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TEJIDO HEMATOPOYTICO
1. ORIGEN DE LA MDULA SEA

Las clulas sanguneas del adulto se forman, con la excepcin de los linfocitos,
exclusivamente en la mdula sea.
La localizacin anatmica del sistema hematopoytico cambia a lo largo del desarrollo
embrionario y postnatal. Hoy da se piensa que este proceso se inicia durante la
embriognesis, a partir de clulas mesodrmicas. Durante la vida fetal la produccin
celular se inicia en el saco vitelino y despus en hgado y bazo. A partir del quinto mes
de gestacin aparece la hematopoyesis en la mdula sea, reemplazando a las clulas
anteriores. Al momento de nacer, la hematopoyesis esplnica y heptica han
desaparecido, aunque durante los primeros aos de vida pueden reaparecer frente a
condiciones de demanda aumentada de clulas sanguneas. El tejido hematopoytico,
que al nacer ocupa prcticamente todo el tejido seo, disminuye gradualmente con el
desarrollo hasta que en el adulto normal se localiza solamente en los huesos planos,
como vrtebras, esternn, costillas y pelvis.
Se conoce como hematopoyesis al mecanismo responsable del crecimiento y
diferenciacin de las clulas hematolgicas. El sistema hematopoytico permite
la reposicin continua de estas clulas, y la respuesta a situaciones de stress o
aumento de demanda. Como veremos a continuacin este tejido est formado por:
- Clulas precursoras multipotentes.
- Clulas precursoras comprometidas (en la produccin de clulas de una linea
hematolgica determinada)
- Clulas diferenciadas o maduras.
La funcin principal de la mdula sea es la produccin de clulas sanguneas
diferenciadas. Estas derivan de clulas troncales multipotenciales con capacidad de
renovacin, capaces de diferenciarse. Esta ltima capacidad lleva a la produccin de
clulas unipotenciales dan origen a las lneas celulares eritropoytica, granulopoytica
y trombopoytica. Las clulas unipotenciales estn en una etapa activa del ciclo
celular, con capacidad de autorrenovarse y proliferar por tiempo prolongado. Sin
embargo, estas clulas necesitan del estmulo humoral de ciertas sustancias con
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capacidad hematopoytica. La mejor conocida de estas es la eritropoyetina, que es
elaborada por el rin en respuesta a la hipoxemia y que estimula la produccin de
eritrocitos. Tambin se conoce la existencia de leuco y trombopoyetinas.
Las enfermedades que afectan a la mdula sea, resultando en una alteracin en la
produccin normal de clulas sanguneas, pueden deberse a una falla primaria de las
clulas troncales, reemplazo del tejido medular por otro anormal o insuficiencia de los
factores estimuladores.

2. ANATOMA CELULAR DE LA HEMATOPOYESIS
2.1 Clulas hematopoyticas

El sistema hematopoytico est compuesto por diferentes tipos celulares que derivan
de la diferenciacin y expansin de progenitores inmaduros. Su funcionamiento
correcto asegura la produccin de las clulas responsables del transporte de oxgeno,
la coagulacin sangunea y la inmunidad. Se organiza como una jerarqua en la que las
relaciones entre los diferentes tipos celulares se basan en la capacidad de proliferacin
y de diferenciacin celular. El funcionamiento normal de la hematopoyesis resulta de la
interaccin entre mecanismos intracelulares y la influencia del microambiente donde se
desarrollan las clulas hematopoyticas.
Diariamente miles de millones de clulas hemticas maduras, principalmente eritrocitos
y granulocitos, mueren y son eliminadas de la circulacin. Un nmero equivalente de
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clulas jvenes alcanza la sangre perifrica (SP), de manera que se compensa la
prdida ya sealada. La hematopoyesis hace referencia a este proceso continuo de
produccin de clulas hemticas.
El sistema hematopoytico est compuesto por diferentes tipos celulares organizados
jerrquicamente. Mientras su desarrollo y maduracin sucede en localizaciones
anatmicas concretas, los elementos maduros y, en menor medida, los inmaduros
circulan juntos por la SP.
En el sistema hematopoytico se reconocen diversos tipos celulares, que podemos
agrupar en: Clulas madre, clulas, progenitoras y clulas maduras.

2.2 Fisiologa de la hematopoyesis

El sistema hematopoytico est compuesto por diferentes tipos celulares que derivan
de la diferenciacin y expansin de progenitores inmaduros. Su funcionamiento
correcto asegura la produccin de las clulas responsables del transporte de oxgeno,
la coagulacin sangunea y la inmunidad. Se organiza como una jerarqua en la que las
relaciones entre los diferentes tipos celulares se basan en la capacidad de proliferacin
y de diferenciacin celular.
El funcionamiento normal de la hematopoyesis resulta de la interaccin entre
mecanismos intracelulares y la influencia del microambiente donde se desarrollan las
clulas hematopoyticas.
Este grupo de clulas es el responsable de la generacin continua y de por vida de
todas las dems clulas hemticas. Son las clulas con la mxima capacidad de
autorrenovacin y diferenciacin, caractersticas que se van perdiendo conforme las
clulas hematopoyticas se diferencian en elementos ms maduros.
Las clulas madre hematopoyticas (stem cells) son las nicas capaces de regenerar
el sistema hematopoytico del receptor de un trasplante. Los estadios intermedios de
desarrollo celular entre las clulas madre y las clulas hematopoyticas maduras estn
constituidos por clulas que han sufrido restricciones en la capacidad de diferenciacin,
pero todava no han adquirido los cambios morfolgicos tpicos de las clulas
hemticas maduras; son los progenitores comprometidos (es decir, los progenitores
comprometidos han sufrido cierta diferenciacin hacia un tipo celular concreto, pero
todava no son clulas maduras).
Las clulas ms maduras de los diferentes linajes mieloides eritrocitos,
polimorfonucleares, monocitos y megacariocitos) se reconocen fcilmente gracias a sus
caractersticas morfolgicas. Suponen el estadio final en el proceso de maduracin
hematopoytica y son las clulas cuya morfologa y marcadores especficos se
analizan en los diferentes procesos fisiopatolgicos de la prctica mdica.
Son, adems, las clulas diana de los diferentes mecanismos de control que afinan los
cambios en su viabilidad, expansin y diferenciacin, as como de la liberacin final de
las clulas maduras a la circulacin sangunea.

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Clulas de la mdula sea (MO)

Tanto las clulas madre como los progenitores y las clulas maduras se encuentran en
la MO, en la SP y tambin en la sangre del cordn umbilical del recin nacido.
El proceso de diferenciacin hematopoytica se describe como una jerarqua de clulas
progenitoras, en la que cada estadio sucesivo se distingue del siguiente por un fenotipo
caracterstico, as como por el nmero y tipo(s) de clulas hijas maduras que son
capaces de generar.
Esta organizacin no se puede visualizar in
vivo directamente, en parte por la movilidad
de los progenitores dentro de la MO y en
parte porque muchos cambios tempranos e
irreversibles en la expresin gnica suceden
antes de que se expresen como cambios en
la morfologa celular.
Por este motivo, todas las clulas
hematopoyticas inmaduras se clasifican
morfolgicamente de manera indiscriminada
como clulas blsticas: clulas de tamao
pequeo, redondas, con ncleo grande y
citoplasma escaso.

Serie plaquetaria

El megacarioblasto es una clula de observacin infrecuente en la mdula sea. Es el
elemento de menor tamao de esta serie, de 6-24 m. El ncleo es nico, grande,
ovalado o bilobulado, con cromatina laxa y numerosos nucleolos. El citoplasma es
intensamente basfilo, agranular, sin vestigios de granulognesis y puede presentar
algunas prolongaciones a modo de pseudpodos muy caractersticos. Marcaje CD41
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Serie roja: eritropoyesis

El eritroblasto ortocromtico tiene un tamao pequeo (7-10 m, con ncleo
intensamente picntico y cromatina muy condensada de aspecto homogneo. El
citoplasma muy acidfilo va aumentando su contenido hemoglobnico hasta adquirir la
tonalidad propia del hemate maduro. Este eritroblasto no posee capacidad mittica,
aunque puede sintetizar protenas y hemoglobina. El ncleo, una vez finalizada su
maduracin, es expulsado de la clula por un mecanismo no del todo conocido, siendo
ste posteriormente fagocitado por las clulas del sistema mononuclear fagoctico de la
mdula sea.
Serie granuloctica: granulopoyesis

El mieloblasto es un elemento con ausencia de granulacin al microscopio ptico.
Se trata de una clula de tamao comprendido entre 15-20 m, de forma redondeada u
oval y de contorno liso. El ncleo, de gran tamao en relacin con el dimetro celular,
es redondo y est provisto de una cromatina finamente reticulada, con presencia de
dos o tres nucleolos bien visibles. El citoplasma, de color basfilo, aunque menos
intenso que el del proeritroblasto, es escaso y est desprovisto pticamente de
granulacin y vacuolas. A nivel ultraestructural puede detectarse mieloperoxidasa en el
retculo endoplsmico y aparato de Golgi.

Clulas de la mdula sea (SP)

Glbulos rojos. Tambin llamados eritrocitos o hemates. Son clulas anucleadas (sin
ncleo), en forma de disco bicncavo y de aproximadamente 7 m de dimetro. La
cantidad de glbulos rojos es diferente en funcin de que se trate de un hombre o de
una mujer, de esta forma un hombre tendra del orden de los 5 millones de clulas por
mm
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y una mujer la cifra oscila en los 4,5 millones. La clula predecesora del eritrocito
neutrfilos neutrfilos neutrfilos neutrfilos
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es como hemos visto anteriormente, el reticulocito, esta clula si tiene a diferencia del
eritrocito material nuclear en concreto ARN (el cual se identifica por tincin).
El contenido de un hemate es bsicamente hemoglobina, protena encargada del
transporte de oxgeno. El valor de hemoglobina es tambin otro factor a tener en
cuenta en el diagnostico de la anemia. La hemoglobina se forma a partir de hierro,
vitamina B
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y cido flico. La hemoglobina est formada por cuatro cadenas de
polipptidos denominados globina unidas a un grupo hemo. El grupo hemo contiene
hierro que ser el que se una al oxgeno. Un grupo hemo esta formado por un grupo
pirrlico que ser el resultado de la unin de succinil CoA y el aminocido glicina. Los
cuatro grupos pirrlicos formados darn lugar a la protoporfirina unindose esta al Fe
2+

para formar el grupo hemo. El eritrocito presenta una coloracin roja propia de la
hemoglobina. La vida media de un eritrocito es de unos 120 das.

Glbulos blancos. Forman la serie blanca. Sus valores oscilan entre 4000 y 11000
mm
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. Su vida media es muy variada: desde horas a aos (linfocitos T). Tienen ncleo.
Dentro de los leucocitos distinguimos:

Leucocitos con granulaciones en el interior de su citoplasma.
Leucocitos granulados o polimorfos nucleares. No tienen forma especfica. Entre
estos destacamos:
o Basfilos: 0%-4%. Liberan a la sangre heparina, intervienen en
procesos inflamatorios y a veces en la inflamacin crnica.
o Neutrfilos: son ms abundantes, suponen del 50% al 70% de los
leucocitos. Intervienen en la inmunidad congnita. En procesos de
infeccin aguda se dirigen a zonas de inflamacin intensa. Tienen la
capacidad de fagocitar y actan como sustancias quimiotcticas (los
tejidos infectados liberan sustancias qumicas que atraen a los
neutrofilos).
o Eosinfilos: 1%-3%. Estn implicados en los fenmenos de alergias
produciendo sustancias alrgenas como la histamina.
Leucocitos agranulados. No presentan grnulos intracitoplasmticos y tienen
forma esfrica.
o Linfocitos T: implicados en mecanismos de inmunidad celular.
Dentro de los linfocitos T encontramos distintos tipos:
1. Clulas T4: colaboradoras, cuya funcin va a ser la de producir unas
molculas que reciben el nombre de citocinas que van a modular la
produccin de linfocitos B y monocitos. Estas clulas producen CD4.
2. Clulas T8 o supresoras: por medio de citocinas va a impedir la
formacin de clulas T4 colaboradoras e indirectamente de
anticuerpos.
3. Clulas T citotxicas: van a producir la lisis o rotura de clulas
contaminadas.
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o Linfocitos B: implicados principalmente en la inmunidad humoral. Las
sustancias que producen son inmunoglobulinas y reciben el nombre de
anticuerpos.
o Monocitos: (3% y 9%). Tienen la capacidad de abandonar el vaso
sanguneo por diapdesis (los monocitos se deslizan a travs de los
poros de los vasos sanguneos). Tienen una gran capacidad
fagocitaria.
Los macrfagos tienen dos funciones principalmente:
Fagocitosis.
Actan como clulas presentadoras de antgenos (Ag) Son
las encargadas de ponerse en contacto con el antgeno, de
introducirlo en su interior, modificar su estructura y
exponerlo en su superficie para la accin de los linfocitos T,
para neutralizarlo, eliminarlo

Plaquetas. Se producen en la mdula sea, y tienen una forma de clulas grandes que
reciben el nombre de megacariocitos. Estos megacariocitos sufren unas particiones (se
dividen en fragmentos) y son llevados al sistema circulatorio (sangre) y all se llaman
plaquetas. Las plaquetas son anucleares y van a tener una vida media de entre 5 a 8
das. Estn implicados en procesos de coagulacin sangunea, la cual es activada con
una lesin vascular. Los mecanismos de coagulacin se activan por cascada
enzimtica. Ante una lesin vascular, las plaquetas se adhieren (adherencia
plaquetaria) entre ellas y con las paredes de la lesin provocando la liberacin de
sustancias vasoactivas y sustancias que intervienen en la coagulacin.
Sustancias vasoactivas: serotonina y bradiquinina: provocan vasoconstriccin regulada
por mecanismos de vasodilatacin.

Sustancias coagulativas: tromboplastina que va a ser liberada por las plaquetas y acta
activando a la protrombina.

La protrombina es la primera enzima de sntesis heptica que circula por la sangre y
que cuando es estimulada produce el paso de protrombina a trombina mediante la
enzima protrombinasa. A su vez la trombina facilita el paso de fibringeno a fibrina. La
protrombina es de origen heptico. Para que el hgado elabore la protrombina se
necesita la presencia de la vitamina K que se puede aportar de un origen externo
(dieta) o mediante la flora bacteriana intestinal. En el paso de protrombina a trombina
tambin se necesita Ca+ y vitamina K. La trombina activada acta en el paso de
fibringeno a fibrina, esta fibrina consiste en monmeros con forma filamentosa con un
aspecto de hilos. Esta fibrina forma una red entorno a la lesin endotelial, y esta red de
fibrina tiene la funcin de ligar y atrapar clulas sanguneas (hemates, plaquetas,
leucocitos).
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2.3 Factores de crecimiento hematopoyticos
El funcionamiento normal de la hematopoyesis resulta de la interaccin entre
mecanismos intracelulares y la influencia del microambiente donde se desarrollan las
clulas hematopoyticas. El crecimiento y diferenciacin de las clulas sanguneas est
regulado por una serie de hormonas glicoprotenas denominadas: factores de
crecimiento hematopoyticos (FCH) o factores estimuladores de colonias


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Citoquinas que estimulan la hematopoyesis
La accin de las citoquinas presentes en el
microambiente medular promoviendo o
inhibiendo el crecimiento de los elementos
celulares, inducen la quiescencia o la
proliferacin y diferenciacin de los progenitores
hematopoyticos primitivos y resultan en la
progresin ordenada del sistema
hematopoytico.
Pero no toda la regulacin in vivo es local. La
eritropoyetina es una molcula circulante
prototipo de un mecanismo de control por
retroalimentacin. Cambios mensurables en los
niveles circulantes de otros factores
hematopoyticos pueden ser detectados en una
gran variedad de enfermedades y alteraciones
del sistema hematopoytico.
Asimismo, la administracin de dosis
farmacolgicas de algunos factores de
crecimiento produce efectos importantes en el
nmero de clulas hemticas circulantes y la
salida desde la MO a la SP de progenitores muy inmaduros (movilizacin de
progenitores a la SP). Este proceso resulta clnicamente til porque permite recoger
dichos progenitores mediante leucoafresis, lo que ha permitido la realizacin de
trasplantes hematopoyticos

3. TCNICAS DE ESTUDIO

Las relaciones entre progenitores y su progenie, que definen el inicio de la
diferenciacin irreversible de dichos progenitores hacia un linaje hematopoytico
concreto, no pueden ser estudiadas por criterios morfolgicos sino por otro tipo de
anlisis, fundamentalmente por marcadores de la membrana plasmtica
(inmunofenotipo) y por ensayos funcionales (cultivos in vitro):
Inmunofenotipo: los elementos celulares diferentes del sistema hematopoytico
presentan un perfil de expresin de marcadores de superficie que permite
distinguirlos unos de otros mediante citometra de flujo (tcnica que permite el
anlisis cuantitativo y cualitativo de las clulas al incidir un laser en clulas en
suspensin, estas clulas se pueden marcar con anticuerpos conocidos para
su identificacin).
Adems, basndose en dichas molculas de superficie se pueden purificar
(aislar) poblaciones de progenitores hematopoyticos para su uso en
trasplantes hematopoyticos o para ensayos funcionales.
Existen muchas molculas que determinan el inmunofenotipo de los
progenitores. Un ejemplo: la expresin del receptor de interleuquina 7 (IL7R) y
del receptor de trombopoyetina (TpoR) ayudan a identificar progenitores que
exclusivamente generan clulas mieloides o clulas linfoides.
Factor estimulador de
colonias granulocito
macrfago (GM-CSF)
Factor estimulador de
clulas precursoras
IL 3
Factor estimulador de
macrfagos (M-CSF)
IL 7
Eritropoyetina (Epo).

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De la misma manera, la expresin o no de otras molculas distingue a
progenitores diferentes durante la maduracin y diferenciacin
hematopoyticas (Fig. 3). Tambin, existen marcadores asociados
clsicamente a clulas hemticas maduras: CD41 en plaquetas, glicoforina en
eritrocitos, CD15 en granulocitos, CD14 en monocitos, CD19 en linfocitos B,
CD3 en linfocitos T o CD56 en clulas NK.
Ensayos funcionales: normalmente se centran en dos tipos de estudios:
- Potencial proliferativo (nmero total de clulas hijas)
- Linajes hematopoyticos diferentes (tipos distintos de clulas hijas) que
puede generar un determinado tipo de progenitor.

El desarrollo de las clulas linfoides es diferente al de las clulas mieloides en muchos
aspectos. Por ejemplo, los cambios morfolgicos no son tan pronunciados, al menos
hasta el momento en el que alcanzan la capacidad de responder a estmulos
antignicos (los cultivos in vitro, adems, no se suelen realizar en la lnea linfoide).
Mucho de lo que hoy da conocemos sobre la hematopoyesis fisiolgica y sus
mecanismos de regulacin proviene de estudios cuantitativos de poblaciones de
clulas madre y progenitores comprometidos, definidos por su comportamiento en
ensayos in vitro e in vivo. Los ensayos funcionales parten de una poblacin
hematopoytica y detectan una actividad concreta en las clulas estudiadas al finalizar
dicho ensayo. Requieren someter a las clulas a unas condiciones en las que se
puedan determinar tanto el potencial de diferenciacin (nmero de linajes
hematopoyticos representados entre las clulas hijas), como el potencial de
proliferacin (nmero total de clulas hijas producidas).
Los ensayos que cumplen estos criterios y que permiten la evaluacin de la actividad
de clulas hematopoyticas individuales, facilitan la cuantificacin de la frecuencia de
progenitores en una poblacin determinada. De esta forma, se pueden estudiar
tambin cambios cualitativos y cuantitativos en los progenitores.

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Las unidades formadoras de colonias hematopoyticas (colony forming units)
identifican a progenitores hematopoyticos comprometidos con algn linaje mieloide
conocido. En estos ensayos se cultiva una poblacin de clulas hematopoyticas en un
medio semislido (metilcelulosa normalmente) que contiene diferentes factores de
crecimiento hematopoyticos.
La actividad hematopoytica de los progenitores se identifica por el crecimiento de
colonias de clulas tras 2 semanas en cultivo. El tipo de colonia identifica al tipo de
progenitor. As, se identifican progenitores granuloctico-macrofgicos (CFU-GM),
granulocticos (CFU-G), eritrocticos (BFU-E ms inmaduro, y CFU-E ms maduro),
megacariocticos (CFU-Meg), y mixtos (CFUGEMM). Los ensayos de colonias han
servido para estudiar los tipos y concentraciones de factores de crecimiento que
mantienen, estimulan, aumentan o bloquean la proliferacin y diferenciacin de los
diferentes progenitores hematopoyticos.

4. ENFERMEDADES HEMATOLGICAS
La alteracin de alguno de los puntos de este proceso hematopoytico da origen a
insuficiencias medulares con fracaso en la formacin de clulas normales, cuantitativa
y funcionalmente, y es la causa de numerosos trastornos hematolgicos como
Aplasias, Sndromes Mieloproliferativos, Sndromes Mielodisplsicos y Leucemias
agudas.