Sntesis de Novo

TEMARIO
1. DIGESTIN.
2. ABSORCIN
3. CATABOLISMO:
A. Metabolismo del glicerol.
. -Oxidacin de cidos Grasos:
i. Saturados.
ii. Insaturados cis y trans.
C. Cetognesis.
4. ANABOLISMO:
A. Biosntesis de cidos Grasos:
I. Saturados (sntesis de Novo)
II. Elongacin de cidos Grasos.
III. Biosntesis de cidos Grasos insaturados.
5. Biosntesis de Eicosanoides.
6. Biosntesis de Colesterol
2
Una gran proporcin de los cidos grasos que requieren
los organismos son adquiridos en la dieta.
Los glcidos y las protenas consumidos con exceso en la
dieta pueden ser convertidos a cidos grasos y
almacenados como triacil-gliceroles.
En el adulto humano, la sntesis de cidos grasos se realiza
fundamentalmente en el hgado, en la glndula mamaria,
y en menor cantidad en el tejido adiposo.
El proceso radica en la incorporacin de grupos de dos
carbonos a partir de la acetil-CoA a la cadena creciente de
un cido graso.
Este proceso requiere ATP como aporte energtico y
NADPH como agente reductor.
Sntesis de cidos Grasos
La va de sntesis de cidos grasos es muy semejante a la
inversa de la -oxidacin, pero presenta algunas
diferencias importantes:
Se realiza en el citoplasma en vez de en la mitocondria.
La biosntesis de cidos grasos en plantas ocurre en los plastos
Usa al NADPH como donador de electrones
El acarreador de los grupos acilos es la Protena Acarreadora de
Acilos (ACP), en vez de la Coenzima A.


Acetil-CoA carboxilasa
La Acetil-CoA carboxilasa cataliza la primera etapa de la
biosntesis de los cidos grasos y es una etapa determinante
que controla la velocidad.
En la ruta biosinttica, la reaccin de condensacin se halla
acoplada a la hidrlisis de ATP impulsando, por tanto, la
reaccin hasta completarse.
Este proceso implica dos etapas:
a) La carboxilacin de la acetil-CoA, dependiente del ATP,
por la Acetil-CoA carboxilasa para formar Malonil-CoA,
b) La descarboxilacin exergnica del grupo malonilo en la
reaccin de condensacin catalizada por la cido graso
sintasa.
La sntesis de cidos grasos utiliza a la acetil-CoA como su principal sustrato.
Como el proceso es muy endergnico la acetil-CoA debe ser activada, lo cual
se realiza a travs de su carboxilacin, convirtindose en malonil-CoA.
El malonil-CoA se forma a partir de acetil-CoA y de bicarbonato, reaccin que
consume ATP y que est catalizada por la Acetil-CoA carboxilasa.
Como otras carboxilasas (la Piruvato y la Propionil-CoA carboxilasas) la Acetil-
CoA carboxilasa, utiliza a la Biotina como grupo prosttico.

En los mamferos y en las aves estas dos actividades
enzimticas, as como el transportador de carboxil-biotina estn
contenidas en una sola cadena polipeptdica de 230 kD.
En E. coli, y en los procariotes en general, estas etapas estn
catalizadas por subunidades separadas, conocidas como Biotina
carboxilasa y transcarboxilasa, respectivamente.
Tambin en procariotes, la biotina se encuentra unida en forma
de resto de biocitina a una tercera subunidad llamada protena
transportadora de la carboxil biotina.
Todas ellas tienen que formar un complejo activo para que la
carboxilacin de la acetil-CoA pueda realizarse en este tipo de
organismos
Carboxilacin de la acetil-CoA:
BC: Biotina carboxilasa
TC: Transcarboxilasa
BCCP: protena transportadora de carboxibiotina
(Biotin Carboxil Carrier Protein)
La biotina se encuentra unida a la protena BCCP mediante un enlace amida con el grupo
amino de la cadena lateral de una Lys. El brazo largo y flexible resultante, permite el
movimiento de la biotina entre los centros activos de las protena BC y TC.
Las enzimas piruvato carboxilasa y propionil-CoA carboxilasa son otros ejemplos de
carboxilasas dependientes de biotina, con una estructura y mecanismo anlogos a los de
la malonil-CoA carboxilasa.
La sntesis de cidos grasos se inicia con la carboxilacin de la Acetil-CoA para formar Malonil-CoA.
ste, transferido a la ACP, ser de aqu en adelante el donador activado de grupos de dos carbonos
que se agregarn a la cadena creciente del cido graso, de la misma manera que en este diagrama se
muestra el primer paso de condensacin entre el grupo acetilo, cedido temporalmente a la enzima
Sintasa de cidos grasos, con la Malonil-CoA
cido Graso Sintasa
Enlos animales cada paso de la sntesis de cido palmtico (cido graso
saturado de 16 carbonos) es catalizada por la cido graso Sintasa, un
complejo enzimtico de gran tamao que posee todas las actividades
enzimticas necesarias.
En las bacterias y otros procariotes, la enzimas involucradas se encuentran
separadas y funcionan nicamente como un complejo enzimtico en
donde cada producto es cedido a la enzima siguiente para proseguir con su
metabolismo.
El Acetoacetil-ACP producido en la primera reaccin se transforma en
butirill-ACP.
La secuencia de reacciones es la inversa de la -oxidacin:
reduccin deshidratacin hidrogenacin.

Estequiometra
El Butirill-ACP puede despus condensarse con otra
molcula de malonil-ACP.
Despus de siete vueltas de este ciclo se produce palmitoil-
ACP, el cual es siempre el producto final en este mecanismo
de sntesis. Ningn intermediario es liberado por el
complejo enzimtico antes de formar palmitoil-ACP.
La hidrlisis del Palmitoil-ACP dar cido palmtico que es
enseguida convertido a Palmitoil-CoA.
La estequiometra de la sntesis de cido palmtico es:
Acetil-CoA +7 Malonil-CoA +14 NADPH +14 H
+

cido palmtico +7 CO
2
+14 NADP
+
+8 CoA +6 H
2
O
cidos grasos ms largos, o insaturados, pueden ser
producidos a partir del cido palmtico por elongasas y
desaturasas.
Exportacin de Acetil-CoA
La sntesis de cidos grasos se realiza en el citoplasma, pero la
acetil-CoA se produce en la mitocondria. Por lo tanto la acetil-CoA
debe cruzar la membrana mitocondrial interna y llegar al citosol
antes de poder ser utilizado en la sntesis de cidos grasos.
Esto se realiza por medio del desvo, o lanzadera, del citrato: el
citrato formado en la mitocondria difunde a travs de la membrana
mitocondrial al citoplasma, en donde es hidrolizado por la enzima
Citrato-liasa dando acetil-CoA y oxaloacetato. Este ltimo es
reducido a malato y puede regresar a la matriz mitocondrial.
El malato puede tambin ser procesado por la Enzima mlica y de
esta manera ser utilizado para producir parte del NADPH requerido
para la sntesis de cidos grasos
El resto del NADPH requerido para la sntesis de cidos grasos debe
ser producido durante el ciclo de las pentosas fosfato.
Complejo Proteico de la Acido Graso Sintasa
Protena componente Actividad
Protena portadora de acilo (ACP) Transporta grupos acilo en enlace tioster
Acetil-CoA-ACP transacilasa (AT) Transfiere grupos acilo desde la CoA a la
ACP en un residuo de Cys de KS
Malonil-CoA-ACP transacilasa (MT) Transfiere el grupo malonilo desde la CoA a
la ACP
Beta-cetoacil-ACP sintasa (KS) Condensa grupos acilo y malonilo
Beta-cetoacil-ACP reductasa (KR) Reduce el grupo -ceto a grupo -hidroxilo
Beta-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD) Elimina H
2
O del -hidroxiacil-ACP creando
un doble enlace.
Enoil-ACP reductasa (ER) Reduce el doble enlace formando acil-ACP
saturado
Palmitoil tioesterasa (Tease) Liberacin del palmitato.
Las siglas entre parntesis se refieren a los componentes del complejo ejemplificados en
la siguiente figura que representa la estructura del dmero de la cido graso sintasa
visualization by Kosi Gramatikoff
Estructura del dmero de
la cido graso sintasa
Mecanismo
1) Se transfiere una molcula de acetato de la Acetil-CoA al grupo
SH de la ACP. Dominio 1: Acetil-CoA-ACP acetiltransacetilasa.
2) En seguida este fragmento de dos carbones es transferido a un
sitio de fijacin temporal, el grupo tiol del residuo de cistena en la
estructura enzimtica.
3) El sitio, ahora vacante, en la ACP acepta un residuo malonato de
tres carbonos de la malonil-CoA. Dominio 1: Malonil-CoA-ACP
transacilasa.
4) El grupo malonil pierde el HCO
3
-
originalmente agregado por la
CoA carboxilasa, facilitando su ataque nucleoflico sobre el enlace
tioster que une el grupo acetilo al residuo de cistena. El
resultado ser la formacin de una unidad de cuatro carbonos
unida al dominio de la ACP. La prdida de energa libre de la
descarboxilacin dirige la reaccin. Dominio 1: -Cetoacil-ACP-
Sintasa.

Mecanismo
Las siguientes tres reacciones convierten el grupo 3-cetoacil al
correspondiente grupo acilo saturado, por medio de un par de
reacciones de reduccin separadas por un paso de deshidratacin:
1) El grupo ceto es reducido a un grupo alcohol. Dominio 2: -
cetoacil-ACP-Reductasa.
2) Se suprime una molcula de agua para introducir un doble enlace
entre los carbonos 2 y 3 (carbonos - y -). Dominio 2: -
Hidroxiacil-ACP dehidratasa.
3) Se reduce el doble enlace. Dominio 2: Enoil-ACP reductasa
Finalmente cuando el ciclo se ha repetido un nmero adecuado de
veces para terminar con el Palmitil-CoA este es liberado por la
hidrlisis del enlace tioester. Dominio 3: Tioesterasa


El primer paso es la condensacin
de la acetil-ACP y La malonil-ACP
catalizada por la enzima -Ceto-
acil-ACP Sintasa.
Previamente la acetil-CoA ha
cedido el radical acetilo para
formar un enlace con la enzima
condensante (KS)
El resultado es la formacin de
acetoacetil-ACP con liberacin de
CO
2
.
Aunque esta reaccin es
termodinmicamente
desfavorable, la evolucin de CO
2
conduce la reaccin hacia delante
Reducin del Acetoacetil-ACP
En este paso, la acetoacetil-
ACP es reducida por la -
Cetoacil-ACP reductasa a
D-3-hidroxibutiril-ACP,
utilizando NADPH.
El doble enlace se reduce a
un grupo hidroxilo.
Solo se forma el ismero D.
Recordemos que durante la
-oxidacin el isomero que
se forma es el L

Deshidratacin
En esta reaccin, el D-3-
hidroxibutiril-ACP es
deshidratado a crotonil-
ACP, por la 3-Hidroxiacil-
ACP deshidratasa.

Este es el paso final del ciclo de sntesis de cidos grasos,
en este caso, el crotonil-ACP es reducido por el NADPH a
butiril-ACP. La enzima que participa es la Enoil-ACP
reductasa. A partir de este intermediario el ciclo se repite.
El producto final del proceso es siempre cido palmtico, un cido graso saturado
de 16 carbonos, que es inmediatamente esterificado con la coenzima A, para
formar palmitoil-CoA.
Este mismo proceso se hace con cualquier cido graso proveniente de la dieta.
Para ser convertido, si es necesario, en otros cidos grasos, el palmitoil-CoA
sintetizado en el citoplasma, debe ser transportado al retculo endoplsmico.
Crotonil-ACP Butiril-ACP
Note la transferencia del grupo Acilo
de la ACP al grupo SH de la enzima
de modo que la ACP pueda fijar un
nuevo residuo de malonilo
Las grandes estructuras bicolores representan
los dmeros de la Sintasa. Cada componente
posee un residuo Cys-SH perteneciente a la -
cetoacil-ACP sintasa y un grupo SH
perteneciente a la pantetena de la ACP (pant)
El nico producto liberado es
el palmitato. Las reacciones 2
a 7 deben repetirse 6 veces
ms para sintetizarlo
Diferencias entre Biosntesis y Biodegradacin de cidos grasos
Hay tres niveles de control:
1) Dependiente de las concentraciones de metabolitos clave,
mediante inhibiciones o activaciones de tipo alostrico
2) Dependiente del control hormonal, mediante fosforilacin o
defosforilacin
3) A nivel de expresin gnica, dependiente de la dieta.

Puntos de Control Alostrico
El punto principal de control es la acetil-CoA carboxilasa .
La malonil-CoA solo se emplea en la biosntesis de cidos grasos, por lo
que es lgico que el punto principal de control sea el de su sntesis.
Por otra parte, la inhibicin alostrica que ejerce la malonil-CoA sobre la
acil-CoA: carnitina aciltransferasa I impide el paso de los acil-CoA a la
mitocondria y su degradacin mediante la -oxidacin, con lo que se evita
que los acil-CoA se sinteticen y degraden simultneamente
La insulina y el glucagn actan induciendo la
desfosforilacin o la fosforilacin, respectivamente, de la
acetil-CoA carboxilasa mediante sus correspondientes
cascadas de sealizacin dependientes de proten
cinasas.
En resumen, la insulina aumenta la sntesis de cidos
grasos, mientras que el glucagn o la adrenalina inhiben
dicha sntesis.
La forma fosforilada de la enzima es un protmero
inactivo formado por la asociacin de 2 cadenea
polipeptdicas, mientras que la forma fosforilada es una
cadena de 20 a 40 protmeros (ver ms adelante)
Los cidos grasos polienoicos inhiben la expresin
de los genes de las enzimas lipognicas hepticas.
Por otra parte, las dietas ricas en hidratos de
carbono y bajas en lpidos inducen la expresin de
estas enzimas, con lo que se favorece la sntesis de
lpidos saturados a partir del exceso de hidratos de
carbono.
No se conocen todava los mecanismos responsables
de estos efectos.

Aunque las reacciones de biosntesis de cidos
grasos son comunes en eubacterias y en los
diferentes tipos de eucariotas, las enzimas
muestran una interesante variacin estructural.
Acetil-CoA Carboxilasa
Diferencias Estructurales
cido Graso Sintasa
Bacterias y plastos: 6 enzimas aisladas + ACP en
un complejo multienzimtico
Hongos: 2 cadenas polipeptdicas multifuncionales
asociadas
A: ACP, sintasa y -ceto reductasa
B: dehidrasa, -hidroxireductasa, acil-ACP transacilasa y
malonil-ACP transacilasa
Liberan palmitil-CoA (no tienen tioesterasa)
Animales: 2 cadenas polipeptdicas (240 kD c/u),
cada una con TODAS las actividades enzimticas,
incluyendo la tioesterasa, y la ACP
Cada subunidad es una cadena polipeptdica con 8
actividades
Elongacin
Las elongasas se hallan presentes
tanto en la mitocondria como en el
retculo endoplsmico, pero los
mecanismos de elongacin en
ambos sitios son diferentes.
La elongacin mitocondrial (un
proceso que es independiente de
la ruta de la cido graso sintasa)
se produce por adicin sucesiva y
reduccin de unidades de acetilo
en una inversin de la oxidacin
del cido graso; la nica diferencia
entre estas dos rutas tiene lugar en
la etapa de reduccin final en la
que interviene el NADPH en lugar
de FADH2 como coenzima redox
terminal.
Elongacin
La elongacin en el retculo endoplsmico
comprende la condensacin sucesiva del
malonil-CoA con acil-CoA. Estas
reacciones van seguidas cada una por
reducciones asociadas al NADPH,
semejantes a las catalizadas por la cido
graso sintasa, la nica diferencia consiste
en que el cido graso resulta alargado en
forma de su derivado CoA en lugar del
derivado ACP.

cidos Grasos no Saturados
La sntesis de cidos grasos no saturados implica una
reaccin de desaturacin, durante la cual se introduce una
doble ligadura dentro de la cadena del cido graso.
Poe ejemplo, en los humanos, la desaturacin del cido
esterico por la estearoil-CoA desaturasa-1, produce cido
oleico.
El cido linoleico, doble insaturado, as como el triple
insaturado cido -linolnico, no pueden ser sintetizados
por los tejidos de los mamferos, por lo que se consideran
como cidos grasos esenciales y deben ser suministrados
en la dieta.
El cido linoleico es el precursor del cido araquidnico, el
sustrato indispensable para la sntesis de prostaglandinas
y otros compuestos llamados eicosanoides. Por supuesto,
si la dieta es insuficiente en la cantidad de linoleico, el cido
araquidnico debe ser tambin aportado en la dieta.
Probablemente el papel ms
importante de los cidos grasos
poli-insaturados (AGPI) omega-
3, EPA y DHA, es que sirven
como precursores para la
sntesis de un potente anti-
inflamatorio llamado resolvins
(Rvs) lpidos y protectins (PD).
El Rvs ejercer sus acciones anti-
inflamatorias mediante la
promocin de la resolucin de la
inflamacin del ciclo, de ah la
derivacin de sus nombres
como resolvins. El resolvins se
sintetizan a partir de EPA o
DHA. La serie D resolvins se
derivan de DHA y la serie E de
la EPA. Un adicionales
antiinflamatorios lpidos
derivados de DHA es protectin
D1 (PD1).
cidos Grasos no Saturados
Las enzimas responsables de la insaturacin de los cidos
grasos (es decir agregar cis-dobles enlaces) se encuentran
en el retculo endoplsmico.
Reciben el nombre de desaturasas y pertenecen a la clase
de oxidasas de funcin mltiple.
Las desaturasas requieren NADH y O
2
. Su actividad,
combinada con la actividad de las elongasas son capaces
de sintetizar una gran variedad de cidos grasos.
Los humanos poseen desaturasas para los carbonos 9, 6, 5
y 4, pero carecen de la habilidad de introducir dobles
enlaces desde el carbono 10 hasta el extremo de la
cadena.
Esta es la razn de que algunos cidos grasos poli-
insaturados, como el linoleico y el linolnico, deban ser
consumidos en la dieta y sean considerados esenciales.