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Drogadiccin
Jordi Cam, M.D.; John Mcgeary, Robert M. Swift
From the Institut Municipal dInvestigaci Mdica (J.C., M.F.), Universitat Pompeu Fabra (J.C.), and Universitat Autnoma de Barcelona (M.F.) all in Barcelona, Spain. Address reprint requests to Dr. Cam at Institut Municipal dInvestigaci Mdica, Doctor Aiguader 80, E-08003 Barcelona, Spain, or at jcami@imim.es. N Engl J Med 2003;349:975-86.
Copyright 2003 Massachussets Medical Society.

La drogadiccin es un trastorno crnico y reincidente en el que la conducta compulsiva de bsqueda droga y consumo persiste a pesar de sus graves consecuencias. Las sustancias adictivas produce estados placenteros (euforia en su fase inicial) o palian la afliccin. El consumo continuado conlleva cambios de adaptacin en el sistema nervioso central que llevan a la tolerancia, a la dependencia fsica, a la sensibilizacin, al ansia y a la recada (tabla 1). Las drogas adictivas que trataremos en este artculo son los opiceos, los cannabinoides y sus derivados, el etanol, la cocana, las anfetaminas y la nicotina. La Organizacin Mundial de la Salud y la American Psychiatric Association utilizan el trmino dependencia a una sustancia en vez de drogadiccin. Sin embargo, drogadiccin enfatiza la connotacin conductual del trmino y resulta menos dada a ser confundida con la dependencia fsica. En nuestro artculo utilizaremos ambos trminos indistintamente. La definicin de la American Psychiatric Association de dependencia a una sustancia implica que un paciente cumpla tres de los siete criterios establecidos en la tabla 1. La tolerancia y la dependencia fsica reflejan la adaptacin fisiolgica a los efectos de una droga, mientras que el resto de criterios definen del consumo incontrolable de la misma. Sin embargo, la tolerancia y la dependencia fsica no son ni necesarias ni suficientes para un diagnstico de drogadiccin. El consumo y el abuso de sustancias, un trastorno menos grave, puede desencadenar en dependencia. Las teoras sobre la adiccin se han desarrollado a partir de pruebas neurobiolgicas y de datos obtenidos en estudios sobre las conductas de aprendizaje y los mecanismos de la memoria. En algunos aspectos se solapan y no son excluyentes. Ninguno puede, por s mismo, explicar todos los aspectos de la adiccin. No pretendemos ofrecer informacin detallada sobre dichas teoras, especialmente debido a la complejidad de la cuestin. Generalmente, las drogas adictivas pueRET, Revista de Toxicomanas. N. 42 - 2005

den actuar como alicientes positivos (produciendo euforia) o como alicientes negativos (aliviando sntomas de abstinencia o disforia). Los estmulos ambientales asociados con el consumo de drogas pueden conllevar respuestas condicionadas (de abstinencia o ansia) ante la ausencia de la droga. Koob y Le Moal sugieren que el organismo intenta contrarrestar los efectos de la droga a travs de un crculo vicioso en el cual el punto hedonista (momento en que se consigue el placer) cambia continuamente como reaccin a la administracin de la sustancia. Argumentan tambin que la adiccin a la droga resulta de la irregularidad del mecanismo para la obtencin de la recompensa y su consecuente alostasis, es decir, la habilidad de conseguir la estabilidad mediante el cambio. Robinson y Berridge le dan nfasis a la disasociacin entre el valor de la recompensa de la droga (el deseo) y sus efectos placenderos y hedonistas (el disfrute), de manera que la parte del cerebro involucrada en el mecanismo de la recompensa est hipersensibilizada tanto a los efectos directos de la droga como a los estmulos asociados que no pueden atribuirse directamente a ella. Esta hipersensibilizacin causa deseo patolgico, o ansia, independientemente de la presencia de sntomas de abstinencia y conductas de bsqueda de droga o de consumo. Aunque el disfrute va disminuyendo progresivamente, las drogas se convierten en patolgicamente deseadas (ansiadas). Complementariamente a esta teora de recompensa-sensibilizacin, las conductas compulsivas de bsqueda de droga y consumo se ven incrementadas ante las dificultades de toma de decisiones y la capacidad de juzgar las consecuencias de los propios actos. Estas dificultades cognitivas se han relacionado con dficits en la activacin de las arcas en la corteza prefrontal. Tambin se ha sugerido un solapamiento entre la memoria y los mecanismos de drogadiccin.
Este artculo se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine, 2003

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FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ABUSO Y LA DEPENDENCIA A LAS DROGAS Propiedades farmacolgicas y psicoqumicas de las drogas Las propiedades farmacolgicas y psicoqumicas de las drogas son factores importantes a tener en cuenta en el modo en el que se consumen. La liposolubilidad aumenta el paso de una droga a travs de la barrera sangunea cerebral, la solubilidad del agua facilita la inyeccin de una droga, la volatilidad favorece la inhalacin de drogas en estado vaporoso, y la resistencia al calor hace que una droga se pueda fumar. Algunas caractersticas como la rapidez y la intensidad con las que comienzan los efectos de una droga, aumentan el potencial del abuso de la misma, por lo que se prefieren las sustancias que llegan al cerebro en altos niveles (por ejemplo, el frunitrazepam sobre el trazolam, o fumar crack en vez de tomar cocana por va intranasal). Una semivida corta (como la de la herona) produce sntomas de abstinencia ms abruptos e intensos que una semivida larga (como la de la metadona). Trastornos psiquitricos y de personalidad Los rasgos de la personalidad y los trastornos mentales son factores condicionantes importantes en la adiccin a las drogas. Rasgos como el gusto por el riesgo o la bsqueda de nuevas experiencias favorecen el consumo de drogas adictivas. El consumo de polidrogas es frecuente entre los adictos a las drogas, y muchos cumplen los criterios de dependencia o abuso (o ambos) de ms de una sustancia. Los trastornos psiquitricos, en concreto la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresin y el trastorno de falta de atencin e hiperactividad, se asocian con un mayor factor de riesgo. Un diagnstico dual (el abuso de la sustancia y el trastorno mental) tiene implicaciones desfavorables de cara al tratamiento y a la curacin. Factores genticos Tanto los factores genticos que actan sobre el metabolismo como los efectos de las drogas, contribuyen al riesgo de adiccin. Los hombres hijos de padres alcohlicos tienen una mayor probabilidad de ser tam-

Tabla 1. Definiciones de trminos utilizados en la drogadiccin.

Ansia: (antes llamada dependencia psicolgica) es el intenso deseo de volver a experimentar los efectos de una sustancia psicoactiva. El ansia es la causa de la recada tras largos periodos de abstinencia. Dependencia fsica o fisiolgica: trmino anticuado utilizado para la tolerancia fsica o el sndrome de abstinencia. Dosis de cebado: es la dosis que significa una nueva exposicin a una sustancia a la que previamente se haba sido adicto. Dicha exposicin puede precipitar el consumo a un nivel igual o superior que en el pasado. Recada: es la reanudacin de las conductas de bsqueda de droga y consumo tras un periodo de abstinencia. Una dosis de cebado, los estmulos ambientales (la gente, los lugares, o objetos asociados con el consumo de drogas anterior) y el estrs pueden conducir a un ansia intensa que termine en recada. Recompensa: es el estmulo que el cerebro interpreta como intrnsecamente positivo o como algo que debe ser conseguido. Sensibilizacin: es el incremento del efecto esperado de una droga tras su repetida administracin (por ejemplo, el aumento de la activacin locomotora despus de la administracin de psicoestimulantes). La sensibilizacin tambin hace referencia a la hipersensibilidad persistente al efecto de una droga en una persona que haya estado expuesta a dicha droga (o al estrs). La sensibilizacin es uno de los mecanismos neurobiolgicos involucrados en el ansia y la recada. Abuso de sustancias: se caracteriza por las consecuencias recurrentes y clnicamente adversas relacionadas con el consumo repetido de sustancias, como el no conseguir llevar a cabo las propias obligaciones, el consumo de sustancias ante situaciones que requieren un esfuerzo fsico, problemas legales relacionados con el consumo de sustancias, y el consumo continuado a pesar de la persistencia o recurrencia de problemas sociales o interpersonales. Dependencia a una sustancia: es un conjunto de sntomas cognitivos, conductuales y psicolgicos que indican que una persona consume continuadamente una sustancia a pesar de tener problemas clnicos relacionados con dicho consumo. Para que sea posible diagnosticar la dependencia a una sustancia , deben darse tres de los siguientes criterios: sntomas de tolerancia; sntomas de abstinencia, el consumo de una sustancia en mayores cantidades o durante periodos de tiempo mas largos de lo previsto; el deseo persistente o los intentos fallidos de reducir o controlar el consumo; emplear una cantidad de tiempo considerable intentando conseguir la sustancia; la reduccin de actividades sociales, laborales, o de ocio importantes debido al consumo de la droga; y el consumo continuado de la sustancia a pesar de problemas de salud, sociales o econmicos. Sndrome de abstinencia: es el conjunto de signos y sntomas que siguen al cese o reduccin de manera sbita del consumo de la sustancia, o a su bloqueo mediante una sustancia antagonista (por ejemplo, la naloxona en el caso de la herona). El sndrome de abstinencia tambin puede producirse debido a estmulos asociados al consumo de la sustancia (abstinencia condicionada). Los sntomas suelen ser opuestos a los que produce la droga durante una exposicin a corto plazo. La abstinencia es una de las causas de la conducta consumidora compulsiva y la recada a corto plazo.

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bin alcohlicos, incluso en el caso de haber sido adoptados y criados por padres no alcohlicos. Quienes tengan un alelo del gen de la aldehdo deshidrogenasa que codifique una isoenzima de actividad reducida, tienen menos probabilidades de abusar del alcohol debido a la presencia elevada de acetaldehdo, que es responsable de efectos aversivos. Un polimorfismo del gen del neuropptido Leu7Pro del cromosoma Y se ha relacionado con un mayor consumo de alcohol y diversos polimorfismos de un nico nucletido que codifican el receptor de opiceos se relacionan con una mayor probabilidad de abuso de herona. Una deficiencia en el gen del citocromo P-450 2D6 bloquea la conversin enzimtica de codena a morfina, por lo que previene el abuso de codena. En cuanto a la dependencia a la nicotina, los individuos con los alelos *2 y *4 del citocromo p-450 defectuosos, presentan alteraciones en el metabolismo de la nicotina, fuman menos cigarrillos y son menos propensos a depender de ella, si comparamos con los que tienen estos alelos homocigticos normales. Un polimorfismo de un nico nucletido en el gen que codifica el cido graso amida hidrolasa, una enzima endocannabino-desactivadora, se ha asociado recientemente con el uso de drogas ilegales y con problemas de consumo de drogas y alcohol. El alelo recesivo del gen del receptor de dopamina, TaqIA D2 ha sido relacionado con el alcoholismo grave, las polidrogas, el abuso o la dependencia a los psicoestimulantea, y la dependencia a los opiceos y a la nicotina. Los avances en el desciframiento del genoma (loci de rasgos cuantitativos) permitirn la identificacin de las variantes en los alelos que contribuyen a la vulnerabilidad a la adiccin. EFECTOS DE LAS DROGAS Y MECANISMOS DE ACCIN Opiceos Un corto periodo de administracin de herona o morfina produce euforia, sedacin y un sentimiento de tranquilidad. La administracin repetida lleva rpidamente a la tolerancia y a la intensa dependencia fsica.

La sobredosis puede causar una depresin respiratoria letal. Numerosos informes documentan los daos ocasionados por el consumo de herona a largo plazo. Los opiceos activan receptores especficos (, y ) acoplados a la protena G (figuras 1 y 2). Los ratones genticamente modificados sin el receptor no muestran los efectos conductuales producidos por los opiceos ni tienen dependencia fsica (tabla 2). El receptor se ha relacionado tambin en la mediacin o modulacin del efecto de la recompensa en el abuso de otras drogas (por ejemplo, los cannabinoides). Los ratones con receptores diferentes (receptores CB cannabinoide y D2 de dopamina) y los portadores (dopamina) se han utilizado para mostrar el efecto de los otros sistemas distintos al de los opiceos en las reacciones inducidas por frmacos opiceos. Cannabinoides El consumo de marihuana o hachs produce sentimientos de relajacin y bienestar y daa la funcin cognitiva y la capacidad de llevar a cabo las funciones psicomotrices. La sobredosis puede conducir a un ataque de pnico y a la psicosis. Entre los pacientes con esquizofrenia, existe una elevada incidencia en el consumo de cannabinoides. Los sntomas de su sndrome de abstinencia inquietud, irritabilidad e insomnio son leves y aparecen slo en los adictos ms extremos. Los efectos a largo plazo de dosis elevadas de cannabinoides son un tema complejo y controvertido. Existen pruebas de que el consumo a largo plazo de cannabinoides daa la memoria, pero sigue sin estar claro qu provoca el sndrome desmotivacional, es decir, la prdida de energa y vigor para el trabajo. La protena G acoplada a los receptores cannabinoides CB, ampliamente distribuidos en los ganglios basales y las regiones de la corteza cerebral, estn implicados en el consumo y la adiccin a los cannabinoides. En contraposicin con otros neurotransmisores, los endocannabinoides actan como mensajeros retrgrados en muchas de las sinapsis centrales. Son libera-

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dos por neuronas postsinpticas y activan los receptores CB en las neuronas presinptocas, inhibiendo la liberacin de neurotransmisores. Los ligandos naturales de los receptores CB (anandamida, 2-araquidonilglirecol y ter de noladin) tienen un periodo de accin ms corto que los cannabinoides sintticos o derivados de plantas. Algunos agonistas o antagonistas sintticos de los receptores CB se estn desarrollando actualmente con fines mdicos. Etanol Cuando el etanol es administrado en dosis pequeas o en el inicio de una intoxicacin grave por etanol, la sensacin percibida es estimulante debido a la supresin de los sistemas centrales de inhibicin, pero a medida que los niveles de plasma de etanol aumentan, aparecen la sedacin, la falta de coordinacin motriz, la ataxia y el dao en las habilidades psicomotrices. El sndrome de abstinencia (ataques y delirium tremens) pueden ser graves y constituir un reto clnico. Los efectos a largo plazo del consumo de etanol han sido ampliamente estudiados. El etanol modifica la actividad de los receptores de serotonina (5-hidroxitipamina [5-HT], los receptores nicotnicos, los receptores de cido aminobutrico del tipo A (GABAA, por gama aminoburtyric acid type A), y los receptores subtipo de glutamato N-mentil-Daspartato (NMDA, por N-menthyl-D-asparate). El etanol inhibe gravemente las conexiones con el receptor opiceo , y una larga exposicin al etanol incrementa la densidad de los receptores y . Su actuacin sobre casi todos los receptores es el resultado de la interaccin directa con la protena receptora. Cocana y anfetaminas La administracin a corto plazo de psicoestimulantes tales como las anfetaminas produce euforia, sensacin de bienestar, de estar muy despierto, y un incremento en la concentracin y la capacidad motora. Estas sustancias aumentan la presin sangunea, aceleran el pulso y causan la liberacin del factor de corticotropina, y la liberacin de corticotropina y cortisol. El con-

Drogas de abuso Nicotina, benzodiacepinas, barbitricos, etanol, fenciclidina

Neurotransmisores Acetilcolina, cido aminobutrico , glutamato, serotonina

Canal Extracelular Entrada

Intracelular

Figura 1. Mecanismos ionotrpicos de la accin del abuso de drogas. Las drogas de abuso son a menudo receptores agonistas, como los neurotransmisores endgenos, que actan sobre dos tipos distintos de receptores de membrana: los ionotrpicos (que podemos ver arriba en el dibujo) y metabotrpicos (que podemos ver en la figura 2). Los receptores ionotrpicos (canales inicos controlados por ligando) median de forma rpida la transmisin sinptica. El neurotransmisor est ligado al receptor, lo que constituye un cambio conformacional, abriendo la entrada y permitiendo que los iones entren en el citoplasma causando as la desporalizacin o la poralizacin de la membrana y la activacin de algunas protenas. La nicotina est ligada a los receptores colinrgicos de nicotina, los cuales contienen un canal de sodio; las benzodiacepinas, los barbitricos y el etanol estn ligados a los receptores tipoa A de cido aminobutrico ? (GABA), lo cual facilita la entrada del clorido. El etanol y la fenciclidina inhiben los receptores N-mentil-D-asparatop glutamato-sensibles, los cuales contienen canales de calcio y sodio. La fenciclidina tambin acta como antagonista.

sumo a largo plazo puede causar irritabilidad, agresividad y conductas estereotipadas, como la psicosis paranoide. Mientras los sntomas del sndrome de abstinencia pueden ser moderados (depresin, falta de energa e insomnio) el ansia es muy intensa. Las llamadas drogas de diseo derivadas de las anfetaminas (3,4-mentilenedioximetanfetamina [MDMA], o xtasis) producen euforia y empata (un efecto entactognico), pero algunas tienen efectos alucingenos. La intoxicacin aguda con un psicoestimulante puede causar una hemorragia cerebral, hipertermia y ataque al corazn, sndro-

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* El modelo est definido en la Figura 3

Neurotranmisores Opiceos endgenos, cannabinoides, endgenos, dopamina, norepinefrina, serotonina Drogas de abuso Anfetaminas, cocana Drogas de abuso Opiceos, cannabinoides, alucingenos, fenciclidina

Canal de In

enzima generadora del segundo mensajero Entrada

Figura 2. Mecanismos metabotrpicos de la accin del abuso de drogas.

Receptor

Segundo mensajero

Protena ionasa

Efectos farmacolgicos

Factores de transcripcin CREB y FosB

Los receptores metabotrpicos (acoplados a la protena G) median la transmisin sinptica lenta, las protenas G son estructuras trimricas compuestas por dos unidades funcionales: una subunidad que cataliza la actividad GTPasa (convirtiendo el trifosfato de guanosina [GTP, por guanosine triphosphate] en difosfato de guanosina [GDP, por guanosine diphosphate]), y un dmero - que interacciona con la subunidad cuando est ligada al GTP (en estado inactivo). La ligazn con el agonista activa la protena G. Consecuentemente, la subunidad ligada al GTP se desasocia de las subunidades y . Ambas pueden activar o inhibir enzimas (adeninil ciclasa o fosfolipasa C) que sintetizan los segundos mensajeros tales como el monofosfato de adenosina cclico (cAMP), el monofosfato de guanosina cclico, el trifosfato de inositol, y diacilglicerol. Adems, las subunidades y regulan directamente los canales inicos de calcio, sodio y potasio. Los segundos mensajeros tambin regulan los canales al activar las protenas kinasas, que fosforolizan (P) estos canales. Las protenas kinasas causan efectos farmatolgicos y producen cambios en los factores de transcripcin tales como la protena CREB y FosB. Los opiceos estn ligados a receptores opiceos (los cuales reducen los niveles de cAMP) y los cannabinoides lo estn a receptores cannabinoides. Los alucingenos clsicos son agonistas parciales de los receptores de serotonina. Las anfetaminas y la cocana ejercen una accin indirecta sobre los receptores, aumentano los niveles de dopamina, norepinefrina y serotonina en la sinapsis (y facilitando as la liberacin y la absorcin inhibidora). Estos neurotransmisores activan diferentes subtipos de receptores dopaminrgicos, adrenrgicos y serotonrgicos.

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Estimulador elctrico

Bomba dispensadora de droga o salino

Ordenador

me de la serotonina, pnico y psicosis. El sndrome de la serotonina se caracteriza por un estado mental alterado, inestabilidad en la autonoma y anormalidades musculares derivadas de la hipertermia. Las drogas de diseo derivadas de las anfetaminas pueden tener efectos txicos en las neuronas de dopamina y serotonina. La cocana es un potente bloqueador de los transmisores de dopamina, norepinefrina y serotonina. Las anfetaminas tienen un mecanismo de accin ms complejo. Las anfetaminas causan vesculas de almacenamiento neuronal en el citoplasma que liberan neorotransmisores en la sinapsis, inhiben la absorcin de dopamina, norepinefrina y serotonina por parte de transmisores de membrana, y actan como inhibidores moderados de la monoamino oxidasa (figura 2). Las anfetaminas y las metanfetaminas tienen una accin ms selectiva sobre la dopamina y la norepinefrina que sobre los transmisores de serotonina, pero la MDMA y las anfetaminas de diseo tienen una accin ms selectiva sobre los transmisores de serotonina. Otras substancias adictivas La nicotina est ligada a los receptores neuronales de la acetilcolina nicotnica, y los barbitricos y las benzodiacepinas estn ligadas y modulan con el receptor del canal inico GABA (figuras 1 y 2). Las acciones psicotomimticas de las anestesias disociativas (penciclidina y ketamina) son mediadas por su antagonista no competitivo en el receptor de glutamato NMDA-sensible (canal inico controlado por ligando). La lisergida o la mescalina (alucingenos clsicos) son agonistas parciales de receptores 5-HT, mientras que el salvironin-A induce sus efectos a travs de la activacin de receptores opiceos .

Palanca

Droga

Salino

Los ratones que han sido tratados con droga, prefieren la habitacin donde sta les ha sido administrada.

Figura 3. Paradigmas de conducta animal utilizados en el estudio de los alicientes positivos (recompensa) de los efectos de las drogas.En el panel A, se entren a los animales para que pulsaran la palanca para obtener droga o salino (autoadministratin), o para recivir una corriente intracraneal en el loci del cerebro (autoestimulacin). En el panel B, los ratones estn en una jaula con dos habitaciones o ambientes: en uno de ellos se les inyecta droga y en el otro salino. Cuando no est bajo los efectos de la droga, el animal puede desplazarse libremente por la jaula, y el lapso de tiempo que permanece en cada ambiente es registrado. Existe un aliciente positivo en el efecto de la droga si el ratn pasa ms tiempo en el ambiente donde sta le fue administrada (lugar de preferencia) en contraposicin a si pasa ms tiempo en el ambiente donde le fue administrado el salino.

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Anfetaminas, cocana, opiceos, cannabinoides, fenciclidina

opiceos

amgdala corteza prefrontal

ncleo accumbens locus ceruleus Opiceos, etanol, barbitricos, benzodiacepinas

opiceos Ncleo rafe

Figura 4. Circuitos de recompensa neural importantes en los alicientes del abuso de drogas. Como se puede observar en el cerebro de la rata, los sistemas de dopamina mesocorticolmbica (DA) que se originan en el rea ventral tegmental incluyen proyecciones desde el cuerpo de las clulas en el rea ventral tegmental hasta el ncleo accumbens, la amgdala y la corteza prefrontal; proyecciones glutamatrgicas (GLU) desde la corteza prefrontal al ncleo accumbens y al rea ventral tegmental; y proyecciones de neuronas de cido aminobutrico _ (GABA) del ncleo accumbens a la corteza prefrontal. Las interneuronas de opiceos modulan la accin inhibidora de GABA en el rea ventral tegmental y la influencia del disparo de neuronas de noreprinefina (NE) en el locus ceruleus. Las proyecciones serotonrgicas (5-HT) del ncelo rafe llegan hasta el rea ventral tegmental y el ncleo accumbens. La figura muestra los distintos puntos de accin propuestos en cuanto a las drogas de abuso en estos circuitos.

NEUROBIOLOGA Modelos animales Se han utilizado diversos paradigmas de conducta animal para el estudio de los substratos neuronales que toman parte de la adiccin, en especial en cuanto a la euforia y el efecto de la recompensa, as como la autoestimulacin, la autoadministracin y el condicionamiento de modelos de lugar de preferencia (figura 3). En el modelo de lugar de preferencia, las propiedades de la recompensa de un compuesto se asocian con las caractersticas concretas de un ambiente determinado (un lugar); tras el condicionamiento, el animal prefiere pasar ms tiempo en el lugar asociado a la droga. Los

estudios moleculares han identificado los procesos reguladores que ocurren despus de la administracin de una droga a nivel de receptores, transmisores de membrana, y de las protenas de sealizacin asociadas a ellos. Se ha conseguido crear una cepa de ratones til gracias a la inhibicin de los elementos sobre los que actan la droga (receptores y transmisores) o las protenas que se hallan en las vas de estos elementos. Las alteraciones genticas se manifiestan en el desarrollo de estos ratones. Es por ello que cuando no hay fenotipos de inters, el efecto de una droga puede reflejar cambios compensatorios en otros sistemas neurobiolgicos. Con el fin de evitar esta limitacin, se ha desarrollado una cepa de animales con tejidos especficos genticamente modificados.

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En el caso de algunos frmacos, el riesgo de abuso en el hombre puede predecirse con el uso de tests basados en paradigmas de conducta animal. Sin embargo, estos mtodos no se utilizan sistemticamente durante el desarrollo de frmacos que actan centralmente, probablemente porque las agencias reguladoras no obligan a ello. Substratos neuroanatmicos Las vas neuronales de la adiccin son componentes del sistema de la dopamina mesocorticolmbica que se origina en las neuronas, en el rea ventral tegmental (figura 4). Todas las drogas actan sobre este sistema pero a niveles distintos. El circuito mesolmbico incluye proyecciones del cuerpo de las clulas del rea ventral tegmental a las estructuras lmbicas, como el ncleo accumbens, la amgdala y el hipocampo. Este circuito se ha asociado a los efectos de la recompensa, la memoria, las reacciones condicionadas relacionadas con el ansia y los cambios motivacionales y emocionales debidos al sndrome de abstinencia. El circuito de dopamina mesocortical incluye proyecciones del rea ventral tegmental a la corteza prefrontal, la corteza orbitofrontal y el cingulado anterior. Forma parte de la experimentacin consciente de los efectos de la droga, el ansia, y la compulsin. Los circuitos de dopamina mesolmbica y mesocortical operan de forma paralela y interactan entre s y con otra reas - formando as la llamada amgdala extendida a travs de proyecciones de las neuronas GABA del ncleo accumbens al rea ventral tegmental y a la corteza prefrontal; y proyecciones glutamatrgicas de la corteza prefrontal al ncleo accumbens y al rea ventral tegmental. El principal papel de la va de dopamina Tanto las recompensas naturales (la comida, la bebida y el sexo) como las drogas adictivas, estimulan la liberacin de neuronas del rea ventral tegmental presinptica en el ncleo accumbens, lo cual causa euforia y proporciona un aliciente a la conducta. En el caso de las recompensas naturales, existe un cambio de adaptacin muy rpido, o habituacin, despus de una corta experiencia, y la novedad o lo inesperado de la recompensa parece jugar un papel importante en la respuesta inicial. La respuesta a las drogas adictivas no est influenciada por la habituacin, de manera de cada

dosis estimula la liberacin de dopamina. Es ms, la dopamina media en las consecuencias hedonistas de los estmulos de refuerzo, causando as un conocimiento asociativo del estmulo o anticipando sus efectos de recompensa. Durante el sndrome de abstinencia asociado a los opiceos, a los cannabinoides, al etanol, a los psicoestimulantes y a la nicotina, hay un descenso sustancial en los niveles de dopamina en el ncleo accumbens. La dopamina est ligada a una protena G acoplada a un receptor con dos subtipos principales: receptor tipo D1 (D1 y D5) y receptor tipo D2 (D2, D3 y D4). Los receptores tipo D1 activan la adenilil ciclasa, mientras que los receptores del tipo D2 inhiben la enzima (figuras 1 y 2). Un transmisor de membrana de dopamina lleva los neurotransmisores liberados del espacio extracelular de nuevo al interior de la neurona presinptica (absorcin). Se puede ensear a los animales a autoadministrarse agonistas de los receptores tipo D1 y tipo D2. La dopamina y los opiceos Los opiceos liberan dopamina debido a un mecanismo indirecto que hace que disminuya la actividad de las neuronas inhibitorias GABA en el rea ventral tegmental. A los ratones se les puede ensear a autoadministrarse agonistas de receptores tanto en el rea ventral tegmental como en el ncleo accumbens. La estimulacin de los receptores disminuye los niveles de dopamina en el ncleo accumbens y produce respuestas aversivas. Los ratones siguen autoadministrndose opiceos en el ncleo accumbens incluso si hay lesiones dopaminrgicas o despus de que se les haya administrado un antagonista de dopamina. La recompensa y la dependencia fsica a los opiceos se median a travs de la activacin de los receptores (tabla 2), ya que la recompensa est bloqueada por receptores antagonistas selectivos. Los ratones sin el receptor no tienen lugar de preferencia ni sndrome de abstinencia tras la administracin de morfina.

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La dopamina y los cannabinoides El 9-tetrahidrocannabinol y otros cannabinoides hacen que aumente el flujo de dopamina en el ncleo accumbens y el disparo de clulas en el rea ventral tegmental, debido a sus acciones sobre los receptores GB en las neuronas glutamatrgicas y GABArgicas asociadas al ncleo accumbens y al rea ventral tegmental. A los animales de laboratorio no se les puede ensear a autoadministrarse 9-tetrahidrocannabinol y los sntomas espontneos del sndrome de abstinencia no aparecen hasta que se finaliza el consumo de estas drogas. Los agonistas de los cannabinoides sintticos, potentes e inmediatos (por ejemplo, Win 55,212-2) causan la conducta de autoadministracin en los ratones. Los antagonistas de cannabinoides selectivos (por ejemplo, SR 14176A) precipitan el sndrome de abstinencia en animales con dependencia a los cannabinoides, pero lo hacen en dosis que hacen difcil extrapolar el consumo de derivados vegetales de cannabis en el ser humano. La dopamina y el etanol El etanol aumenta los niveles de dopamina en el ncleo accumbens a travs de un mecanismo indirecto: aumenta el disparo de neuronas de dopamina en el rea ventral tegmental al activar los receptores GABA o al inhibir los receptores NMDA. La administracin de alcohol conlleva cambios de adaptacin especficos a largo plazo en la composicin de las subunidades de los receptores NMDA. Estos descubrimientos son la base del uso clnico y experimental de los antagonistas de NMDA para tratar el sndrome de abstinencia causado por el etanol y para disminuir el consumo de alcohol y reducir el ndice de recada. Los receptores opiceos y de serotonina parecen tener un papel en los efectos de recompensa del etanol. En las ratas la naxtrexona disminuye el ndice de autoadministracin de etanol, y los antagonistas selectivos 5-HT bloquean la liberacin de dopamina inducida por etanol y reducen el consumo de alcohol. Dopamina y cocana y anfetaminas La cocana y las anfetaminas hacen que aumenten los niveles de dopamina sinptica al inhibir la actividad de los transmisores de dopamina. Imgenes del cerebro
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han podido mostrar que la cocana y las anfetaminas aumentan los niveles extracelulares de dopamina en el estriato y que la euforia est relacionada con que los transmisores de dopamina contengan cocana y anfetaminas. Las lesiones en las vas de dopamina, la inhibicin de la sntesis de dopamina, y los antagonistas de dopamina, atenan de forma marcada la autoadministracin de cocana en las ratas. Los ratones modificados genticamente sin transmisores de dopamina son sensibles a efectos estimulatorios locomotores y menos sensibles que los ratones normales a los efectos conductuales de los psicoestimulantes, pero aun as, se autoadministran cocana y anfetaminas. Este efecto puede indicar una contribucin de los sistemas de serotonina y norepinefrina en el mantenimiento de las propiedades de recompensa de la cocana. Dopamina y nicotina La nicotina ejerce sus efectos positivos de recompensa al actuar en los receptores de acetilcolina nicotnica 4/32, situados en las membranas de las clulas de dopamina del rea ventral tegmental y posiblemente al sensibilizar los receptores de acetilcolina nicotnica 7 situados en las terminaciones de glutamato. Los experimentos con ratones genticamente modificados que no tienen el receptor de acetilcolina nicotnica 2, confirman el papel primario de este receptor en la induccin a la autoadministracin de nicotina. La va de los opiceos El sistema opiceo es otra de las vas del cerebro involucrada en los efectos de recompensa de las drogas adictivas. La importancia de este sistema en la adiccin a cannabinoides sali a relucir debido a los estudios que demostraron que los antagonistas de receptores opiceos atenuaban la autoadministracin de cannabinoides y precipitaban los signos conductuales del sndrome de abstinencia en ratas tratados con agonistas de cannabinoides durante largos periodos. Los antagonistas de opiceos reducen el consumo y la autoadministracin del etanol en los animales, pero la naltrexona no reduce el ndice de recada

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o el consumo de alcohol en pacientes alcohlicos. En contraposicin a esto, a los ratones sin el receptor no se les puede inducir a que se autoadministren alcohol. El sistema opiceo tambin inhibe la autoadministracin de nicotina en los animales. As pues, la naloxona precipita la abstinencia en las ratas que llevan un largo periodo recibiendo nicotina y reduce el consumo de cigarrillos en los fumadores. Adems, los ratones sin el receptor no tienen el condicionamiento del lugar de preferencia en cuanto al consumo de nicotina. CONSUMO DE DROGAS A LARGO PLAZO Y NEUROADAPTACIN Tolerancia y abstinencia La tolerancia produce a cambios en el consumo de drogas con el fin de obtener los efectos deseados, incrementando la dosis, reduciendo el lapso de tiempo entre dosis y dosis, o ambas cosas. La abstinencia obliga a los adictos a continuar el consumo de drogas para reducir o prevenir los sntomas fsicos y la disforia. Tanto la tolerancia como la abstinencia aumentan la conducta de bsqueda de drogas y su consumo, y son aspectos esenciales de la adiccin. Sin embargo, la sensibilizacin tambin es importante. Las adaptaciones moleculares relacionadas con la tolerancia y la dependencia se han estudiado ampliamente en animales en cuanto a la adiccin a los opiceos y a la cocana, y los resultados obtenidos se pueden extrapolar a otras sustancias.

alguna protena kinasa activada por mitgeno, que a su vez fosforilizan la protena CREB y otros factores de transcripcin. La disminucin en el nmero de receptores opiceos se ha asociado con el desarollo de la tolerancia a los opiceos. La continua estimulacin desensibiliza los receptores opiceos, los cuales son fosforilizados por kinasas de receptores acoplados a protenas G; entonces las arrestinas se ligan a los receptores, haciendo que la neurona los internalice. Sin embargo, otros estudios han descubierto que los receptores opiceos resultan ineficaces al iniciar la tolerancia. Abstinencia a los opiceos La activacin crnica de los receptores opiceos produce efectos opuestos a los de la activacin aguda. Las vas de sealizacin de cAMP se regulan al aumentar la actividad de la adenilil ciclasa (subtipos I y VII), la protena kinasa A dependiente de cAMP, y la tirosina hidroxilasa. Adems, la activacin crnica de los receptores de opiceos aumentan la fosforilacin de los factores reguladores de transcripcin gentica CREB y FosB. Estos cambios estn correlacionados con las manifestaciones del sndrome de abstinencia. La regulacin de cAMP es una respuesta homeosttica a la inhibicin del locus ceruleus por parte de los opiceos, y el mecanismo clave en la abstinencia. El locus ceruleus es un ncleo noradrenrgico que regula el despertar, las reacciones al estrs, y la actividad del sistema nervioso autnomo. La tolerancia a los efectos inhibitorios de los opiceos tiene lugar en el locus ceruleus durante la adminsitracin a largo plazo. Cuando los niveles de opiceos bajan, los ndices de disparo de neuronas en el locus no son opuestos y llevan a la sobreactivacin adrenrgica. Se ha demostrado la relacin directa entre la sobreactividad de las neuronas del locus ceruleus y la expresin somtica del sndrome de abstinencia a los opiceos. Hay otros mecanismos, aparte de las neuronas noradregrgicas, que pueden participar en la abstinencia a los opiceos.

Tolerancia a los opiceos La administracin a corto plazo de opiceos activa el receptor de opiceos que inhibe la adenilil ciclasa, disminuye los niveles de monofosfato de adenosina cclico (cAMP, por cylic adenosine monophosphate), disminuye la actividad de dependencia al cAMP de la protena kinasa A, y reduce la fosforilacin del citoplasma y el ncleo de las clulas objetivo, incluyendo un factor de transcripcin: la protena CREB (por cAMPresponsive element-bindind). La activacin de los receptores puede causar tambin la fosforilacin de

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En el ncleo accumbens, tras una administracin a largo plazo de opiceos, etanol o cocana, ocurre una regulacin de la va de cAMP similar, incluso en lo que a la activacin de CREB se refiere. La protena CREB aumenta la produccin de dinorfina, que activa los receptores en el rea ventral tegmental y disminuye la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens. Estos cambios contribuyen a las emociones negativas (disforia y anhedonia) que aparecen durante las primeras fases del sndrome de abstinencia. Sistemas de estrs La administracin de drogas y la abstinencia activan los sistemas de estrs centrales y perfiricos. La administracin a corto plazo aumenta los niveles perifricos de glucocorticoides y los niveles centrales de factores liberadores de corticotropina. Estas elevaciones hormonales se han relacionado con las propiedades de recompensa del consumo de drogas. Durante el sndrome de abstinencia un aumento en el factor de liberacin de corticotropina en la amgdala ha sido relacionado con el estrs y con efectos negativos de abstinencia. Mecanismos moleculares de sensibilizacin y recada La administracin de drogas a largo plazo produce alteraciones en el cerebro que aumentan la vulnerabilidad a la recada y facilitan la presencia del ansia incluso meses o aos despus de una desintoxicacin satisfactoria. Los factores involucrados en la recada y el ansia incluyen una nueva exposicin a la droga o a una dosis de cebado, la exposicin a estmulos ambientales previamente asimilados al consumo de drogas, y la exposicin a factores de estrs (tabla 1). El alcance de la sensibilizacin vara segn el tipo de droga y es responsable de las reacciones, el ansia y la recada. Cambios funcionales La administracin continuada de opiceos, psicoestimulantes o nicotina sensibiliza a los animales de

laboratorio frente a los efectos estimulantes o de recompensa, o frente a ambos, en cuanto a las drogas adictivas. La sensibilizacin conductual se asocia a alteraciones marcadas y a largo plazo en la actividad funcional del sistema de dopamina mesocorticolmbico, en concreto en la transmisin de dopamina y clutamato al ncleo accumbens. Los niveles elevados de la subunidad R1 del subtipo de receptores de glutamato de cido -amino-hidroxi-5-mentil-4-isoxazolepropinico (AMPA, por -amino-3hydroxy-5-mentil-4-isoxazolepropionic acid) parecen estar involucrados en la sensibilizacin y en la recada. El estrs o una nica dosis de sustancias adictivas con mecanismos de accin moleculares distintos (cocana, anfetaminas, morfina, etanol o nicotina) producen grados similares de potenciacin de la fuerza de las sinapsis excitantes de glutamato (receptores de glutamato AMPA-sensibles) sobre las neuronas de dopamina del rea ventral tegmental. La administracin de un antagonista glucocorticoide bloquea las acciones del estrs pero no las de la sustancia adictiva. Estos cambios pueden tener un papel en la sensibilizacin conductual. La sensibilizacin se asocia a los cambios adaptivos a largo plazo de las pautas de expresin de los genes del sistema dopamnico mesolmbico terminal, en particular, la activacin de protenas pertenecientes a la familia de las protenas activadoras del factor de transcripcin, como las protenas Fos. En las pautas de autoadministracin, el tratamiento a largo plazo con morfina, cocana o nicotina aumentan la expresin de los factores de transcripcin Fos, sobretodo en las isoformas FosB, muy estables. El aumento persistente en la expresin de los genes Fos en las estructureas mesolmbicas es, en parte, consecuencia de la activacin de la cascada cAMP a travs de los receptores de dopamina Da en el rea ventral tegmental. Cambios estructurales La exposicin a las drogas adictivas puede causar cambios estructurales de larga duracin en las neuronas. Los opiceos disminuyen el tamao y el calibre de las dendritas y del soma de las neuronas de dopamina del rea ventral tegmental. El consumo repetido de cocana o anfetaminas aumenta el nmero de espinas

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dendrticas ramificadas tanto en neuronas espinosas de tamao mediano en el ncleo accumbens como neuronas piramidales en la corteza media prefrontal. Los factores neurotrficos parecen ser los responsables de estos cambios. Las modificaciones en la densidad de las espinas dendrticas y los factores neurotrficos tambin se han asociado a la potenciacin a largo plazo y a la depresin a largo plazo de los receptores de glutamato AMPa-sensibles. El sistema glutamtico del cerebro es el responsable de la plasticidad a largo plazo relacionada con el aprendizaje y la memoria. Por este motivo, no es de extraar que los mecanismos glutamatrgicos sean subyacentes a la conducta adictiva. La sensibilizacin conductual puede persistir durante semanas o meses y las indicaciones ambientales (como la gente, los lugares o la parafernalia relacionada con el consumo de drogas pasado) la aumentan. De este modo, es interesante ver que los procesos involucrados en la sensibilizacin coinciden con los substratos neuronales y las vas relacionadas con las propiedades de recompensa del abuso de drogas.

COMENTARIOS Los avances en la neurobiologa de la drogadiccin han llevado a la identificacin de los substratos neuronales responsables de los efectos de recompensa del abuso de drogas prototpico. Cada vez existen ms pruebas de que la exposicin prolongada al abuso de drogas produce efectos de larga duracin en los circuitos cognitivos y de recompensa. Por este motivo, la adiccin debe considerarse como una enfermedad crnica. El sndrome de abstinencia puede tratarse, y existen terapias de mantenimiento para la mayora de substancias adictivas, pero el desarrollo de tratamientos a largo plazo basados en la medicacin, el apoyo psicolgico y el seguimiento continuo es aun todo un reto clnico.

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