D

esdeel embrin hastael orga-

nismo adulto fisiolgicamente
sano, millones declulas mueren sin
dejar cicatrices ni activar clulas
inflamatorias. Este fenmeno no
tienelugar deuna forma aleatoria,
sino quesetratadeun proceso acti-
vo, bien definido genticamente, en
el quelas clulas estn destinadas a
morir en un tiempo fijado. As, los
episodios que rodean a la muerte
celular programadaentran aformar
partedelos procesos fisiolgicos que
resultan necesarios parael funciona-
miento normal deun organismo.
Durante la historia, la muerte
celular fisiolgica ha sido conocida
por varios nombres. Virchow, en
1858, fueel primer investigador en
describir los procesos de muerte
celular y, basndoseslo en parme-
tros macroscpicos, los defini como
degeneracin, mortificacin y necro-
sis. En 1879, utilizando observacio-
nes microscpicas seintroducen los
trminos Karyorhesisy Karyolysis, que
hacen referenciaaladesintegracin
y desaparicin del ncleo. Diez aos
ms tarde, Arnheim, propone los
trminos piknosisy marginacin de
lacromatina. Flemming, estudiando
los folculos de los ovarios de los
mamferos, observ y describi la
desaparicin declulas, denominan-
do aesteproceso chromatolisis, trmi-
no que fue reutilizado por Grper,
en 1914, como antnimo delos pro-
cesos demitosis. Pero no fuehasta
1972 cuando Kerr, Wylliey Currie
implantan el trmino apoptosis,
ampliamente utilizado en nuestros
das, queevocaalacadadelas hojas
desdelos rboles en otoo o ladelos
ptalos de las flores. En la ltima
dcada, hemos sido testigos de un
crecimiento exponencial delos tra-
bajos de investigacin realizados
sobre los procesos que rodean a la
muerte celular y parece que se ha
llegado al consenso de englobarlos
en dos grandes grupos: necrosis y
apoptosis.
El trmino necrosis rene los
procesos violentos y catastrficos,
donde la degeneracin celular es
pasiva sin un requerimiento de
energa en forma de ATP. Aparece
frecuentemente como consecuencia
de un dao traumtico o por la
exposicin a toxinas. En ella tiene
lugar laprdidaagudadelaregula-
cin y delafuncin celular quecon-
llevaun proceso osmtico desmesu-
rado y finaliza con la lisis de la
membranacelular, liberando el con-
tenido intracelular. Este fenmeno
conduce a las clulas vecinas tam-
bin hacialamuerte, atrayendo, al
mismo tiempo, alas clulas inflama-
torias, lo quehacequeen las reas
dondeseobservan clulas necrticas
seafrecuenteencontrar nuevas clu-
BIOQUMICA
Apoptosis: muerte celular programada
J OAQUN J ORDN
Doctor en Farmaciay profesor titular deFarmacologa. Centro Regional deInvestigaciones Biomdicas.
Universidad deCastilla-LaMancha(joaquin.jordan@uclm.es)
En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio entre
la generacin o proliferacin y la desaparicin o muerte de las clulas
que lo componen, con el fin de mantener un tamao constante.
La alteracin de este equilibrio conduce a situaciones patolgicas como el
cncer, cuando la proliferacin se encuentra aumentada, o las enfermedades
degenerativas, cuando los procesos de muerte celular estn incrementados.
100 OFFARM VOL 22 NM 6 JUNIO 2003
MBITO FARMACUTICO
las que desarrollan este tipo de
muertecelular, adems deoriginar
una reaccin de inflamacin y una
cicatriz fibrosaquedeformael tejido
y el rgano afectado.
El segundo tipo demuertecelular
es conocido como apoptosis o muer-
tecelular programada. En estepro-
ceso las clulas seautodestruyen sin
desencadenar reacciones deinflama-
cin ni dejar cicatrices en los tejidos.
Laapoptosis es por tanto considera-
dacomo unamuertenatural fisiol-
gica, resultando en un mecanismo
deeliminacin declulas no desea-
das, daadas o desconocidas y que
desempeaun papel protector frente
aposibles enfermedades.
Las rutas apoptticas, por tanto,
intervienen en algunos procesos
fisiolgicos, a saber:
Lasetapasdedesarrollodondesepro-
ducen clulasen exceso. En el refinamien-
to delainervacin al retirar aquellas
neuronas menos capacitadas, amodo
deseleccin celular darwinianaen el
sistemanervioso, en laaperturadelos
orificios en el tubo digestivo, en la
formacin derganos como los rio-
nes o en laremodelacin delos huesos
y cartlagos y durantelamorfognesis
delos dedos en laeliminacin delas
reas interdigitales. Como dato curio-
so, mencionaremos quelos procesos
deapoptosis son los responsables de
que los humanos tengamos cinco
dedos en cadaextremidad y quesu
ausencia, por ejemplo, en las aves pal-
mpedas les haceconservar su caracte-
rsticapatapalmeada.
La seleccin delinfocitos. Al
mediar en la eliminacin de aque-
llos que reconocen antgenos pro-
pios y en la eliminacin de clulas
infectadas o tumorales por histli-
sis y tambin, en los mecanismos
de defensa frente a tumores en que
intervienen clulas que incluyen
los linfocitos T citolticos, las
natural killer y los macrfagos.
No obstante, dependiendo de la
etiologa, los procesos apoptticos
pueden resultar perjudiciales, siendo
responsables de diversas afecciones
(ver tabla) y su desregulacin conduce
asituaciones patolgicas. As, aumen-
tos en reas del sistemacardiovascular
como el nodo sinusal, pueden causar
arritmias paroxsticas en el nodo AV o
en el haz deHis pueden originar blo-
queos o reentradas y en el miocardio
contrctil conducir amiocardiopatas
dilatadas o displasiaarritmognica.
En los vasos con lesiones arterioscler-
ticas, un aumento de los procesos
apoptticos, puedeocasionar inestabi-
lidad delas placas y contribuir, asimis-
mo, en larespuestaalalesin postan-
gioplastia y originar una displasia
fibromuscular focal y degeneracin de
lacapamediadelas arterias coronarias.
En pacientes con enfermedades neuro-
degenerativas sehaobservado unadis-
minucin en el nmero declulas en
determinadas poblaciones neuronales,
por ejemplo, en laenfermedad deAlz-
heimer (EA) apareceunadeplecin en
neuronas colinrgicas del hipocampo,
amgdalay corteza. En laenfermedad
deParkinson (EP) son las neuronas
dopaminrgicas delasustancianigray
ganglios basales las afectadas, mien-
tras queen enfermedades como lade
Huntington son las neuronas delos
ganglios basales y del tlamo y, por
ltimo, en laesclerosis lateral amio-
trfica(ELA) sehan descrito dismi-
nuciones en la poblacin de moto-
neuronas. Esta prdida neuronal se
reflejaen laaparicin dedisfunciones
como alteraciones en los procesos de
memoriay lenguajeen laEA, modifi-
cacin en el control y lacoordinacin
del movimiento en laEP, disminucin
en las capacidades intelectuales y apa-
ricin demovimientos irregulares e
involuntarios delas extremidades o de
los msculos delacaraen laenferme-
dad deHuntington y laprogresiva
paralizacin de los msculos que
intervienen en lamovilidad, el habla,
la deglucin y la respiracin en la
ELA.
Caractersticas morfolgicas
Los procesos apoptticos secaracteri-
zan por cambios morfolgicos como:
Aumento brusco de la densi-
dad intracelular. El retculo endo-
plasmtico se dilata, formando
vesculas y fusionndose con la
membrana plasmtica, eliminando
as su contenido al medio extrace-
lular. Esta rpida, pero selectiva,
salida de fluidos de iones intrace-
lulares se encuentra mediada por
transportadores inicos (cotrans-
portador cloro-potasio-sodio, que
inhibe la prdida de agua y sodio
de las clulas afectadas).
Incremento moderado, pero
sostenido, de la concentracin de
calcio libre citoplasmtica ([Ca
+2
]
i
),
diferencia clara frente a los proce-
sos de necrosis, donde su aumento
es drstico.
Cambios en lacomposicin dela
membranacelular. Translocacin de
grupos glicanos alasuperficiecelular
quevan aactuar como seal dereco-
nocimiento, permitiendo launin de
fagocitos y, deestamanera, evitando
laliberacin del contenido celular y
laposiblereaccin deinflamacin.
Alteracin en la conformacin
de elementos del citoesqueleto.
Como consecuencia aparece una
deformacin, resultado de la acti-
vidad de las proteasas, modificn-
dose el transporte intracelular
retrgrado de factores de creci-
miento y de protenas.
Aumento y activacin de la
sntesis de determinadas protenas
necesarias en las rutas metablicas
de los procesos de muerte celular.
Condensacin y fragmentacin
delacromatina, por accin deendo-
nucleasas endgenas, en fragmentos
denominados oligonucleosomas.
Tcnicas de determinacin
Las tcnicas utilizadas para la
deteccin delaparticipacin delos
VOL 22 NM 6 JUNIO 2003 OFFARM 101
BIOQUMICA
Tabla 1. Diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis
Necrosis Apoptosis
Condiciones Patolgica Fisiolgica
Alteraciones patolgicas
Tamao celular Edema Retraccin
Membrana citoplasmtica Lisis, rotura Expresin de glucoprotenas
Mitocondria Hinchazn, rotura Funcional
Degradacin del ADN Aleatoria Ordenada
Requerimiento energtico No S
Reaccin inflamatoria S No
procesos deapoptosis estn basadas,
fundamentalmente, en los cambios
descritos en el apartado anterior.
Entreellas, las ms utilizadas son:
El uso de fluorocromos capaces
de intercalarse en el ADN que
permiten visualizar, gracias a la
ayuda del microscopio, la morfolo-
ga de la cromatina. Estos coloran-
tes, como el etidio, propidio y
hoechst, son utilizados con frecuen-
cia en citometra de flujo y aplica-
ciones como la hipoploida hacen
de ella una tcnica cuantitativa.
La microscopia electrnica que
permite la visualizacin en detalle
de la cromatina sin necesidad de
tincin especfica.
La electroforesis en geles de
agarosa de ADN aislado de tejidos
o de cultivos celulares que, teidos
con colorantes como el yoduro de
etidio, permiten el anlisis de la
integridad del genoma.
La tincin TUNEL, basada en
la capacidad que presentan los
extremos del ADN hidrolizados
por la endonucleasa a unirse a una
cadena de dioxigenina dUTP. El
uso de tcnicas immunolgicas
permite su identificacin posterior.
El marcaje de fostatidilserina
en el lado extracelular de la mem-
brana citoplasmtica con la prote-
na annexina V.
Durante los procesos de muerte
celular se pueden distinguir tres
etapas: activacin, propagacin y
ejecucin.
Fase de activacin
Los procesos apoptticos pueden
ser activados bien por una induc-
cin negativa (como la prdida de
una actividad supresora, la falta de
factores de crecimiento o la dismi-
nucin de los contactos con las
clulas que la rodean) o por una
induccin positiva como es el
resultado de la unin de un ligan-
do a un receptor o la recepcin de
seales conflictivas. Por otro lado,
los mamferos presentan mecanis-
mos que permiten al organismo
dirigir a clulas individuales a la
autodestruccin, apoptosis ins-
tructiva, especialmente impor-
tante en el sistema inmunolgico.
Receptores
Localizados preferentemente en la
membranacitoplasmtica, los recep-
tores establecen conexiones con el
espacio extracelular y reciben conti-
nuamenteseales desdeel exterior y
delas clulas vecinas. Los receptores
que participan en los procesos de
muerte celular se pueden clasificar
en dos grupos: aquellos cuyaactiva-
cin siempreconducealamuertede
laclula, conocidos como recepto-
res de muerte receptor Fas y
receptor del factor denecrosis tumo-
ral (TNF) y aquellos quedesem-
pean unafuncin fisiolgica, pero
su sobreactivacin puede conducir
tambin alamuerte(receptores de
glutamato, de trombina y canales
inicos dependientes devoltaje).
Los receptores demuertesecaracteri-
zan por presentar un dominio extrace-
lular, rico en cistenay un segundo
dominio delocalizacin citoplasmtica
conocido como el dominio de la
muerte quees el responsabledela
activacin delamaquinariaapopttica.
Unavez activados, los receptores trans-
fieren lainformacin al interior celular
medianteun sistemacomplejo deinte-
racciones protena-protenaqueactivan
diversas cascadas intracelulares.
La protena transmembrana Fas,
en su porcin intracelular, enlaza
con FADD (factor associated death
domain), activando las caspasas 8 y
10. Este receptor y su ligando
desempean un papel importante
en modelos apoptticos como son
la supresin perifrica de las clu-
las T maduras al final de una res-
puesta inmune, la muerte de clu-
las diana (clulas infectadas por
virus), la destruccin de clulas
cancerosas mediada por clulas T
citotxicas y por natural killer, as
como la eliminacin de las clulas
inmunes reactivas a tumores que
expresan constitutivamente el
ligando de Fas.
El receptor para el TNF conecta
con complejos como el TRADD
(TNFR-associated death domain) que
actacomo unaplataformadeadap-
tacin para reclutar molculas de
sealizacin, como la protena de
interaccincon el receptor, y activa
factores detranscripcin (NFk B y el
JNK/AP-1). A diferenciadeFas, el
receptor deTNF raramenteactivapro-
cesos deapoptosis, amenos quelasn-
tesis deprotenas seencuentrebloquea-
da, sugiriendo laexistenciadefactores
celularesquesuprimen los estmulos
apoptticos generados por el TNF.
El factor decrecimiento nervioso
(NGF) es una neurotrofina que
desempea un papel crucial en el
desarrollo dedeterminadas reas del
sistemanervioso. Sus acciones estn
mediadas por receptores unidos a
cinasas detirosina(TrKA) y por el
receptor p75. Esteltimo poseeun
dominio demuertequeactivarutas
BIOQUMICA
102 OFFARM VOL 22 NM 6 JUNIO 2003
Ligando
Complejos enzimticos
Genes endonucleasas
Ncleo
Mitocondria
Segundos mensajeros
Receptor
Marcadores
Fagocitosis
Fig1. Rutascelularesactivadasdurantelosprocesosapoptticos.
paralelas, como lacascadadecinasas
conocidas genricamente como
cinasas de protenas activadas por
estrs, o el factor de transcripcin
NF-kB, conjuntamente con la cas-
cadadecaspasas y en algunos mode-
los es mediadapor laceramida.
Por ltimo, los receptores del ami-
nocido neurotransmisor glutamato
participan en ms del 80% de las
sinapsis excitadoras del SNC y se
han relacionado con los procesos que
rodean alamemoriay alatransmi-
sin nerviosa. Sin embargo, su
sobreestimulacin puededesencade-
nar lamuerteneuronal excitoto-
xicidad descrita en los procesos
como isquemia/reperfusin, infarto,
esclerosis lateral amiotrficao enfer-
medad deParkinson.
Rutasdesealizacin
Entre los segundos mensajeros que
participan en los procesos de
muerte celular ms estudiados se
encuentran el calcio y las especies
reactivas del oxgeno, aunque
recientemente estn adquiriendo
gran importancia otros como la
ceramida y algunas protenas tales
como factores de transcripcin
(p53) y oncogenes (c-myc, familia
de bcl). La activacin de estos
segundos mensajeros suele condu-
cir a la disfuncin de las organelas
citoplasmticas, como la mitocon-
dria y el retculo endoplsmico, o
la regulacin de la actividad de
complejos enzimticos como cina-
sas y fosfatasas que a su vez regu-
lan la funcin de otras protenas.
Duranteel procesamiento normal
deseales (lacontraccin delafibra
muscular, la secrecin de neuro-
transmisores) tienen lugar aumentos
transitorios dela[Ca
2+
]
i
. Sin embar-
go, incrementos aberrantes pueden
producir dao celular y en algunos
casos su muerte. En estos procesos,
el calcio puede activar enzimas
como proteasas y lipasas, inducien-
do laproduccin deradicales libres,
adems de regular y potenciar la
expresin gnicaal modular laacti-
vidad defactores detrasncripcin.
El papel de las EROS fue revisa-
do con detalle en el trabajo de
Paredes y Roca en esta Revista. En
condiciones fisiolgicas, las clulas
presentan un equilibrio entre la
generacin deradicales libres y los
sistemas antioxidantes de defensa.
En algunos procesos de muerte
celular sehadescrito larupturade
este equilibrio, observndose un
aumento en laoxidacin deprote-
nas con laformacin degrupos car-
bonilo y peroxidacin lipdica,
habindosedemostrado laexistencia
deunalocalizacin compartimenta-
dadederivados carbonlicos libres a
partir delpidos, protenas, hidratos
decarbono y cidos nucleicos (2,4-
dinitrofenilhidracina).
La ceramida empieza a ser consi-
derada como un segundo mensaje-
ro que participa en los procesos de
muerte celular. Es un glucolpido
sintetizado en el retculo plasmti-
co y en las mitocondrias, cuya
mayor concentracin se localiza
junto a la porcin interna de la
membrana plasmtica. Su trasloca-
cin a la mitocondria provoca
cambios inicos entre la matriz
mitocondrial y el citoplasma, pro-
duciendo un descenso del poten-
cial transmembrana mitocondrial
y la formacin del poro de permea-
bilidad transitoria mitocondrial,
conduciendo a la apoptosis. Los
valores de ceramida pueden ser
aumentados tanto por factores
externos (radiacin UV, agentes
oxidantes), como atravs derecep-
tores demembrana(FasR y TNFR)
o directamente por glucocorticoi-
des. Alteraciones no corregidas del
ADN, en especial mutaciones can-
cergenas, activan el p53 que pro-
vocaapoptosis atravs deun meca-
nismo mediado por ceramida.
Durante algunos procesos de
muertecelular es necesarialasnte-
sis denovode protenas. Entre las
familias de genes que median la
destruccin controladadelaclula,
destacan los conocidos como genes
derespuestainmediata, al queperte-
necen protenas como c-jun y c-fos.
Otros genes que participan activa-
mente en los procesos apoptticos
son p53, c-myc y lafamiliadeBcl-
2. El gran nmero y diversidad de
genes envueltos en lamuertecelu-
lar muestra la complejidad de los
procesos deapoptosis en el mbito
gentico (tablas 1 y 2).
La protena p53 es un factor de
transcripcin quees activado en res-
puestaal dao en el ADN. Aumen-
tos en los valores p53 conducen ala
induccin en la transcripcin de
otros genes como p21/WAF1/Cip 1,
un inhibidor de protenas cinasas
reguladas por ciclinas, inhibiendo
la entrada en fase S del ciclo celu-
lar. El resultado neto de estas inte-
racciones es una parada en fase G1,
la cual provee de una barrera cin-
tica en la replicacin de un geno-
ma potencialmente daado. Si la
clula no puede reparar el dao
gentico, p53 induce la muerte
celular por un mecanismo que
todava no se conoce. Se ha postu-
lado que este proceso puede estar
mediado por aumentos en la snte-
sis de Bax, una protena de la
familia de Bcl-2 con propiedades
proapoptticas. Deestamanera, p53
seconvierteen el guardin del geno-
may, por extensin, del organismo,
vigilando la correcta reparacin de
las alteraciones genticas originadas
por diversos factores externos. Un
mal funcionamiento del gen p53
104 OFFARM VOL 22 NM 6 JUNIO 2003
BIOQUMICA
Tabla 2. Inductores de la apoptosis
Fisiolgicos Asociados al dao celular Terapia Toxinas
TNF Golpe trmico Quimioteraputica Etanol
Ligando de Fas Infeccin viral (cisplatino, doxorubicina, Betaamiloide
TGF-beta Toxinas bacterianas pleomycina, cyticina Veratridina
Neurotransmisores (glutamato, dopamina) Oncogenes: myc, rel, E1A arabinosida, metotrexato, 6-OHDA
Ausencia de factores de crecimiento Factores de transcripcin: p53 vincristina) 3-NP
Prdida de fijacin de la matriz Linfocitos T citotxicos Radiacin Metanfetamina
Ca
2+
Agentes oxidantes Radiacin UV
Glucocorticoides Radicales libres
Retirada de nutrientes-
antimetablicos
puede promover el desarrollo de
tumores al permitir laproliferacin
declulas queno han completado la
reparacin del ADN.
Bcl-2 da nombre a una familia
de oncogenes en los que se encuen-
tran miembros que favorecen la
supervivencia celular (Bcl-X y
Bcl-2) mientras que otros (Bid,
Bad, Bax) ayudan al suicidio celu-
lar. Estas protenas antagonistas
forman dmeros unos con otros,
siendo su abundancia relativa la
que determina el umbral de desen-
cadenamiento de la muerte celular.
La expresin de Bcl-x
L
es indispen-
sable, por ejemplo, para la supervi-
vencia de los linfocitos embriona-
rios, mientras que los linfocitos de
los ratones que carecen de Bcl-2
perviven con normalidad hasta el
nacimiento aunque desaparecen,
todos ellos, pocos das despus. La
sobreexpresin de bcl-2 y de bcl-xl
confiere a las clulas proteccin
frente a agentes txicos.
Por ltimo, el protooncogn c-
myc desempea un papel decisivo
tanto en procesos de proliferacin
celular como de apoptosis. As, se
ha descrito que mientras su abla-
cin conduce a la parada de la pro-
liferacin celular, su sobreexpre-
sin es un estmulo apopttico.
Fase de decisin
Una vez que la clula recibe una
seal de muerte, debe decidir si
debe sobrevivir o desencadenar los
procesos de muerte. En esta fase de
decisin se ha situado a la mito-
condria como organelo fundamen-
tal. La funcin de sta fue objeto
de estudio por nuestro grupo de
investigacin en una revisin pre-
via en esta Revista. Uno de los
acontecimientos principales que
tienen lugar en la mitocondria es
la alteracin de la permeabilidad
de sus membranas debido a la for-
macin de un complejo multipro-
teico (poro de permeabilidad tran-
sitoria mitocondrial) que conduce
a la liberacin del contenido intra-
mitocondrial como el citocromo C,
el factor inductor de apoptosis y
miembros de la familia de caspa-
sas. Otros episodios son alteracio-
nes en la cadena transportadora de
electrones, prdida del potencial
electroqumico de membrana y
cambios del ciclo metablico de
xido/reduccin.
Fase de ejecucin
Unavez quelaclulahatomado la
decisin demorir, en su interior se
produce una serie de procesos bio-
qumicos queconducen aladegrada-
cin deprotenas y delacromatina.
La protelisis, a diferencia de la
mayora de las modificaciones pos-
translacionales, es irreversible y
quizs por ello es altamente espe-
cfica. Regula fenmenos biolgi-
cos crticos en los que se ve involu-
crado un grupo reducido de sustra-
to. La mayora de las proteasas son
sintetizadas como precursores de
muy baja actividad cataltica que
son activados por procesamiento
proteoltico mediado por la unin
a un cofactor o por la retirada de
un inhibidor.
Entrelas proteasas implicadas en
los procesos de muerte celular se
encuentran las caspasas, las calpanas,
lagranzimaB y el complejo multi-
proteico denominado proteosoma.
Las caspasas son una familia de
cistena-proteasas que han sido
reconocidas como los homlogos
en mamferos del producto del gen
proapopttico ced-3 del nematodo
C. elegans. stas se engloban en tres
grupos: caspasas implicadas en la
produccin de citocinas (caspasas
1, 4, 5 y 13), caspasas de sealiza-
cin o deactivacin deotras caspasas
(caspasas 2, 8, 9 y 10) y caspasas efec-
toras de muerte o ejecutoras (caspa-
sas 3, 6 y 7) las cuales hidrolizan
sustratos selectivos.
Laactivacin delas caspasas puede
tener lugar en respuestaaestmulos
tanto extracelulares como intracelu-
lares. stas hidrolizan secuencias
especficas detetrapptidos quecon-
tienen un residuo aspartato. Entre
sus sustratos seencuentran: elemen-
tos del citoesqueleto (actina, fodrina,
protena Tau y catenina), enzimas
encargadas de reparar (PARP) o
degradar (ADNasa) el ADN celular,
factores detranscripcin (retinoblas-
toma, HDM2), protenas regulado-
ras (protenacinasaC, fosfatasas 2A,
cinasas deadhesin focal), as como
miembros delafamiliadel oncogn
Bcl-2 (Bid).
Las calpanas son cistena protea-
sas que requieren Ca
2+
para su tras-
locacin hasta la membrana cito-
plasmtica, rpida autlisis y acti-
vacin. Entre sus sustratos se
encuentran tambin factores de
transcripcin, oncogenes, prote-
nas de membrana y del citoesque-
leto. stas estn sobreactivadas
durante procesos excitotxicos e
isqumicos y en patologas como
la enfermedad de Alzheimer.
Dianas farmacolgicas
Estas diferencias entre apoptosis y
necrosis son crticas en la observa-
cin del desarrollo de los trata-
mientosclnicos. Lanaturalezacon-
troladadelavaapoptticapermite
laintervencin o interrupcin en la
progresin de las patologas dege-
nerativas. Sin embargo, en los casos
denecrosis, el dao celular es irre-
versibleeimparable.
El conocimiento del mecanismo
desealizacin intracelular, desdela
activacin dereceptores hastalafase
ejecutora, estpermitiendo estable-
cer nuevas dianas farmacolgicas en
diversas enfermedades como el cn-
cer, enfermedades neurodegenerati-
vas y el sida. El estudio deestas vas
desealizacin haceposiblelainter-
vencin y, en algunos casos, lainte-
BIOQUMICA
Tabla 3. Inhibidores de la apoptosis
Inhibidores fisiolgicos Genes virales Agentes farmacolgicos
Factores de crecimiento Adenovirus E1B Inhibidores de las calpanas
Matriz extracelular Baculovirus (p35, IAP) Inhibidores de las caspasas
CD-40-L Virus Vaccinia Promotores tumorales: PMA
Aminocidos neutros Virus Epstein-Barr, Inhibidores de cinasas
Cinc BHRF1, LMP1
Estrgenos Virus herpes
Andrgenos Virus de la fiebre
Antioxidantes porcina africana
VOL 22 NM 6 JUNIO 2003 OFFARM 105
rrupcin de la progresin de los
procesos demuertecelular.
Son varias las lneas abiertas den-
tro deestecampo deinvestigacin
debido aquelamayoradelas clu-
las estn programadas genticamen-
te para el suicidio, hecho que se
encuentrareforzado por los resulta-
dos obtenidos con lautilizacin de
frmacos inhibidores de la sntesis
deprotenas queprevienealas clu-
las frenteadeterminados estmulos.
Otras secentran en el diseo y estu-
dio de frmacos que bloquean los
incrementos descontrolados de la
[Ca
2+
] en el interior delaclulacon
el fin deampliar el abanico defr-
macos utilizados en patologas car-
dacas y neurodegenerativas. Desta-
can tambin los avances realizados
en frmacos antioxidantes o en
moduladores de la trascripcin
habindose obtenido resultados
esperanzadores en modelos experi-
mentales. No podemos dejar de
lado el gran avancerealizado en el
campo delas enzimas degradadoras,
destacando algunos tetrapptidos
sintticos inhibidores decaspasas.
Por ltimo, recordaremos que el
estudio de los procesos de muerte
celular nos permite tambin poder
activarla en poblaciones de clulas
no deseadas, como es el caso del
cncer. La activacin de los recep-
tores de muerte para inducir apop-
tosis en clulas cancerosas resulta
atractiva, ms an cuando, a dife-
rencia de la mayora de los agentes
quimioteraputicos o la radiotera-
pia, los receptores de muerte ini-
cian la apoptosis de forma inde-
pendiente a la protena p53, que se
encuentra mutada en ms de la
mitad de los cnceres. La utilidad
clnica tanto de TNF como del
ligando de Fas ha sido pobre debi-
do a sus efectos txicos colaterales.
La administracin sistmica de
TNF puede ocasionar un sndrome
de respuesta inflamatoria que
recuerda el golpe sptico y, por
otro lado, la de un anticuerpo ago-
nista de Fas resulta letal en ratones
portadores de tumores, por la
induccin de apoptosis en los
hepatocitos. Sin embargo, Apo2L
o TRAIL, un ligando para los sub-
tipos de receptores de TNF impli-
cados en apoptosis, presenta dife-
rencias con el propio TNF y con el
ligando de Fas que le convierten
quizs en un agente ms adecuado.
La diferente afinidad por los subti-
pos de receptores y la expresin
diferencial de receptores seuelo y
de muerte puede convertir a
Apo2L en un inductor apopttico
en clulas tumorales, pero no en
clulas normales. I
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106 OFFARM
BIOQUMICA
Tabla 4. Patologas asociadas con alteraciones en los valores de apoptosis
Exceso Defecto
Enfermedades neurodegenerativas (EA, EP, ELA) Neoplasias malignas
Sida Enfermedades autoinmunes
Enfermedades autoinmunitarias Enfermedades inflamatorias
Isquemia miocrdica Infecciones virales
Enfermedades inflamatorias
Ictericia obstructiva