ACTUALIZACIN

Actualizacin en tuberculosis
F.J. Gonzlez Barcala, B. Presedo Garazo, S. Paredes Vila y M. Salgueiro Rodrguez
Servicio de Neumologa. Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela. La Corua.

PUNTOS CLAVE Epidemiologa. Se estima que entre el 19 y el 43% de la poblacin mundial est infectado por el Mycobacterium tuberculosis (M-TBC). En Espaa se observa una tasa de 35 casos de enfermedad tuberculosa por cada 100.000 habitantes, con importantes diferencias regionales. En el control de la enfermedad ser primordial el aislamiento respiratorio. Diagnstico. El diagnstico de la infeccin se basa en la prueba de la tuberculina o intradermorreaccin de Mantoux, o en la determinacin del Quantiferon TB gold test. En caso de sospecha debe realizarse una radiografa de trax. El diagnstico de certeza de la enfermedad TBC requiere la demostracin del crecimiento de MTBC en un cultivo. El estudio de una muestra diaria de esputo, obtenida en 3 das consecutivos ha sido considerada la mejor estrategia para el diagnstico de confirmacin. Evaluacin del paciente. En la evaluacin del paciente deben considerarse los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad. Tambin deben considerarse los factores de riesgo para complicaciones del tratamiento: fracaso, recada, reacciones adversas. Tratamiento. Se ha demostrado que la concentracin de bacilos viables en el esputo de personas enfermas se reduce en un 90% a los dos das de tratamiento, y en el 99% a los 14-21 das de tratamiento. Es necesario asociar varios frmacos, con la finalidad de prevenir resistencias. El tratamiento debe ser de larga duracin, dadas las diferentes capacidades de crecimiento del bacilo de Koch, para conseguir la curacin definitiva.

Concepto y etiopatogenia
La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa producida por el Mycobacterium tuberculosis (M-TBC). Es sta una micobacteria patgena intracelular, aerbica obligatoria, que puede ocasionar lesiones en cualquier lugar del organismo, tanto humano como de otros animales. La va area, de persona a persona, es la principal forma de transmisin1. Una vez en los alveolos entra en contacto con los macrfagos alveolares, siendo la interaccin alveolo-macrfago el primer evento del proceso fisiopatolgico. En las 2 a 10 semanas posteriores tambin llegan linfocitos y macrfagos activados, algunos de los cuales, cargados de bacilos, pueden escapar por va linftica a los ganglios regionales y exponer los antgenos bacterianos al sistema inmunitario. Se desarrolla as la inmunidad mediada por clulas. En la mayora de los casos esto da lugar a la contencin del avance bacilar, quedando el individuo en la situacin de infeccin tuberculosa latente (ITL). Pero en un 10% de los casos se manifiesta la enfermedad tuberculosa con sintomatologa ms o menos acusada. Esta situacin de enfermedad proviene en un 5% de la reactivacin de la lesin inicial, dentro de los 3 aos siguientes, o en otro 5% en el transcurso de la vida, bien coincidiendo con situaciones de depresin inmunolgica o bien porque el bacilo est dotado de mucha virulencia, es capaz de la destruccin y muerte de los macrfagos1-7. Se estima que entre el 19 y el 43% de la poblacin mundial est infectado por el M-TBC1. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) considera que cada ao ocurren ms de 8 millones de casos nuevos de TBC, y que 3 millones de personas mueren a causa de la enfermedad1. En Espaa aparecen 14.000 nuevos casos cada ao, lo cual supone una tasa de 35 casos por cada 100.000 habitantes, con importantes diferencias regionales. De stos, el 45% sern bacilferos8. Del 30 al 40% de los contactos cercanos con un caso con TBC mostrarn evidencia de ITL9. Se admite que de cada 20 contactos infectados, dos de ellos tendrn la enfermedad, y uno de stos ser bacilfero8. En Espaa, la enfermedad afecta
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fundamentalmente a varones (61%), con una edad media de presentacin de 38 aos10.

Manifestaciones clnicas de sospecha

La sintomatologa depender de las caractersticas del paciente, del germen y de la interaccin entre ambos.

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Sntomas sistmicos
Entre los sntomas, unos son debidos al efecto sistmico de la enfermedad y otros a la afectacin torcica. Entre los efectos sistmicos el ms frecuente es la fiebre, con una duracin mediana de 10 das, que aparece entre el 37 y el 80% de los pacientes, aunque algunos no la presenten en todo el curso de la enfermedad. Son habituales la anorexia, la astenia, la prdida de peso, la sudoracin nocturna y el malestar general1. Los datos analticos son inespecficos. La velocidad de sedimentacin suele estar elevada, con una media de 71 mm/h11.

fases avanzadas de la enfermedad. El eritema nudoso, caracterizado por lesiones cutneas, es ms frecuente en las mujeres, coincidiendo con la conversin tuberculnica, y suele asociarse a fiebre12.

Signos fsicos
La exploracin fsica ser habitualmente anodina. En la auscultacin, que mayoritariamente ser normal, podemos encontrar crepitantes o roncus en relacin con la presencia de secreciones. La disminucin del murmullo vesicular a algn nivel nos orientar a la existencia de derrame pleural1,12.

Sntomas respiratorios
Entre los efectos dependientes de la afectacin torcica destacan la tos, la expectoracin, la disnea, la hemoptisis y el dolor torcico habitualmente de tipo pleurtico. La tos es el sntoma ms frecuente en TBC activa (en ms del 90% de los casos). Inicialmente puede ser irritativa, hacindose productiva a medida que la afectacin pulmonar progresa. La expectoracin se presenta en dos terceras partes de los pacientes. El dolor pleurtico nos indica afectacin pleural1. La hemoptisis aparece entre el 20% y el 30% de los casos10,11. La sintomatologa tambin puede variar en funcin de si se trata de una forma primaria de la enfermedad o de una reactivacin de bacilos en estado latente12.

Manifestaciones radiolgicas
Globalmente la presentacin radiolgica ms frecuente se da en los lbulos superiores, como infiltrado alveolo-intersticial (46% de las formas pulmonares) y cavitacin (39%)10. En pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es ms factible encontrar radiografas de trax normales, as como otras distribuciones de las imgenes distintas de las habituales en la enfermedad TBC8. La causa de la afectacin predominante en los lbulos superiores se ha relacionado con una mayor presin parcial de oxgeno y/o a un peor drenaje linftico en esas localizaciones1, 12. La presencia de bronquiectasias es consecuencia habitualmente de la obstruccin bronquial por compresin extrnseca, generalmente en relacin con adenopatas. Si esta obstruccin se mantiene el tiempo suficiente dar lugar a inflamacin del parnquima subyacente, con destruccin de las zonas afectas. El lbulo medio, por la disposicin anatmica de los linfticos en esta zona, es la zona ms frecuente de presentacin de este proceso12.

Tuberculosis primaria
En la TBC primaria, que afecta ms frecuentemente a los nios y los adultos jvenes, el sntoma ms frecuente es la fiebre, seguido de dolor torcico, siendo otros sntomas menos frecuentes. Las alteraciones radiogrficas afectan habitualmente a campos pulmonares medios o inferiores.

Tuberculosis pleural Tuberculosis post-primaria

En la TBC post-primaria el sntoma ms frecuente es la tos, sin olvidar la prdida de peso, la astenia y la fiebre. Las alteraciones radiogrficas ms tpicas se producen en los lbulos superiores, siendo tambin ms habitual la cavitacin que en las formas primarias1. La TBC pleural tpica aparece en ausencia de enfermedad parenquimatosa, presentndose meses o hasta aos despus de la infeccin TBC. Clnicamente suele presentarse de forma aguda o sub-aguda. Los sntomas ms frecuentes son, por este orden, tos irritativa, dolor torcico y fiebre, con una duracin inferior a 4 semanas12.

Bronconeumona tuberculosa
Una forma especial de presentacin es la bronconeumona tuberculosa. Clnica y radiolgicamente se presenta igual que otra neumona bacteriana. Se cree debida a la apertura de una adenopata en un bronquio principal y drenaje del contenido caseoso en el bronquio12. La fiebre suele presentar un patrn caracterstico, siendo muy escasa por las maanas, con incremento vespertino que puede alcanzar valores elevados durante la noche. Los sntomas constitucionales y la disnea aparecern habitualmente en

Empiema tuberculoso
El empiema TBC es actualmente muy poco frecuente. Se presenta sobre una enfermedad TBC previa, parenquimatosa o pleural. Suele ser de curso sub-agudo, con astenia, anorexia, febrcula y prdida de peso12.

Tuberculosis miliar
Puede ser una forma de presentacin tanto de enfermedad primaria como post-primaria. Se observan mltiples ndulos
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menores de 3 mm, predominantemente en los lbulos inferiores, que se visualizan ms fcilmente en la radiografa lateral de trax, en el espacio retrocardaco. Esta forma de la enfermedad se produce por la diseminacin sangunea de los bacilos, que pueden afectar a cualquier rgano, pero con especial predileccin por aquellos con elevada presin parcial de oxgeno. La sintomatologa tpica ser con fiebre de varias semanas de evolucin, sndrome constitucional, adems de las manifestaciones dependientes de otros posibles rganos involucrados. El nico signo reconocido como patognomnico es el tubrculo coroidal. Se trata de un granuloma observado en la coroides del ojo, de bordes irregulares y coloracin variable entre gris y amarilla, que se presenta en aproximadamente el 50% de los casos de TBC miliar8,12.

TABLA 1

Factores favorecedores de la transmisin de la tuberculosis

Caractersticas del paciente: Localizacin pleuropulmonar o larngea Cultivo de esputo positivo para M-TBC Cavitaciones observadas en la radiografa simple de trax. No parece incrementar el riesgo por el hallazgo de cavitaciones en la TAC torcica Radiografa normal en pacientes muy inmunodeprimidos, dado que adems la falta de afectacin radiolgica puede suponer un retraso diagnstico Mayor actividad social del paciente ndice Edad, la transmisin desde nios menores de 10 aos es poco frecuente La co-infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes con TBC parece reducir la transmisibilidad de la infeccin. As, ha sido demostrado que la seropositividad para el VIH en el caso ndice se asocia con menor riesgo de infeccin entre sus contactos Caractersticas de los contactos: Edad inferior a los 5 aos Estado inmune deprimido, sobre todo si afecta a la inmunidad celular: infeccin por el VIH, tratamiento con ms de 15 mg de prednisona diarios o su equivalente durante ms de 4 semanas, otros tratamientos inmunosupresores Peso corporal inferior al ideal Otras comorbilidades: silicosis, diabetes mellitus, gastrectoma o by-pass yeyunoileal, neoplasias Tener prueba de tuberculina negativa previamente al contacto No estar vacunado con bacilo de Calmette-Guerin Frecuencia y duracin de la exposicin al aire contaminado Volumen del espacio y ventilacin del mismo La vida media de los bacilos aerosolizados es de 6 horas. La ventilacin con dos cambios de aire ambiental por hora elimina el 90% de las partculas transportadas, y despus de 6 cambios de aire slo queda el 1% de estas
TBC: tuberculosis; M-TBC: Mycobacterium tuberculosis; TAC: tomografa axial computarizada.

Tuberculosis en situaciones especiales

Embarazo En el embarazo la presentacin es similar a otras. La particularidad est en la dificultad de interpretar sntomas generales, achacados inicialmente al propio embarazo; as como la tendencia a evitar estudios radiolgicos. El sntoma ms frecuente tambin es la tos (74% de los casos), seguida de prdida de peso, fiebre, malestar general, astenia y hemoptisis. Un 20% de los casos estn asintomticos. En general el pronstico es bueno, aunque la TBC supone un incremento de abortos, preeclampsia, mortalidad perinatal, prematuridad y bajo peso al nacer. Estas complicaciones se incrementan con los diagnsticos ms tardos. Anciano En el anciano tambin predomina la afectacin pulmonar, aunque la proporcin de formas extrapulmonares es mayor que en pacientes jvenes. En este grupo de edad hay que resear la elevada frecuencia de factores predisponentes asociados como alcoholismo o diabetes6,7,13. Paciente con infeccin por el VIH En estos pacientes, las manifestaciones de la TBC presentan algunas diferencias con relacin a la poblacin general. Los sntomas ms frecuentes son la fiebre (71%), la tos (69%) y las adenomegalias (42%), que son similares a las de otros pacientes con infeccin por el VIH sin TBC. La forma ms frecuente de presentacin de la enfermedad sigue siendo la pulmonar, aunque son ms frecuentes las formas extrapulmonares que en pacientes sin infeccin por el VIH, incrementndose esta proporcin en pacientes ms inmunodeprimidos. Adems la diseminacin de la enfermedad es ms rpida que en otros pacientes5,8,14.

Control del enfermo contagioso

TABLA 2

Factores relacionados con una mayor probabilidad de presentar tuberculosis

Ser un proceso fundamental en el Predictores de enfermedad tuberculosa control de la enfermedad. Dado Presencia de sntomas que la va de transmisin es area, crnicos o factores de riesgo para TBC: OR 7,9 ser primordial el aislamiento resPrueba de tuberculina piratorio, que debe hacerse en hapositiva: OR 13,2 bitaciones individuales, amplias, Fiebre al ingreso: OR 2,8 soleadas, con ventanas abiertas con Afectacin radiolgica de frecuencia, permaneciendo la puerlbulos superiores: OR 14,6 Factores predictores de no ta cerrada de forma permanente. El tener (protectores) enfermedad mtodo mecnico ms sencillo para tuberculosa: prevenir el contagio es cubrir la Crepitantes en la exploracin fsica: OR 0,29 boca al toser o estornudar con un Disnea: OR 0,2 pauelo de un slo uso o con masOR: odds ratio. carillas. Tambin debemos conocer que las micobacterias resistentes son menos contagiosas; as como que las micobacterias ambientales, en general, no se transmiten por va area, de forma que no suelen requerir medidas de aislamiento especiales15.

Historia natural y complicaciones

Se han identificado diversos factores que favorecen la transmisin de la enfermedad (tabla 1). Tambin se reconocen factores relacionados con la probabilidad de presentar enfermedad TBC ante la sospecha clnico-epidemiolgica de la misma (tabla 2).
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Efectividad del tratamiento sobre la contagiosidad

Se ha demostrado que la concentracin de bacilos viables en el esputo de personas enfermas se reduce en un 90% a los dos das de tratamiento (efecto atribuible a la isoniazida [H]), y en el 99% a los 14-21 das de tratamiento (efecto atribuible a la

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Sospecha clnica de TBC Prueba tuberculina Radiografa de trax

Tuberculina negativa Radiografa normal No infectado Fin estudio

Tuberculina positiva Radiografa normal Esputo (3) Cultivo

Tuberculina negativa Radiografa patolgica Esputo (3) Cultivo

Tuberculina positiva Radiografa patolgica Esputo (3) Cultivo

Negativo Infeccin

Positivo TBC activa Tratar

Positivo TBC activa Tratar

Negativo

Negativo

Positivo TBC activa Tratar

Persiste alta sospecha Broncoscopia

Positiva TBC activa Tratar

Negativa Valoracin individual

Tratamiento exjuvantivus

Otros estudios diagnsticos

Control evolutivo

Fig. 1. Algoritmo diagnstico de la tuberculosis. TBC: tuberculosis.

rifampicina [R] y pirazinamida [Z])9. As, sabiendo que la mayora de pacientes tratados con RHZ dejan de ser contagiosos a las 3 semanas de tratamiento, a los que tengan baciloscopia negativa se les retiran las medidas de aislamiento; y a los de baciloscopia positiva se les mantienen pero menos estrictas15.

clnicas como la infeccin por el VIH (el factor de riesgo ms fuerte conocido), la diabetes mellitus (insulinodependiente, sobre todo), ser nio menor de 5 aos o la presencia de lesiones fibrocicatriciales apicales en la radiografa de trax9.

Mortalidad por tuberculosis Microepidemias

Se habla de microepidemias cuando aparecen 3 o ms casos de TB relacionados en el espacio o en el tiempo; o cuando aparecen dos enfermos o ms generados por el mismo caso ndice. Estn favorecidas por diversos hechos: afectacin pulmonar o larngea, lesiones extensas y/o cavitadas, retraso diagnstico o larga evolucin de la sintomatologa, condiciones sociales o ambientales inadecuadas (mala higiene, hacinamiento), contactos especialmente predispuestos como nios, inmunodeprimidos, o pacientes no infectados15. La mortalidad por TBC se asocia con tratamiento inadecuado, inmunosupresin, retraso en el cultivo de la micobacteria, coinfeccin por el VIH, multirresistencia, mayor edad del paciente, afectacin pulmonar y pleural asociadas16-19.

Criterios diagnsticos y diagnstico diferencial

Ser tan importante el diagnstico de la infeccin como el de la enfermedad TBC. El estudio diagnstico se realiza fundamentalmente de forma ambulatoria, en dos terceras partes de los casos10.

Progresin de infeccin tuberculosa latente a enfermedad tuberculosa

Para la mayora de las personas la nica evidencia de ITL es la demostracin de la prueba de la tuberculina positiva, o la deteccin de interfern gamma (IFN-gamma) por linfocitos T sensibilizados9. El riesgo de progresin es mayor en los primeros dos aos de la infeccin, o ante diversas condiciones

Diagnstico de infeccin tuberculosa

La identificacin precisa de la ITL es clave en la prevencin de la enfermedad. El diagnstico de la infeccin TBC se basa en la prueba de la tuberculina, realiza mediante la tcnica de Mantoux (fig. 1). Se trata de la demostracin de una reaccin
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de hipersensibilidad retardada a determinados antgenos. Se utilizarn 2 unidades de tuberculina derivado proteico purificado (PPD) RT-23, o 5 unidades de PPD CT-68, que son bioequivalentes a 5 unidades de PPD-S, preparada en 1939 por Seibert y aceptada desde 1951 como estndar internacional20. Se produce una induracin local, visible y palpable, aunque se pueden asociar otras manifestaciones como vesculas, necrosis o incluso linfadenitis regional. Se evaluar la induracin en mm segn el dimetro transversal al eje longitudinal del antebrazo, nunca el eritema. Esta reaccin se inicia a las 5-6 horas de la inyeccin, alcanzando su mxima induracin entre las 48 y 72 horas. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata a la tuberculina o a algunos de los diluyentes, que no deben ser confundidas con las reacciones de hipersensibilidad retardada1. Tambin se puede producir esta reaccin por la vacuna del bacilo de Calmette-Guerin (BCG) o por la infeccin con micobacterias ambientales oportunistas (MAO), en cuyo caso estaramos ante un falso positivo1,8. Esta reaccin se positiviza entre 2 y 12 semanas despus de la infeccin TBC. Por ello, ante un resultado de prueba de la tuberculina negativo en estas primeras semanas despus de la infeccin estaramos en el perodo ventana y ante un falso negativo8. Dada su baja sensibilidad, esta prueba no debe ser utilizada para excluir la enfermedad TBC1. En ausencia de infeccin por otras micobacterias o la vacunacin con BCG, la especificidad de la prueba de la tuberculina alcanza el 99%1. Diversos factores pueden producir falsos negativos (tabla 3) Se considera positiva una induracin superior a 5 mm. En vacunados con el BCG, esta valoracin se modifica, no siendo posible discernir con seguridad si la positividad de la reaccin se debe a infeccin TBC o a la propia vacuna. En estos casos se debe individualizar la valoracin en funcin de la cuanta de la reaccin cutnea o de las caractersticas del individuo. Si la induracin supera los 15 mm, o presenta vesiculacin o necrosis, es altamente probable que la positividad sea por infeccin y no por la vacunacin. Tambin se debe considerar indicativa de infeccin una induracin superior a 5 mm en contactos frecuentes de enfermos bacilferos, con hallazgos radiolgicos de TBC no evolutiva, en infectados por el VIH y en silicticos8. La prueba de la tuberculina estar indicada en todos los casos para confirmar o descartar la infeccin TBC, sin que presente contraindicaciones8. Adems de la vacuna BCG y la infeccin por MAO, pueden producir falsos positivos las transfusiones de donantes con hipersensibilidad tuberculnica, la rotura de alguna pequea vnula al practicar la inyeccin, o por contaminacin de la zona de puncin con grmenes cutneos8. Tambin se pueden observar reacciones imperceptibles en pacientes de edad avanzada infectados en su juventud, as como en vacunados no infectados. En estos casos, se repetir la prueba a los 7-10 das para detectar el efecto booster. Esto se produce por la estimulacin de la reactividad disminuida, que no ausente, con la primera dosis de PPD, que se inicia una semana despus de administrar esta primera dosis
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TABLA 3

Causas de falsos negativos de la prueba de tuberculina

Factores relacionados con la persona examinada: Infecciones: Vricas: sarampin, VIH, parotiditis, varicela Bacterianas: fiebre tifoidea, brucelosis, tos ferina, lepra, tuberculosis diseminada, pleuritis tuberculosa Fngicas: blastomicosis Vacunaciones con virus vivos: sarampin, parotiditis, polio, varicela Alteraciones metablicas: insuficiencia renal crnica Alteraciones nutricionales: hipoproteinemia, afibrinogenemia Enfermedades de los rganos linfticos: leucemia, linfoma, sarcoidosis Frmacos: corticoides, otros inmunosupresores Edad: recin nacido, anciano Situaciones de estrs: ciruga, quemados, enfermedad mental, reacciones injerto contra husped Factores relacionados con la tuberculina utilizada: Almacenamiento inadecuado (exposicin a la luz o al calor) Dilucin inadecuada Desnaturalizacin qumica Contaminacin Adsorcin Factores relacionados con el mtodo de administracin: Inyeccin de dosis insuficiente Inyeccin demasiado profunda (no intradrmica) Retraso de la administracin despus de estar en la jeringa Inyeccin demasiado cercana a un rea inflamada Factores relacionados con la lectura de la prueba: Inexperiencia de la persona que hace la lectura Sesgo, consciente o inconsciente Error en el registro
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

y se mantiene hasta 2 aos despus. La valoracin se har segn la respuesta a la segunda inyeccin. En resumen, ante una prueba de la tuberculina negativa si el paciente es menor de 55 aos y no est vacunado con BCG se le considerar no infectado. Si se trata de un paciente mayor de 55 aos o est vacunado con BCG se repetir la prueba a los 7-10 das para evaluar el posible efecto booster8.

Conversin tuberculnica
En personas con prueba de la tuberculina negativa previa, un incremento en la induracin superior a 5 mm dentro de un perodo de 2 aos, y descartado el efecto booster, debe considerarse conversin tuberculnica. Es indicativo de infeccin reciente1.

Produccin de interfern-gamma
Se ha demostrado que es til para el diagnstico de infeccin TBC. Se basa en que clulas T sensibilizadas con antgeno de TBC producirn IFN-gamma cuando se re-exponen a antgenos de micobacterias. Con respecto a la prueba de la tuberculina presenta algunas ventajas: mayor especificidad, mejor correlacin con ex-

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posicin previa a M-TBC, baja incidencia de reacciones cruzadas debido a la vacunacin con BCG o exposicin previa a micobacterias no TBC, se evita la subjetividad de medir la induracin cutnea del PPD, se puede realizar en una nica visita, se puede realizar repetidamente sin modificarse la respuesta por el efecto booster y mantiene, al menos, la misma sensibilidad que la prueba de la tuberculina en la TBC activa. As, se incrementar la eficiencia del despistaje de la ITL con la consiguiente mejora en el tratamiento de esta entidad18,21. En cualquier caso, se necesitan ms estudios para clarificar el lugar de esta prueba en el estudio de la TBC. En individuos inmunodeprimidos puede presentar alta proporcin de resultados indeterminados, se desconoce el impacto del tratamiento de la enfermedad en la respuesta del IFNgamma, tampoco se conoce la utilidad de esta prueba en la monitorizacin del tratamiento de la ITL y de la enfermedad TBC, no se ha definido claramente el efecto de la exposicin a otras micobacterias en los resultados, y por ltimo el coste parece alto, sobre todo en pases de elevada prevalencia21.

alejado de otras personas y remitirla inmediatamente o conservarla en el frigorfico, con una correcta identificacin de las muestras y del paciente. Tambin se puede hacer el diagnstico microbiolgico sobre biopsias de cualquier rgano, remitiendo las muestras al laboratorio de microbiologa, adems de anatoma patolgica. Tambin se puede obtener el diagnstico en otras muestras: aspirado gstrico, orina, hemocultivos, lquido cefalorraqudeo, u otros1.

Diagnstico serolgico
Se han propuesto diversos mtodos basados en estudios serolgicos que no han mostrado la suficiente eficiencia diagnstica para su uso rutinario18.

Ampliacin enzimtica de cidos nucleicos mediante reaccin en cadena de la polimerasa

La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) permite la sntesis por va enzimtica de mltiples copias tanto de ADN como de ARN. Es una tcnica muy sensible, cualidad que se convierte en su principal ventaja, y al mismo tiempo en uno de sus inconvenientes por el riesgo de falsos positivos8. Dicha sensibilidad baja en formas paucibacilares, aunque tienen una alta especificidad, por lo cual una prueba negativa no excluye la TBC21. Las pruebas de amplificacin de cidos nucleicos no pueden distinguir micobacterias viables de las no viables, pudiendo dar lugar a falsos positivos por la identificacin de estos ltimos. Su principal valor es para confirmar la enfermedad cuando la probabilidad pre-prueba es razonablemente elevada. Por todo esto, en el momento actual no hay evidencia para aconsejar estos estudios en vez de los convencionales como la microscopa y el cultivo1,21. Se ha demostrado til tambin en la investigacin de contaminacin en el laboratorio, estudio de brotes de TBC, investigacin de contactos, definir si un caso de enfermedad es reactivacin o reinfeccin, as como los patrones de transmisin dentro de una comunidad1.

Diagnstico de la enfermedad tuberculosa

El diagnstico de certeza requiere la demostracin del crecimiento de M-TBC en un cultivo8. En adultos, en la mayor parte de los diagnsticos se consigue la confirmacin bacteriolgica, pero no sucede lo mismo en nios. As, en EE.UU. desde 1985 a 1988 se consigui la confirmacin bacteriolgica en el 90% de los casos de los adultos, pero slo en el 28% de los nios1. En un estudio reciente realizado en Espaa, se consigue un diagnstico de confirmacin microbiolgico o patolgico en el 80% de los casos; siendo en el 62% microbiolgico, en el 9,5% patolgico y otro 9,5% confirmados por ambos mtodos, patolgico y microbiolgico, siendo en el 62% de los casos el esputo la muestra diagnstica10. En ciertos casos donde no se consigue la demostracin de la micobacteria, es posible establecer el diagnstico, y por tanto iniciar un plan teraputico valorando el contexto del paciente y el conjunto de hallazgos epidemiolgicos, clnicos, radiolgicos y de laboratorio.

Diagnstico microbiolgico
Se obtendr mediante la tincin de Ziehl-Neelsen o con fluorocromos (auramina), para mostrar bacilos cido-alcohol resistentes (BAAR); o bien mediante el cultivo en medios adecuados: Lwenstein-Jensen o Middlebrook8. Existen otros medios de diagnstico de uso relativamente frecuente como mtodos radiomtricos (sistema BACTEC) o medios de cultivo bifsicos no radiomtricos (MB-Septi-check)8. El estudio de una muestra diaria de esputo, obtenidas en 3 das consecutivos, ha sido considerada la estrategia ms indicada, teniendo en cuenta la relacin coste-efectividad, para el diagnstico de confirmacin de la enfermedad22. En la toma de esputos se deben tomar al menos 3 muestras, y no ms de 6 habitualmente, en das diferentes1. La recogida de muestras se debe realizar en espacios abiertos o habitaciones bien ventiladas,

Diagnstico anatomopatolgico
Se basar en la presencia de granulomas tuberculosos (caseificantes) en muestras de tejidos obtenidas por biopsia. Dado que otras enfermedades pueden producir granulomas muy similares, se aadir la realizacin de tinciones para demostrar BAAR (tincin de Kinyoun). De todas formas, cualquier muestra remitida para su estudio histolgico tambin debe ser remitida al laboratorio de microbiologa. En pacientes con sida pueden no formarse los granulomas tpicos por la deficiencia inmune8.

Diagnstico del derrame pleural

En el derrame pleural las caractersticas del lquido sern las de un exudado (protenas y/o lacticodeshidrogenasa [LDH]
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relativamente elevadas), con glucosa superior a 60 mg/dl. El pH suele ser cido, y en el recuento total de leucocitos ms del 50% sern linfocitos. Otras caractersticas como el valor elevado de la adenosina deaminasa (ADA) y el cociente de la lisozima pleural con la srica superior a 1,2 son muy sugestivas de TBC23,24.

rios frmacos, con la finalidad de prevenir resistencias y, por lo tanto, inutilizar frmacos de primera lnea; la segunda premisa bsica hace referencia a la larga duracin del tratamiento, condicin necesaria dadas las diferentes capacidades de crecimiento del bacilo de Koch. Existen dos tipos de frmacos frente a la TBC: los denominados frmacos de primera lnea y los frmacos de segunda lnea27.

Estudio convencional de contactos

Se basa en el sistema de crculos concntricos, en cuyo centro se encuentra el caso ndice. Este estudio incluir a los contactos con el caso ndice durante el perodo sintomtico o en los 3 meses precedentes al primer esputo o cultivo positivo. En primer lugar se estudian los contactos ntimos, con ms de 6 horas diarias de contacto ntimo, ampliando el crculo hasta los contactos espordicos. Si se detecta algn caso bacilfero, se inicia otro estudio de crculos concntricos15. A partir de la prueba de la tuberculina estratificaremos a los contactos en infectados o no infectados. Los infectados, as como los contactos ntimos de un enfermo bacilfero an no infectado, realizarn una radiografa de trax. Con estos resultados, en caso de descartar la enfermedad, se decidir entre quimioprofilaxis primaria (QPP) o quimioprofilaxis secundaria (QPS). A los contactos de riesgo, no infectados, se les realizar una segunda prueba de la tuberculina a los dos meses del ltimo contacto con el paciente. El paso siguiente ser descartar la enfermedad en los conversores, retirada de la QPP a los no conversores y finalizacin del tratamiento de la ITL15.

Frmacos de primera lnea

As denominados por ser los ms eficaces, los ms baratos, los que provocan menos efectos secundarios o reacciones adversas y los mejor tolerados. Este grupo est constituido por la H, R, Z, etambutol (E) y estreptomicina (S). Forman el esquema bsico de tratamiento de la TBC, constituido por 2 meses con H, R, Z, E, seguidos de 4 meses con H y R. La adiccin de E en los dos primeros meses se debe a la elevada resistencia inicial a la H. Por dicha razn, mientras no se conozca la tasa de resistencia inicial a la H y se demuestre que es inferior a un 4%, se debe aadir el E a la pauta inicial de los dos primeros meses. Las dosis empleadas, as como los efectos secundarios ms frecuentes e interacciones aparecen reflejados en la tabla 4. Los frmacos se administran en dosis nica y simultneamente, preferible antes del desayuno. En el supuesto de no poder asegurar una completa adhesin al tratamiento, es preciso aplicar un esquema de tratamiento directamente observado (TDO), que consiste en la administracin de la medicacin con la ingesta directamente observada por personal sanitario o parasanitario. En pases con escasos medios econmicos es ms difcil la adecuada supervisin del cumplimiento, por ello se aconseja sustituir, en la segunda fase del tratamiento, la R por E y alargarla a 6 meses (6H+E).

Demora diagnstica en la tuberculosis

La demora diagnstica desde el inicio de los sntomas en Espaa oscila entre 60 y 73 das10,25, cuando la demora aconsejada para pacientes bacilferos es inferior a 30 das26. Adems de los factores sociales, se han relacionado con mayores demoras diagnsticas la ausencia de tos, el presentar un estudio de esputo negativo para BAAR y la no realizacin de una radiografa de trax en la primera consulta9. La mediana de retraso en el estudio mdico es tambin muy variable. En un trabajo realizado en Barcelona se refiere una demora de estudio de 12 das, 8 das atribuibles al mdico (tiempo desde la primera consulta hasta que ste establece la sospecha diagnstica) y 4 das atribuibles al sistema sanitario (tiempo desde que se establece la sospecha hasta que se inicia el tratamiento); mientras en el estudio de Madrid fue de 3 das10,25. Para reducir los tiempos de demora ser necesario mejorar la educacin sanitaria de la poblacin, as como que los mdicos, ms en Atencin Primaria por su cercana al paciente y por el mayor nmero de consultas realizadas, valoren las sospechas de TBC.

Frmacos de segunda lnea

Son ms caros, peor tolerados, menos eficaces y ms txicos que los de primera lnea. Slo se emplearn cuando no se puedan utilizar los frmacos de primera lnea, teniendo siempre presente que se ha de intentar recuperar el mayor nmero posible de stos y que debern realizarse por especialistas en retratamiento de la TBC. En este grupo incluiremos tiacetazona, linezolid, amikacina, capreomicina, protionamida, derivados de las fluorquinolonas, kanamicina, etionamida, cido para-amino-saliclico (PAS), cicloserina, y nuevos antibiticos con actividad frente a M-TBC, tales como la rifabutina (Rb) (derivado de las rifamicinas), y derivados de los macrlidos (claritromicina y azitromicina, efectivos frente a micobacterias ambientales).

Medidas teraputicas. Indicaciones

El tratamiento antituberculoso debe basarse en dos premisas bsicas. La primera de ellas seala la necesidad de asociar va4216
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Alternativas teraputicas
Cuando no se puede emplear alguno de los frmacos de primera lnea, el tratamiento se complica enormemente.

ACTUALIZACIN EN TUBERCULOSIS

adversas (tabla 4), que en ocasiones pueden llegar a ser graves y poner en peligro la vida del paciente. Frmaco Dosis diaria Efectos secundarios Control Interacciones Existen una serie de circunstancias Isoniacida 5 mg/kg, hasta 300 mg Neuritis GOT Fenitona que incrementan el riesgo de padeHepatitis GPT cer una reaccin adversa frente a Hipersensibilidad GGT frmacos antituberculosos (RAFA): cutnea Bilirrubina envejecimiento, cambios en el meRifampicina 10 mg/kg, hasta 600 mg Hepatitis GOT Anticonceptivos orales tabolismo, desnutricin, gestacin, Reaccin febril GPT Quinidina disfuncin heptica o renal, trataPrpura GGT Metadona miento con otros frmacos, TBC Colostasis Bilirrubina Corticoides diseminada o avanzada, pacientes Hemlisis F. alcalina Otros tratados previamente de TBC, atoInsuficiencia renal Urea/creatinina pia, sexo femenino, y la infeccin Pirazinamida 15-30 mg/kg, hasta 2 g Hiperuricemia cido rico por el VIH. Hepatitis GOT Ante una RAFA leve o moderaArtralgias GPT da, se iniciar un tratamiento sinRash cutneo tomtico, se ajustar la dosis de Fotosensibilidad frmacos si se tratase de una sobreEtambutol 15-20 mg/kg Neuritis ptica Revisin oftalmolgica con prueba dosificacin, o se cambiar la hora de Ishihara de administracin del medicamenEstreptomicina 15-20 mg/kg, hasta 1g Neuritis VIII par Funcin vestibular Bloqueador to. Si la reaccin adversa no se coneuromuscular Nefrotoxicidad Urea/creatinina rrige con estas medidas, se valorar Teratogenicidad Audiometra la suspensin del tratamiento. Si la RAFA es grave o severa (clnica y/o aumento de GOT ms TABLA 5 de 5 veces y/o fosfatasas alcalinas ms de 3 veces), se hospiPauta teraputica habitual y esquemas teraputicos alternativos talizar al paciente y se suspender el tratamiento durante Pauta habitual 2HRZE/4HR una semana o se sustituir por la trada: S, E, y cicloserina o Si no se puede usar Z 2HRE/7HR quinolonas. A medida que vaya mejorando la clnica y las alSi no se puede usar H 2REZ/10RE teraciones analticas, se intentar reintroducir de forma proSi no se puede usar R 2HEZ/10-16HE gresiva, uno a uno, la pauta inicial con frmacos de primera Si no se puede usar E 2HRZS/4HR lnea, lo que nos permitir identificar al frmaco responsable H: isoniazida; R: rifampicina; Z: pirazinamida, E: etambutol. para sustituirlo por otro no hepatotxico27.
Dosis, efectos secundarios e interacciones medicamentosas de los frmacos antituberculosos de primera lnea

TABLA 4

Esto puede suceder en caso de reacciones adversas graves a frmacos antituberculosos y en caso de resistencia probada a uno de los frmacos. Es importante recordar que se intentar siempre rescatar el mayor nmero de frmacos de primera lnea posible, y que estos esquemas teraputicos alternativos slo se realizarn por mdicos especialistas que tengan experiencia en el uso de asociaciones y frmacos de segunda lnea. En la tabla 5, se recogen los esquemas teraputicos alternativos cuando no se puede usar uno de los frmacos de primera lnea. Cuando no se pueda emplear la H, se usarn pautas de 12 meses. Cuando no pueda emplearse la R, se usarn pautas de 12 a 18 meses. En el caso de no poder usarse la Z, se utilizarn pautas de 9 meses, y en el supuesto de no poder emplearse el E, se usar la pauta habitual de 6 meses, pero sustituyendo el E por S.

Fracaso y recada
Son dos conceptos totalmente diferentes y que conllevan actitudes teraputicas y pronsticos distintos. Recada Se define recada como la aparicin de dos o ms cultivos positivos junto con manifestaciones clnicas y radiolgicas, meses o aos despus de finalizado el tratamiento. Si el tratamiento se hizo correctamente, se podr utilizar la pauta habitual con una duracin de 9-12 meses. Si el tratamiento fue irregular, se valorar un retratamiento que no incluya los frmacos empleados en el primer episodio. Fracaso teraputico El fracaso conlleva la persistencia de cultivos positivos tras 4 meses de tratamiento, o bien la reaparicin de dos o ms cultivos positivos, tras una negativizacin inicial, con un empeoramiento clnico y radiolgico. El fracaso teraputico suele aparecer en pacientes que no siguen de forma adecuada el tratamiento, y supone la presencia de resistencias, lo que obliga a un retratamiento que no incluya los frmacos utilizados inicialmente.
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Reacciones adversas a frmacos antituberculosos

Los frmacos de primera lnea son habitualmente bien tolerados, pero no exentos de efectos secundarios o reacciones

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)

Situaciones especiales
Paciente coinfectado VIH-tuberculosis Se intentarn utilizar las mismas pautas de tratamiento, teniendo en cuenta que la R interacciona con los frmacos antiproteasas, y que si no se usa la R, emplearemos la pauta de 2HZE/ 16HZ, o bien sustituir la R por rifabutina a mitad de dosis (150 mg/da): 2RbHZE/7RbH. Embarazo, lactancia, nios y recin nacidos Emplear la pauta habitual. Malabsorcin Misma pauta habitual, pero por va parenteral. Insuficiencia heptica crnica avanzada Pauta que incluya siempre E y S. Si el patrn predominante es colestsico se emplear la pauta 2HES/10HE. Si el patrn predominante es necrotizante, se usar la pauta 2RES/10RE. Si no existe un patrn predominante se utilizar la pauta 2RES/10RE. Enfermedad renal avanzada Se emplear la pauta 2HRZ/4HR. Cuando el aclaramiento de creatinina est por encima de 50 ml/minuto, no se corregir la dosis ni el intervalo de administracin. Si el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/minuto ser preciso un ajuste de dosis y aumentar el intervalo de administracin. Cuando el paciente est en programa de dilisis, la medicacin se dar al terminar la sesin de dilisis. Tuberculosis extrapulmonar La duracin del tratamiento y la asociacin de frmacos ser la misma que para la TBC pulmonar, si bien algunos autores preconizan la prolongacin del tratamiento durante 9 meses en el caso de menngea, osteoarticular y linftica.

Quimioprofilaxis primaria y tratamiento de la infeccin tuberculosa latente

Es el tratamiento que se administra a las personas predispuestas para evitar la enfermedad tuberculosa (quimioprofilaxis primaria, prueba de la tuberculina negativa), o el paso de infeccin tuberculosa a enfermedad (quimioprofilaxis secundaria o tratamiento de la ITL). Quimioprofilaxis La quimioprofilaxis primaria se realiza con una pauta de H durante 2,5 meses en dosis de 5-10 mg/kg/da, mximo 300 mg/da. Est indicada en pacientes con PPD negativa, por lo tanto no infectados, en contacto con pacientes bacilferos, principalmente en menores de 25 aos y pacientes inmunodeprimidos15. Tratamiento de la infeccin tuberculosa latente El tratamiento de la ITL est indicado en sujetos con PPD positiva, por lo tanto infectados, en los que coexistan las siguientes circunstancias: infectados por el VIH, convertores recientes (viraje de la prueba tuberculnica en menos de 2 aos), miembros de microepidemias familiares, silicosis, imgenes fibrticas residuales no tratadas, contactos menores de 35 aos de enfermos bacilferos, infectados menores de 20 aos, pacientes en lista de espera para trasplantes e inmunodepresiones graves. La indicacin de tratamiento de la ITL en otras situaciones, tales como toxicomanas, diabetes, neoplasias, tratamientos prolongados con corticoides, etc., habr que valorarla de forma individual. Las pautas empleadas son las siguientes: H durante 6-9 meses, R durante 4 meses o H+R durante 3 meses. En el caso de coinfectados por el VIH y en pacientes fibrticos se usar como tratamiento, bien H durante 9 meses, o bien R+Z durante 2 meses, aunque sta ltima ha sido desaconsejada por su hepatotoxicidad en pacientes sin infeccin por el VIH. Para los contactos de TBC multirresistentes se indican las pautas siguientes: Z+E durante 12 meses, Z+ofloxacino durante 12 meses, o bien no utilizar tratamiento realizando controles frecuentes.

Otras medidas teraputicas

Ciruga No tiene ninguna indicacin actual en el tratamiento de la TBC. Slo se valorara en complicaciones concretas tales como fstulas broncopleurales, hemoptisis masivas, bronquiectasias, obstruccin intestinal, TBC multirresistente y TBC gangliobronquial en nios. Corticoides En dosis de 0,5-1 mg/kg/da de metilprednisolona durante un mes, con reduccin progresiva de la dosis hasta su suspensin a los dos meses, estaran indicados en las siguientes situaciones: TBC extensas y diseminadas en pacientes muy graves, meningitis con hipertensin intracraneal y dficit neurolgico, algunas formas ganglionares intratorcicas en nios, estenosis ureterales y de trompas de Falopio, TBC pericrdica. No estara justificado su uso en la TBC pleural, salvo muy excepcionalmente, ya que no tienen ningn efecto en la prevencin de posibles complicaciones.
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Criterios de respuesta. Seguimiento y curacin

Durante el tratamiento se realizarn controles mdicos que permitan observar una adecuada evolucin, adherencia al tratamiento y deteccin precoz de posibles reacciones adversas, as como ajustar las dosis si se produce una variacin en el peso del paciente. Se realizarn radiografas de trax al segundo mes y al finalizar el tratamiento, y analtica con hemograma, perfil heptico, funcin renal y cido rico al primer, segundo y cuarto mes. La baciloscopia y el cultivo de esputo se llevarn a cabo al segundo, cuarto y sexto mes de tratamiento. Se habla de curacin bacteriolgica cuando, existiendo fiabilidad de que el paciente ha tomado el tratamiento, se obtienen resultados microbiolgicos negativos al finalizar el mismo, lo que supone un mnimo de un cultivo negativo al

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final del cuarto mes y una baciloscopia negativa al final del sexto mes28.

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