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Trasplante pulmonar
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INTRODUCCIN Desde 1990, ao en el que se realiz el primer trasplante pulmonar (TP) en Espaa, se han llevado a cabo ms de 1300 procedimientos en los siete centros activos existentes en nuestro pas. Esto supone una tasa de trasplantes de 3,4 por 1.000.000 de habitantes y por ao1. Si tenemos en cuenta que la supervivencia actuarial de los trasplantados pulmonares se sita en torno al 50% a los 5 aos, podemos deducir que cada vez es ms alta la probabilidad de que un neumlogo general, es decir, no especializado en el manejo de pacientes con TP, se vea implicado en la necesidad de asistir a personas que han sido sometidas a este tratamiento2. Mxime si tenemos en cuenta que, segn el Proceso Asistencial Integrado Trasplante Pulmonar, recientemente difundido, a partir del tercer ao postrasplante la asistencia habitual a los trasplantados pulmonares debera de recaer, fundamentalmente, en los servicios mdicos de su rea de referencia3. Por todo lo anterior, se hace necesario disponer de unas lneas bsicas de actuacin que sean de utilidad a los neumlogos para, por un lado, detectar a los pacientes susceptibles de trasplante e indicar el momento en el que proceder a la evaluacin de forma precisa y por otro, conocer las alteraciones de la salud ms frecuentes en los pacientes trasplantados, de manera que puedan 623

acometerse de forma eficaz las actuaciones diagnsticas y teraputicas oportunas. INDICACIONES DEL TRASPLANTE PULMONAR De forma genrica, podemos decir que cualquier enfermedad respiratoria en estadio final podra ser indicacin de TP. En la realidad, la inmensa mayora de las indicaciones segn los registros nacionales e internacionales de pacientes trasplantados, se limitan a cuatro entidades: EPOC, fibrosis qustica (FQ) y bronquiectasias (BQ), fibrosis pulmonar idioptica (FPI) y la hipertensin arterial pulmonar idioptica (HAPI). Otra indicacin, aunque cada vez menos frecuente, es el Sndrome de Eisenmenger. Enfermedades como la sarcoidosis se van incorporando progresivamente al trasplante4, mientras que otras como la linfangioleiomiomatosis o la histiocitosis X son indicaciones raras, en muchas ocasiones controvertidas y objeto por lo general de una valoracin individualizada de cada caso3,5. La Tabla I relaciona las enfermedades que, al menos en el plano terico, pueden ser susceptibles de tratamiento mediante TP3. La principal indicacin del TP en la edad peditrica es la fibrosis qustica, sobre todo en los mayores de 10 aos. En los de menor edad las indicaciones ms frecuentes son la HAPI, la fibrosis pulmonar y anomalas congnitas (ej:dficit de la protena B del surfactante, etc.)6.

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Tabla I. Enfermedades susceptibles de trasplante pulmonar A. Enfermedades pulmonares obstructivas EPOC, incluyendo enfisema por dficit de alfa-1-antitripsina. Bronquiolitis obliterante idioptica con o sin neumona organizativa. Bronquiolitis obliterante secundaria a infecciones virales, inhalacin de humos o txicos. Bronquiolitis obliterante secundaria a rechazo crnico de un injerto pulmonar previo o a enfermedad crnica de injerto contra husped tras el trasplante alognico de mdula sea o de progenitores hematopoyticos.

B. Enfermedades pulmonares restrictivas Fibrosis pulmonar idioptica. Alveolitis alrgica extrnseca. Enfermedades pulmonares intersticiales de origen ocupacional: silicosis, beriliosis, asbestosis, etc. Fibrosis pulmonar inducida por frmacos o txicos. Sarcoidosis. Histiocitosis X. Linfangioleiomiomatosis pulmonar. Fibrosis pulmonar relacionada con enfermedades del tejido conectivo: lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, etc.

C. Enfermedades pulmonares spticas Fibrosis qustica. Bronquiectasias de cualquier otro origen: idiopticas, postinfecciosas, postuberculosas, asociadas a sndromes de discinesia ciliar, etc D. Enfermedades pulmonares vasculares: Hipertensin arterial pulmonar idioptica. Hipertensin pulmonar secundaria a cardiopatas congnitas con fisiologa de Eisenmenger. Hipertensin pulmonar secundaria a enfermedades sistmicas. Hipertensin pulmonar tromboemblica crnica. Hipertensin pulmonar asociada a frmacos (anorexgenos) o a txicos. Embolismo graso. Estenosis de las venas pulmonares. Hemangiomatosis capilar pulmonar. Malformaciones vasculares congnitas (sndrome de la cimitarra) o adquiridas (malformaciones arteriovenosas) Hemangioendotelioma.

E. Miscelnea Neumona lipoidea. Microlitiasis alveolar. Proteinosis alveolar. Hemosiderosis pulmonar idioptica. Sndrome de distrs respiratorio del adualto. Displasia broncopulmonar. Hernia diafragmtica. Deficiencia de surfactante. Carcinoma bronquioloalveolar.

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CRITERIOS GENERALES A REUNIR POR LOS CANDIDATOS Para que un paciente pueda ser considerado un buen candidato a TP, deber de reunir una serie de caractersticas generales7-9: Enfermedad pulmonar progresiva en situacin avanzada, en la que se hayan agotado todas las opciones posibles de tratamiento mdico y rehabilitador. Expectativa de vida inferior a 1 2 aos. Ausencia de enfermedad significativa de otros rganos principales distintos al pulmn. De forma individualizada se podr contemplar la indicacin de trasplante combinado de pulmn y otros rganos como corazn, hgado o rin. Paciente que, pese a su enfermedad pulmonar avanzada, sea capaz de mantener un mnimo nivel de actividad y de mantenerse ambulatorio en el momento de su valoracin como candidato. Buena disposicin individual y apoyo familiar y social adecuados. Edad inferior a 65 aos para el trasplante unipulmonar, a 60 aos para el trasplante pulmonar bilateral y a 55 aos para el trasplante cardiopulmonar. Los pacientes con enfermedad aguda, mdicamente inestables o respirador-dependientes, no son considerados por lo general buenos candidatos a TP. CONTRAINDICACIONES DEL TRASPLANTE PULMONAR Con el paso de los aos, a medida que el TP se ha ido generalizando y los centros trasplantadores han aumentado, tanto en nmero como en experiencia, las contraindicaciones para este tratamiento se han ido reduciendo7-9. Lo que hace unos aos era una larga lista de contraindicaciones absolutas hoy se reduce a un escaso nmero de contraindicaciones reales, siendo el resto contempladas por la mayora de los grupos trasplantadores, como factores de riesgo aumentado para la supervivencia del rgano o del receptor. Por lo general, un nico factor de riesgo aumentado carece del peso especfico suficiente como para contraindicar per se el trasplante, pero la adicin de varios de

Tabla II. Contraindicaciones absolutas y factores de riesgo aadido del trasplante pulmonar. A. Contraindicaciones absolutas Enfermedad significativa de otros rganos o sistemas vitales. Estado sptico no controlado. Infeccin por VIH, por virus B de la hepatitis (con HBsAg positivo) o hepatopata por virus C. Trastornos psiquitricos significativos y abuso de sustancias como alcohol, tabaco u otras sustancias adictivas ilegales. Enfermedad neuromuscular progresiva. Enfermedad maligna previa no curada o con tratamiento presuntamente curativo en tiempo inferior a 5 aos. B. Factores de riesgo aadido Fallo respiratorio agudo que requiera ventilacin mecnica invasiva. Afectacin pleural extensa o intervenciones extensas sobre el espacio pleural (pleurodesis, decorticacin pleural) Ciruga torcica mayor previa con reseccin igual o superior a un lbulo pulmonar, incluido el retrasplante pulmonar. Deformidad torcica grave. Obesidad o desnutricin extremas. Enfermedad vascular perifrica. Diabetes o hipertensin de difcil control. Corticoterapia a dosis altas. Osteoporosis sintomtica. Inestabilidad psicosocial o falta de apoyo familiar. Historia de mal cumplimiento teraputico.

ellos si que puede llegar a hacerlo. La Tabla II relaciona las contraindicaciones y factores de riesgo aumentado para el TP. VALORACIN DE LOS CANDIDATOS A TRASPLANTE PULMONAR A. Momento en el que derivar al paciente a un centro trasplantador7-10 La indicacin del TP ha de plantearse en el momento evolutivo de la enfermedad en el cual el

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pronstico vital se ve gravemente comprometido, por encima de las expectativas de supervivencia ofertadas por el trasplante. Este momento es lo que se denomina ventana de oportunidad del trasplante. Teniendo en cuenta que la indicacin del TP se incrementa progresivamente, por encima de la oferta de pulmones vlidos que permanece estabilizada en los ltimos aos, es de prever que la competencia de los pacientes y el tiempo en lista de espera tambin aumenten ao tras ao. Por ello, es aconsejable no dilatar la solicitud de evaluacin de un candidato potencial, para que el trasplante no suponga una carrera contrarreloj con un paciente en situacin extremadamente precaria, en el cual los resultados del trasplante habrn de ser forzosamente peores. Desafortunadamente los lmites de la ventana de oportunidad no siempre son fciles de determinar, ya que dependen de mltiples variables: la actividad trasplantadora del grupo, (que por lo general depende del nmero de donantes pulmonares vlidos ofertados), la patologa de base, las medidas corporales o el grupo sanguneo del candidato. B. Criterios especficos Aunque no existen parmetros inequvocos, grupos de expertos internacionales han elaborado una serie de criterios especficos que nos ayudan a decidir el momento ms adecuado para valorar a los candidatos a trasplante en cada una de las patologas principales. Estos criterios se basan en la identificacin de factores de riesgo clnicos y funcionales, que suponen un incremento de la mortalidad de los pacientes en las distintas patologas7,8,10. Se resumen en la Tabla III. C. Valoracin a realizar antes del envo del paciente al centro trasplantador3 Aunque sera deseable que los informes de solicitud de valoracin de candidatos a trasplante mostrasen informacin lo ms completa y actualizada que fuera posible, en la prctica, solo se exigen un escaso nmero de datos: Historia clnica donde se recoja edad y sexo, antecedentes patolgicos, comorbilidad, evo-

lucin de la enfermedad actual y estado objetivo actual. Pruebas de funcin respiratoria y gasometra arterial, a ser posible basal, actualizadas. Conviene referenciar el estado funcional previo al actual, para poder estimar la magnitud y progresin de la prdida funcional. Estudios de imagen recientes: fundamentalmente TAC torcico Evolucin de los tratamientos mdicos realizados hasta llegar al tratamiento actual. Aunque este conjunto mnimo de datos podra ser suficiente, la ampliacin del estudio aportando datos acerca del estado infeccioso y de las funciones renal, heptica y cardiaca, contribuye a un mejor conocimiento de la situacin real de los pacientes y a acortar el tiempo de evaluacin intrahospitalario.

D. Evaluacin de candidatos en el hospital trasplantador El candidato a trasplante sigue un proceso de evaluacin en tres escalones3,7: Primer escaln: El informe clnico y en su caso las pruebas mdicas que se aporten son evaluadas en primer instancia por el grupo trasplantador. Aquellos que no presenten datos que contraindiquen el trasplante pasarn al siguiente escaln. Segundo escaln: Los pacientes, acompaados de algn familiar directo, son entrevistados y evaluados en consulta ambulatoria. Se expondrn las lneas bsicas del programa de trasplante, la mortalidad y supervivencia previsibles con y sin el trasplante, y en definitiva la relacin riesgos/beneficios estimada. Aquellos que acepten proseguir la valoracin pasarn al siguiente escaln. Tercer escaln: los pacientes son ingresados durante un tiempo aproximado de 10 a 15 das para proceder a un exhaustivo protocolo de estudio (Tabla IV) tras el cual se elabora un informe clnico completo que es presentado para su discusin por el Comit de TP. Este comit est formado por facultativos de los distintos servicios mdicos (neumologa, cardiologa, medicina intensiva, rehabilitacin) y qui-

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Tabla III. Criterios especficos para considerar la indicacin del trasplante pulmonar A. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica FEV1 < 25% del valor predicho, sin broncorreversibilidad. Hipoxemia (PaO2 55%) y/o hipertensin pulmonar con deterioro progresivo (cor pulmonale). Tienen un pronstico particularmente malo y requieren por ello preferencia los pacientes con aumento de la PaCO2 con deterioro progresivo que requieren oxigenoterapia continua. B. Fibrosis qustica y otras enfermedades bronquiectsicas FEV1 30% del valor predicho o > 30% pero con deterioro rpidamente progresivo. Ej. incremento del nmero de hospitalizaciones, descenso acelerado del FEV1, episodios de hemoptisis masiva o prdida de peso con evolucin hacia la caquexia, a pesar de un manejo mdico ptimo. Gasometra arterial en reposo y respirando aire ambiente con hipercapnia (PaCO2 > 50 mmHg) o hipoxemia (PaO2 55 mmHg) se asocia a una supervivencia inferior al 50% a los dos aos. No obstante, los pacientes con descenso del FEV1 deben de ser considerados candidatos a trasplante incluso sin marcada hipoxemia o hipercapnia. Las mujeres jvenes con fibrosis qustica que sufren un deterioro clnico rpidamente progresivo tienen un pronstico particularmente malo y habrn de considerarse de forma individual, independientemente de los criterios funcionales. C. Fibrosis pulmonar idioptica Enfermedad sintomtica y progresiva que no responde al tratamiento con corticoides u otros inmunosupresores. Se incluyen a pacientes con desaturacin de oxgeno en reposo o durante el ejercicio. La evaluacin clnica frecuente (ej. cada 3 meses) es extremadamente til para evaluar la progresin de la enfermedad o el fracaso del tratamiento mdico. Si la funcin pulmonar se altera, incluso permaneciendo el paciente mnimamente sintomtico, se debe de contemplar la posibilidad de derivar al paciente a un centro trasplantador para iniciar su evaluacin. Los pacientes pueden permanecer asintomticos o poco sintomticos, pese a tener una enfermedad avanzada, cuando la VC es < 70% del valor predicho o la DLCO, corregida a volumen alveolar, < 50-60% del valor predicho. Hipoxemia en reposo o durante el ejercicio. D. Hipertensin pulmonar sin cardiopata congnita Enfermedad sintomtica progresiva que, pese a un tratamiento ptimo, progresa hasta una situacin funcional clase III IV de la New York Heart Association. Episodios sincopales, hemoptisis o insuficiencia cardiaca derecha no controlados.

rrgicos (ciruga torcica, anestesia), adems de personal de enfermera (fisioterapeutas) y trabajadores sociales. En nuestro Grupo, las reuniones ordinarias del Comit de TP se llevan a cabo semanalmente y de ellas se levanta acta, donde se recogen y refrendan las decisiones a las que hubiera lugar. El candidato ser finalmente aceptado o rechazado, ya sea de forma provisional o definitiva, para trasplante. En este momento se decide tambin el tipo de tras-

plante adecuado (unipulmonar, bipulmonar o cardiopulmonar). Los candidatos son citados a consulta donde se les informa de los resultados finales de la evaluacin. En caso de que se estimen buenos candidatos a trasplante, se les plantea de nuevo la opcin teraputica, se les informa del tipo de procedimiento previsto y se les da lectura detallada de la hoja de consentimiento informado para trasplante, con discusin y clarificacin de cada uno de los apartados

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Tabla IV. Protocolo de evaluacin intrahospitalario de los candidatos a trasplante pulmonar 1. Perfil analtico Hematimetra. Bioqumica sangunea: glucosa, urea, creatinina, iones, hierro, colesterol, triglicridos, urato, bilirrubina, enzimas hepticas, lcticodeshidrogenasa, amilasa, protenas totales. Aclaramiento de creatinina. Estudio de coagulacin. Grupo sanguneo AB0 y escrutinio de anticuerpos irregulares. 2. Inmunologa Anticuerpos citotxicos y tipaje HLA. 3. Estado infeccioso Serologa de hepatitis B y C. Serologa VIH. Serologa de virus respiratorios (citomegalovirus, herpes simplex, Ebstein-Barr, varicela-zoster). Prueba tuberculnica. Cultivo de esputo y baciloscopias seriadas (si la prueba tuberculnica es positiva o existen secuelas radiolgicas sugestivas de tuberculosis residual).

4. Evaluacin radiolgica y radioisotpica Radiografas de trax, de senos paranasales y de columna dorsolumbar. TAC o TACAR torcica.TC coronal de senos paranasales en patologas spticas. Densitometra sea. Gammagrafa pulmonar de perfusin cuantitativa y diferenciada. Ventriculografa isotpica cuantificada

5. Evaluacin funcional respiratoria Espirometra, pletismografa y DLCO. Gasometra arterial basal. 6. Evaluacin cardiolgica Electrocardiograma. Ecocardiografa doppler (transesofgica, en casos seleccionados). Cateterismo cardiaco y coronariografa, si existen factores de riesgo. 7. Despistaje de neoplasias subyacentes Antgeno prosttico especfico en varones de ms de 40 aos. Sangre oculta en heces. Mamografa o ecografa mamaria en mujeres. Examen ginecolgico y ecografa ginecolgica. Ecografa abdmino-plvica.

8. Valoracin por diversos servicios y especialidades Cardiologa y ciruga torcica Valoracin nutricional Rehabilitacin. Incluye valoracin muscular y articular, de los ndices de disnea, perfil de salud de Nottingham y prueba de caminar durante 6 minutos. Valoracin psicolgica. Valoracin dental por ciruga maxilofacial (electiva, segn estado dental) Valoracin del entorno socio-familiar

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de la misma. Tras la firma del consentimiento los datos son transferidos a la Organizacin Nacional de Trasplantes (ONT) y pasan a incorporarse a la lista de espera activa para TP. Los candidatos que presentan una contraindicacin temporal, susceptible de ser corregida (obesidad o desnutricin, corticoterapia a altas dosis, falta de acondicionamiento fsico, etc.) sern seguidos en consulta, en conjuncin con los mdicos del hospital de referencia, hasta constatar si el factor o factores determinantes de la contraindicacin temporal pueden finalmente revertirse, momento en el que se contemplar de nuevo su incorporacin a la lista de espera activa. Como corolario final de este periodo pretrasplante, cualquier paciente con enfermedad pulmonar en situacin terminal, sin afectacin significativa de otros rganos vitales y que no supere ampliamente los lmites de edad establecidos, puede ser considerado candidato a TP y debera de ser enviado a un centro trasplantador con el fin de proceder a su evaluacin. Las tres ideas que deben presidir el criterio de los mdicos que asisten a pacientes con enfermedades potencialmente susceptibles de tratamiento mediante TP habran de ser: a. Valorar a los posibles candidatos e intentar establecer si ha llegado el momento de proceder a la derivacin a un centro trasplantador. b. Ante la duda de si un paciente concreto podra o no ser buen candidato, solicitar valoracin del caso al equipo de TP. c. Mejor enviar al paciente pronto que tarde. INMUNOSUPRESIN Desde la introduccin en la clnica de la ciclosporina (CsA) no han parado de investigarse nuevos y cada vez ms potentes frmacos inmunosupresores. Los que tienen cabida en la prctica actual en la inmunosupresin del TP se resumen en la tabla V. En base a los medicamentos disponibles los diversos grupos de trasplante elaboran estrategias teraputicas que asocian por lo general tres frmacos, con la posibilidad o no de refuerzo en los primeros das con frmacos citolticos. La mayora de los pacientes trasplantados reciben como tra-

tamiento de mantenimiento un inhibidor calcineurnico (CsA o tacrolimus), un inhibidor del ciclo celular (azatioprina o micofenolato de mofetilo) y corticoides11. No existe todava un consenso internacional acerca del tratamiento de induccin y de mantenimiento12. Los niveles adecuados de CsA y los frmacos que interfieren con la CsA y tracolimus se relacionan en las tablas VI, VII y VIII, respectivamente. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE PULMONAR El TP es un tratamiento eficaz, aunque con muchas complicaciones (Tabla IX). Las principales entidades clinicopatolgicas son el rechazo y la infeccin. Adems, los pacientes con trasplante pulmonar tienen otros problemas mdicos y quirrgicos. Muchos de ellos, no son nicos del TP, sino efectos secundarios de la medicacin inmunosupresora problemas mdicos generales agravados por el rgimen postrasplante. Slo comentaremos las complicaciones ms relevantes y que interesan en el seguimiento a largo plazo13,14. Rechazo agudo (RA) Tiene lugar tpicamente al final de la primera semana, siendo mayor la incidencia en la segunda y tercera semana postrasplante. El riesgo es mayor en los primeros tres meses despus del trasplante y disminuye con el tiempo. Clnicamente puede cursar con disnea, fiebre y leucocitosis, lo que obliga a establecer el diagnstico diferencial con las infecciones. Aunque la radiografa de trax puede demostrar infiltrados perihiliares, edema intersticial o derrame pleural, estos hallazgos son ms frecuentes en los rechazos agudos precoces (primeros 6 meses) y son inespecficos. En los episodios de RA tardos no hay cambios en la rx de trax en el 80% de los casos. El diagnostico diferencial debe establecerse con: infecciones bacterianas, infecciones por grmenes oportunistas, complicaciones de la va area, bronquiolitis obliterante con neumona organizativa. Hay que tener en cuenta siempre que la infeccin puede predisponer al rechazo, el tratamiento del rechazo a la infeccin y que ambos pueden coexistir simultneamente13.

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Tabla V. Frmacos inmunosupresores, mecanismo de accin y toxicidad Frmaco Ciclosporina A (Sandinmun Neoral) proliferacin de linfocitos T Tacrolimus o FK-506 (Prograf) Azatioprina (Imurel) Micofenolato mofetil (CellCept) Corticoides de las citoquinas y su alteraciones del carcter ATG o ALG (ATGAM) efecto inmunomodulador OKT3 sndrome de (Orthocrone OKT3) Mecanismo de accin Inhibe la trascripcin gentica de la IL-2. Bloquea la activacin Inhibe la transcripcin gentica de la IL-2. Bloquea la activacin Inhibe la sntesis de las purinas. Bloquea la proliferacin de Inhibe la sntesis de las purinas. Bloquea la proliferacin de Bloquean la transcripcin cataratas, miopata, dislipemia, Posible lisis de linfocitos T Deplecin linfocitaria por lisis o por opsonizacin y fagocitosis. suero) Deplecin de linfocitos CD3 por opsonizacin y fagocitosis. Modula la interaccin entre linfocitos T y clulas que presentan el antgeno Inhibe la respuesta proliferativa de citocinas y factores de crecimiento Bloquea la proliferacin inducida Bloquea la proliferacin inducida Toxicidad fundamental Nefrotoxicidad, HTA, neurotoxicidad, hirsutismo, hiperplasia gingival y Nefrotoxicidad, HTA, neurotoxicidad, hiperglucemias y proliferacin de linfocitos T Pancitopenia, hepatitis colestsica, pancreatitis linfocitos Diarrea, dispepsia, leucopenia, anemia linfocitos Hiperglucemia, HTA, osteoporosis, liberacin por los mononucleares. gentica

Leucopenia, trombopenia, fiebre, reacciones alrgicas (enfermedad delPosible Reaccin de la 1 dosis o liberacin de citoquinas (hipotensin, edema pulmonar, azotemia transitoria, leucopenia, meningitis asptica) Hiperlipemia, trombocitopenia las artralgias No publicados No publicados por IL-2 por IL-2

Sirolimus/everolimus Daclizumab Basiliximab

En la prctica sugerimos RA en base a tres hallazgos: desarrollo rpido o progresivo de un infiltrado intersticial difuso, a menudo ms marcado en la regin perihiliar, aparicin o aumento de lneas septales y resolucin rpida de los infiltrados tras un bolo de corticoides endovenoso (e.v). El diagnstico del RA puede basarse en los datos antes referidos, es decir en la existencia de infiltrados pulmonares, con deterioro funcional y respuesta favorable al tratamiento con bolos de esteroides e.v. No obstante, es de desear siempre que sea posible tener la confirmacin anatomopatolgica y gradacin del rechazo mediante biopsia pulmonar transbronquial (BTB). Esta tiene la ven-

taja tambin de que permite la obtencin de muestras para la realizacin de estudios microbiolgicos simultneos. Generalmente con la toma de 3 a 5 muestras de BTB de cada lbulo pulmonar (mnimo de 8-10 muestras representativas con alveolos) se alcanza un alto grado de rentabilidad diagnstica. Simultneamente a la BTB se toman muestras de broncoaspirado (BAS) general o selectivo y de lavado broncoalveolar (BAL) que se procesar para cultivo de bacterias, hongos y otros patgenos oportunistas. El estudio de la celularidad del BAL tambin se realiza y aunque suele ser orientativo, no aporta un patrn especfico y caracterstico de RA. El BAL si tiene un gran valor para el diagnstico de

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Tabla VI. Esquema propuesto par los niveles de CsA. Niveles de ciclosporina A Valores objeto y rangos aceptables (ng/ml) Creatinina < 1,5 mg/dl Creatinina 1,5-2 mg/dl Creatinina > 2 mg/dl Objeto Aceptable Objeto Aceptable Objeto Aceptable 350-450 300-500 300-350 250-375 250-300 200-350 300-350 250-400 250-325 225-350 225-275 175-325 250-300 200-375 200-300 150-350 200-250 150-300 200-300 150-350 175-250 150-300 150-200 125-275 150-250 125-300 125-200 100-275 100-200 100-250

Tiempo postTx 0-3 meses 3-6 meses 6-12 meses 1-2 aos >2-3 aos

Tabla VII. Frmacos que interfieren con los niveles de CsA Aumentan los niveles Aciclovir Ketoconazol Eritromicina Doxiciclina Anticonceptivos orales Hormonas sexuales (noretisterona) Calcioantagonistas (diltiacem>verapamilo>nifedipino) Diurticos (tiacidas, furosemida) AntiH2 Warfarina Reducen los niveles Rifampicina Isoniacida Fenitoina Fenobarbital Carbamacepina Valproato Glutetimida Sulfadimidina Trimetroprim Aumentan la nefrotoxicidad Anfotericina B Aciclovir Cefalosporinas Aminoglucsidos Melfaln Trimetroprim Cimetidina

Tabla VIII. Frmacos que interfieren con los niveles de tacrolimus Frmacos que interfieren con los niveles de tacrolimus Aumentan los niveles Reducen los niveles Anfotericina B Anticidos Ketoconazol Fenitoina Fluconazol Fenobarbital Itraconazol Carbamacepina Eritromicina Isoniacida Claritromicina Rifampicina Diltiacem Rifabutina Verapamilo Nicardipino Midazolam Omeprazol Corticoides

las infecciones respiratorias13,15. En casos excepcionales se recurre a biopsia pulmonar quirrgica. No existe consenso entre los diversos grupos de TP en lo referente a la necesidad o no de establecer un plan de seguimiento con BF y BTB seriadas, en ausencia de sntomas/signos clnicos15,16. Tampoco est claro que grado de RA , detectado en un paciente asintomtico debe de ser tratado. Como regla general, el grado 1 no debe tratarse, mientras que los grados 3 y 4 si, siendo el punto ms conflictivo la actuacin en caso de RA grado 2 asintomtico, aunque la tendencia general es a tratarlo, ya que la interrupcin de un rechazo persistente de cualquier grado puede redundar en una menor incidencia posterior de Sndrome de Bronquiolitis Obliterante (SBO)13. La pauta habitual de actuacin ante un episodio de RA consiste en administrar un bolus e.v.

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Tabla IX. Complicaciones postrasplante pulmonar 1. Infecciosas (precoces y tardas) - Bacterianas - Citomegalovirus y otros virus - Hongos - Micobacterias - Pneumocistis carinii y toxoplasma gondii 2. No infecciosas 2.1 Precoces - Disfuncin temprana del injerto - Rechazo agudo - Complicaciones de la anastomosis bronquial - Disfuncin del nervio frnico - Derrame pleural y otras complicaciones pleurales - Embolismo pulmonar - Complicaciones de las suturas vasculares - Arritmias cardacas - Hemorragias - Atelectasias - Toxicidad por inmunosupresores 2.2 Tardas - Rechazo crnico (Sndrome de bronquiolitis obliterante) - Rechazo agudo - Enfermedad linfoproliferativa postrasplante y otras neoplasias - Recurrencia de la enfermedad primaria - Toxicidad por inmunosupresores

de 10 mg/Kg (500 a 1.000 mg) de metilprednisolona durante 3 a 5 das consecutivos. Los sntomas clnicos generalmente mejoran a las 24-48 horas y las alteraciones fisiolgicas vuelven a su estado basal en varias semanas. En los casos de RA recurrente o persistente, se vuelve a tratar de nuevo como el primero. En caso de persistir despus de dos cursos de tratamiento se utiliza como primer paso la sustitucin de la CsA por tacrolimus (Tac) y la azatioprina (Aza) por micofenolato de mofetilo (MMF), seguido de esteroides a dosis altas, agentes antilinfocticos, irradiacin linfoide total (ILT) fotofresis. Otros tratamientos utilizados son: methotrexate, ciclosporina en aerosoles y corticoides inhalados11.

Rechazo crnico (RC) Es actualmente el taln de Aquiles del TP. Se manifiesta por el desarrollo de una bronquiolitis obliterante (BO) que llega a afectar hasta al 50% de los supervivientes a los 5 aos del trasplante4. El RC sigue siendo la principal causa de morbimortalidad tras el TP. Patolgicamente puede manifestarse de dos formas: rechazo vascular crnico, que es la forma de presentacin menos frecuente o rechazo de la via area mediante el desarrollo de una BO, que es la forma ms comn y de mayor morbilidad de los dos tipos de rechazo y en la que centraremos este estudio17. La BO raramente se presenta antes del tercer mes postrasplante, pero su incidencia se incrementa rpidamente desde este tiempo y aunque alcanza el mximo durante los primeros dos aos despus del trasplante, los pacientes permanecen en situacin de riesgo indefinidamente. Actualmente la aparicin de un RC, manifestado por una BO, ocurre de forma impredecible, es indetectable en un estadio preclnico y habitualmente no puede ser tratada con xito una vez que se ha hecho clnicamente aparente18. No se conocen con exactitud los mecanismos patognicos que llevan al desarrollo de una BO, aunque se sabe que puede estar mediado por distinto tipos de alteraciones: inmunolgicas(episodios previos de rechazo agudo: son el principal factor de riesgo conocido para el desarrollo de una BO), activacin inmunolgica de clulas efectoras(elevada disparidad en el nmero de loci HLA entre donante y receptor, en particular disparidad en el locus HLA-A, se asocia a un elevado riesgo de desarrollar BO), infecciones por citomegalovirus (CMV), isquemia bronquial y fibroproliferacin13. Otro factor de riesgo a tener en cuenta es la falta de cumplimiento del tratamiento inmunosupresor. En la prctica clnica se habla de sndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) cuando el paciente desarrolla un deterioro progresivo de la funcin del injerto con patrn funcional obstructivo sin que sea necesaria la demostracin histolgica de BO19,20. El comienzo suele ser insidioso, con disnea de esfuerzo gradual, a menudo acompaada de tos. En algunos pacientes el inicio es agudo o subagu-

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Tabla X. Controles previstos en el seguimiento segn perodo del trasplante Perodo postrasplante Parmetros Alta a final del 1 mes Entrevista clnica 1 - 2 veces/sem. Examen fsico 1 - 2 veces/sem. Costantes vitales 1 - 2 veces/sem. Hematimetra 1 - 2 veces/sem. Bioqumica hemtica(*) 1 - 2 veces/sem. Niveles CsA/FK506/MMF 1 - 2 veces/sem. CMV (shell-vial y PCR) 1 vez/sem. Rx TAC trax 1 vez/sem. Espirometra 1 vez/sem. Cultivo de esputo 1 vez/sem. Broncoscopia al menos una Gammagrafa pulmonar al menos una Ecografia abdominal
er

Meses 2 y 3 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem. 1 vez c/2 sem.

Meses 4 a 12 Pasado 1er ao 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes segn clnica 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes 1 vez c/3-4-6meses 1 vez/mes segn clnica segn indicacin clnica segn indicacin clnica anual

(*) glucosa, urea, creatinina, iones, amilasa, transaminasas, colesterol cada 6 meses.

do, similar a una bronquitis aguda viral, incluyendo febrcula. El cuadro clnico puede acabar remedando a un asma bronquial, pero con escasa o nula respuesta a los broncodilatadores y corticoides; tambin puede equipararse a una Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), aunque de presentacin acelerada, en meses, en lugar de en aos. A la auscultacin aparecen roncus difusos y estertores inspiratorios en bases. La rx de trax suele ser normal o con alteraciones mnimas e inespecficas; conforme la enfermedad progresa aparecen signos de atrapamiento areo, opacidades irregulares, atelectasias lineales y bronquiectasias. La Tomografa Axial Computorizada de alta resolucin (TACAR) de trax puede servir de ayuda, mostrando bronquiectasias o zonas de perfusin en mosaico, con alternancia de zonas hipovascularizadas con infiltrados perivasculares o peribronquiales y atrapamiento areo. Recientemente se ha preconizado la TACAR en espiracin cmo mtodo ms sensible para poner de manifiesto las alteraciones propias de la BO. Pese a la denominacin de BO y a diferencia de las BO que ocurren en pacientes no trasplantados, la alteracin no se limita a las vas areas ms finas, sino que afecta a la totalidad de las vas are-

as inferiores, centrales y perifricas de forma que da lugar a la aparicin de bronquiectasias que suelen sobreinfectarse con una diversidad de patgenos, como pseudomonas aeruginosa y aspergillus fumigatus, al igual que en pacientes con bronquiectasias de otro origen. La presentacin de fiebre alta y de esputo purulento abundante suele indicar que ha tenido lugar una sobreinfeccin que, con frecuencia es la causa de muerte de los pacientes con BO. Una vez establecida la enfermedad puede presentar un curso evolutivo lento que incluso puede detenerse, bien de forma espontnea o en respuesta al tratamiento, en cualquier estadio de la disfuncin pulmonar. Aunque la supervivencia prolongada ocurre con frecuencia, la prdida de funcin pulmonar rara vez se recupera y limita en ms o menos grado la calidad de vida de los pacientes. La espirometra es la primera prueba que se altera, en forma de obstruccin progresiva al flujo areo en las espirometras de seguimiento clnico y sirve para la catalogacin en grados del SBO19,20. La BTB broncoscpica tiene una relativamente escasa sensibilidad para el diagnstico anatomopatolgico de la BO, si se compara con el patrn oro; la biopsia pulmonar abierta13. La sensibili-

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dad de la BTB se estima entre el 15% y el 60%, lo que se atribuye a la distribucin parcheada de las lesiones y a la escasez de material obtenido habitualmente. La rentabilidad de la tcnica se incrementa si se toma un alto nmero de muestras, entre 6 y 12. En contraste, la especificidad y el valor predictivo positivo de la BTB son muy altos. Cuando la BTB no es diagnstica y el cuadro clnico es confuso, el diagnstico histolgico de BO puede ser realizado, si se considera la necesidad inexcusable del mismo, mediante biopsia pulmonar videotoracoscpica o por toracotoma La deteccin precoz de la BO es el mejor tratamiento. Para ello se suele utilizar la monitorizacin domiciliaria de la funcin pulmonar con espirmetros porttiles. El tratamiento del RC establecido es difcil y no suelen revertirlo, aunque pueden pararlo. Existen diversas estrategias: corticoides i.v. a dosis altas, seguido de pauta citoltica con OKT3 o ATGAM, modificacin del rgimen de inmunosupresin (sustituir CsA por Tac y sustituir Aza por MMF), aadir inmunosupresores inhalados (corticoides o CsA en aerosoles), metotrexate y ciclosfosfamida, y otros tratamientos inmunomoduladores (ILT, fotofresis)11. El impacto de estos diferentes tratamientos no han sido an demostrados12. Otra opcin es el retrasplante (ReTP) no exenta de controversias. La indicacin de un ReTP ha de ser evaluada de forma cuidadosa e individualizada, debido a la escasez de donantes, superior a la demanda de TP en la mayora de los centros y al problema de la elevada mortalidad en lista de espera de estos pacientes. El paciente candidato a un ReTP habr de cumplir todas las condiciones exigidas a cualquier otro candidato a un TP. Infecciones Juegan un papel destacado en la mortalidad precoz y tarda postrasplante. Las infecciones bacterianas son las causantes de ms de la mitad de las muertes debidas a infeccin. El pulmn trasplantado es la localizacin ms habitual de las infecciones, pero el pulmn nativo tambin puede ser asiento de infecciones tras un trasplante unipulmonar. El espectro de patgenos incluye bacterias,

virus, hongos y protozoos, pero la neumona bacteriana y la neumonitis por citomegalovirus (CMV) han sido las ms problemticas. La procedencia de las infecciones puede ser: por transmisin desde el rgano implantado, extensin desde vas respiratorias superiores o senos paranasales (sobre todo en la FQ), extensin desde el pulmn nativo remanente (en el trasplante unipulmonar) o infeccin adquirida de novo tras el trasplante. Los factores favorecedores de las infecciones son: la inmunosupresin antirrechazo, la prdida del reflejo tusgeno por la denervacin pulmonar, la prdida de la funcin mucociliar y la interrupcin del drenaje linftico13,21. Neumona bacteriana Es la infeccin ms comn tras el TP. La prevalencia es alta en los primeros 6 meses postrasplante y mxima en los primeros das postoperatorios. En series histricas se hablaba de una prevalencia de hasta 35%, pero con la poltica antibitica actual se ha reducido hasta un 10%. El diagnstico se establece en base a los criterios habituales de neumona: fiebre, infiltrados pulmonares y aislamiento de patgenos en muestras del tracto respiratorio inferior. Son de especial utilidad diagnstica las muestras del BAL o de cepillado microbiolgico bronquial, mientras que la BTB tiene un valor ms limitado. Los grmenes ms comunmente aislados son: bacterias gram-negativas y en particular pseudomona aeruginosa, especies de staphylococcus tanto coagulasa positivos como negativos, incluyendo staphylococcus aureus meticilin-resistente y otros bacilos gram-positivos. En pacientes con fibrosis qustica predominan las especies del gnero pseudomona, a veces multirresistentes, Stenotrophomona maltofilia, Burkholderia cepacia y Aspergillus21,22. El tratamiento de la neumona bacteriana debera basarse en los cultivos y antibiogramas de las secreciones bronquiales. Mientras tanto, el tratamiento emprico debera incluir antibiticos con espectro frente a pseudomona aeruginosa y estafilococo aureus.

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Neumonitis por CMV Despus de la infeccin bacteriana , el CMV es la segunda causa ms frecuente de infeccin en los pacientes con TP. La infeccin se puede transmitir por contacto estrecho interpersonal, contacto sexual o por inoculacin de productos infectados. La primoinfeccin tiene lugar por lo general en la infancia o al comienzo de la vida adulta y habitualmente el germen persiste de por vida de forma latente en el organismo. En el paciente trasplantado la enfermedad por CMV puede tener lugar por varios mecanismos: transmisin del virus, a travs de un rgano de un donante seropositivo para CMV, transmisin a travs de sangre o hemoderivados de donantes sanguneos seropositivos para CMV o reactivacin de una infeccin latente en un receptor seropositivo para CMV. La infeccin por CMV puede dar lugar a hepatitis, gastroenteritis, colitis, coriorretinitis, etc, pero la neumonitis es la forma de presentacin ms comn en el paciente con TP. El desarrollo de modernos y eficaces agentes antivirales ha permitido controlar la morbimortalidad asociada a este agente, de forma que la infeccin por CMV, aunque es la segunda en frecuencia en el paciente trasplantado, pocas veces resulta fatal13. Tanto la serologa como la virologa tienen inters en el manejo de la infeccin por CMV. La serologa se realiza en el pretrasplante, con el fin de encuadrar al paciente en una categora de ms o menos riesgo potencial tras el trasplante. El riesgo sera mximo en receptores CMV negativos que reciben un rgano de donante CMV positivo. Tradicionalmente un incremento cudruple de los ttulos de IgG anti-CMV o la aparicin de un ttulo positivo para IgM anti-CMV se han empleado para confirmar infeccin reciente. Actualmente se utilizan tcnicas inmunolgicas como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), antigenemia y tcnicas de cultivo rpido (shell vial). La PCR cuantitativa en sangre perifrica es de utilidad en la deteccin precoz de la replicacin viral. Hemos de distinguir entre infeccin por CMV y enfermedad.

a. La infeccin se caracteriza por la existencia de replicacin viral activa en un paciente que puede estar asintomtico o no y viene definida por el aislamiento del virus en un cultivo de una muestra biolgica (sangre, lquido del BAL). b. La enfermedad viene definida por la presencia de clulas citomeglicas tpicas, con cuerpos de inclusin en preparaciones celulares o tisulares. La neumona por CMV requerir pues de la demostracin de clulas patognomnicas en muestras obtenidas por cepillado o BAL o por biopsia, no obstante puede establecerse un diagnstico de presuncin en base a un cultivo positivo y un cuadro clnico compatible, habindose excluido otras causas. La neumonitis por CMV casi nunca se detecta antes de la 2 semana postrasplante. El tiempo promedio de la primera deteccin de la viremia y del episodio inicial de neumona por CMV es de 40 y 55 das respectivamente. La BF con BTB es una tcnica segura y sensible en el manejo de estos pacientes21,22. Los pilares sobre los que se asiente el manejo de la infeccin por CMV en nuestro programa de trasplante pulmonar son23-26: 1. Seguimiento con inmunologa mediante PCR cuantitativa y cultivo rpido (shell-vial) en sangre perifrica: semanal durante los primeros tres meses postrasplante y mensual hasta final del primer ao. Los controles se pueden incrementar si se considera de inters clnico. En todos los BAL que se realicen se solicitar cultivo de CMV. 2. Profilaxis universal: a. Receptor seropositivo/donante seronegativo: ganciclovir: 5 mg/Kg/da e.v. desde el 7 da postrasplante, durante 3 semanas, seguido de 900 mg v.o. de valganciclovir cada 24 horas (dosis adaptadas a peso y aclaramiento de creatinina), hasta el final del 3 mes postrasplante. b. Receptor seronegativo y donante seropositivo: ganciclovir 5 mg/kg/12 horas desde el 7 da postrasplante, durante 3 semanas, seguido de valganciclovir 900 mg v.o. cada 24 horas hasta final del 6 mes. Ante cual-

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quier evidencia de primoinfeccin reintroducir ganciclovir e.v. 5 mg/Kg c/12 horas durante un mnimo de 15 das. c. Receptor y donante seronegativos: no precisa profilaxis, slo seguimiento virolgico. Ante cualquier evidencia de primoinfeccin: ganciclovir e.v. 5 mg/Kg c/12 horas durante tres semanas y posteriormente actuar como si se tratara de un receptor seronegativo y donante seropositivo. 3. Otras medidas preventivas: a. Utilizar filtro de leucocitos en transfusiones de sangre o de hemoderivados. b. Cuando se utilicen agentes citolticos (OKT3, ATGAM) asociar siempre ganciclovir e.v. 5 mg/Kg/da mientras dure el tratamiento. 4. Tratamiento anticipado: Si en el seguimiento mediante PCR y shell-vial se detecta viraje a positivo se realizar terapia anticipada frente al CMV con: valganciclovir oral: 900 mg cada 24 horas durante 3 semanas. Si no se constata tras este tiempo la conversin negativa de la PCR o el shell-vial se sustituir valganciclovir oral por ganciclovir i.v.: 5 mg/kg c/12 horas durante 3 semanas o hasta que los cultivos sean negativos. 5. Tratamiento de la enfermedad por CMV: Si el paciente presenta enfermedad por CMV el tratamiento consistir en: Ganciclovir 5 mg/kg i.v. c/12 horas durante un mnimo de 3 semanas, seguido de 900 m g v.o. c/24 horas durante 1 a 3 meses. Se reducir simultaneamente el nivel de inmunodepresin: suspender transitoriamente el tercer inmunosupresor (azatioprina o micofenolato de mofetilo), reducir las dosis de corticoides a la mitad y ajustar al mnimo los niveles de ciclosporina o de tacrolimus. En caso de fracaso teraputico o de frecuentes recadas de la enfermedad, tras mejora inicial, el foscarnet es el agente antiviral de eleccin en estos casos. Infecciones fngicas El aislamiento de especies de Candida y Aspergillus no es infrecuente en estos pacientes. La mayora de las veces son contaminantes, pero, dado que

pueden ser causantes de una importante morbilidad (ej. dehiscencia de sutura bronquial en infeccin por Aspergillus) y que se dispone de antifngicos eficaces y sin toxicidad significativa, la mayora de los grupos de trasplante optan por el tratamiento una vez que se aslan hongos en muestras biolgicas o bien por la profilaxis antifngica21,22. Entre las situaciones que predisponen a la infeccin por hongos se han invocado: la colonizacin previa de las vas respiratorias por hongos (pacientes con fibrosis qustica), exposicin a polvo de obras en el hospital o prximo al mismo y la infeccin concomitante con CMV (posible asociacin con infeccin por Aspergillus) Los hongos del gnero Candida son los ms frecuentemente aislados y pueden ocasionar una variedad de procesos patolgicos: neumonitis (rara), bronquitis, mediastinitis, infecciones diseminadas o localmente invasivas Los hongos del gnero Aspergillus, y en particular fumigatus son ubicuos y se adquieren por la inhalacin de esporas. Pueden ser responsables de infecciones asociadas a una alta prevalencia (2040%) y mortalidad (30-75%). Puede ocasionar neumona, bronquitis y aspergilosis diseminada o localmente invasiva. Pueden asentar en el implante o bien en el pulmn nativo en casos de trasplante unipulmonar. El diagnstico de presuncin de la infeccin por hongos se establece en base a un cuadro clnico-radiolgico-endoscpico compatible y el aislamiento, generalmente repetido del hongo en especmenes biolgicos tomados por BF. La demostracin ltima de la infeccin slo se establece cuando se demuestra la invasin tisular por el hongo. Los protocolos de trasplante de los diversos centros contemplan bien una profilaxis o bien tratamiento una vez se aslan hongos, incluso sin que hayan dado lugar a la aparicin de datos clnicos. Nuestro programa de trasplante pulmonar establece: A. Profilaxis - General, con nistatina: colutorios con 10 ml de la solucin oral cada 6 horas. Se interrumpir en pacientes en los que se indiquen otras medidas preventivas.

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Colonizacin por Aspergillus spp previa al TP: aerosoles con anfotericina B a dosis de 5 mg cada 8 horas y aadir tras el trasplante anfotericina B liposomal e.v. (AmBisome): 1,5 mg/Kg/da hasta disponer de la confirmacin de que no exista aspergilosis en los pulmones explantados. Actualmente estamos usando profilaxis con voriconazol desde el postrasplante inmediato. Aislamiento de hongo filamentoso posterior al TP: anfotericina B en aerosol: 5 mg c/8 horas asociada a itraconazol 100 mg v.o. c/12 horas que se suspender si, una vez tipificado el hongo, es sensible a anfotericina B, continuando con sta en aerosol hasta final del tercer mes. Aislamiento de hongo levaduriforme o de Candida spp posterior al TxP: si por la situacin del paciente se estima necesaria la profilaxis, actuar como en el caso de colonizacin por hongo filamentoso. Si tras la tipificacin, el hongo es sensible a fluconazol se puede continuar con este frmaco a dosis de 100 mg/da.

mala preservacin del injerto, tiempo de isquemia prolongado, rechazo e infecciones. Clnicamente pueden presentarse con sntomas y signos tales como tos, disnea o sibilancias, anomalas radiolgicas como infiltrados, prdidas de volumen o alteracin espiromtrica obstructiva (inespecfica). La Tomografa Axial Computorizada (TAC) puede ayudar al diagnstico, aunque la clave diagnstica es la broncofibroscopia (BF). El tratamiento va a depender de la complicacin que se trate, su localizacin, extensin y calibre. Suele requerir casi siempre de broncoscopias intervencionistas: fotocoagulacin con lser, dilatacin endoscpica y colocacin de prtesis (stent) endobronquial. A veces es preciso recurrir a la ciruga: mediante la reseccin del segmento estentico o de la zona de dehiscencia que no responde al tratamiento conservador, reanastomosis termino-terminal o bien mediante retrasplante cuando no hay otra opcin posible27. Neoplasias Los receptores de rganos slidos tienen una incidencia mayor de enfermedades malignas que la poblacin general que se estima globalmente de un 6%. Estos pueden ser: linfomas, carcinomas epidermoides de piel y de labios, carcinomas de vulva, de cuello uterino o de perin, sarcoma de Kaposi. La incidencia de cnceres comunes en la poblacin general, es decir de tumores de mama, pulmn, prstata o colon no se han visto incrementados en los receptores de trasplantes. Los linfomas afectan a un 16 % de los receptores de trasplantes. Casi en un 95 % se trata de linfomas no Hodgkin, predominando netamente los tumores de clulas B sobre los T. Pueden aparecer en el propio rgano trasplantado, en localizaciones extranodales y en el SNC, a veces como nico foco. Aparte de los linfomas, una gran variedad de trastornos linfoproliferativos pueden lugar tras un trasplante; este grupo heterogneo de trastornos linfoproliferativos postrasplante (TLPT) afecta a un 6 % de los trasplantados de pulmn; la mayor parte de los casos se desarrollan en el primer ao postrasplante y afectan fundamentalmente al pulmn trasplantado en forma de ndulos o masas. A

B. Tratamiento Enfermedad por Candida spp o Aspergillus spp: anfotericina B liposomal i.v. asociada a fluconazol o itraconazol. Otro agente fngico a comentar es Pneumocistis carinii (actualmente Pn. joroveci), que en la era previa a la profilaxis tena una prevalencia muy elevada. La infeccin por pneumocistis carinii ha sido virtualmente eliminada mediante la profilaxis sistemtica. En nuestro programa esta profilaxis se realiza con trimetropin-sulfametoxazol 3 das en semana, que se mantiene de por vida. En alrgicos a sulfamidas puede utilizarse la pentamidina inhalada o la dapsona. Complicaciones de la va area En la actualidad las complicaciones de la va area: dehiscencia, estenosis y broncomalacia llegan al 10-20%, aunque se asocian a una escasa mortalidad. Suelen aparecer precozmente (primeros tres meses). Los factores causales que se han aducido son: prdida de la irrigacin arterial pulmonar (isquemia), tcnica quirrgica deficiente,

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veces pueden, no obstante asentar en otros rganos y tambin puede ocurrir una enfermedad diseminada.. El riesgo de desarrollar un TLPT es mayor en pacientes que, siendo seronegativos para virus de Epstein Barr (VEB), adquieren posteriormente el virus. Esto hace que el riesgo sea mayor en nios que en adultos. No se ha demostrado otros factores de riesgo para la aparicin de TLPT que la infeccin por el VEB. El manejo del TLPT es difcil. Se basa en reducir la intensidad de la inmunosupresin de mantenimiento, aunque sto aumenta el riesgo de rechazo. Otras intervenciones contempladas son: excisin quirrgica de los ndulos, quimioterapia, radioterapia, ganciclovir, interfern-alfa, clulas killer activadas, Ac monoclonales frente a clulas B. Con estas medidas se han descrito remisiones clnicas mantenidas, aunque el pronstico es malo. La muerte generalmente tiene lugar por una falta de respuesta al tratamiento del TLPT, por complicaciones del mismo o por desarrollo de una bronquiolitis obliterante. La supervivencia actuarial de estos pacientes es de 50% al ao y 19% a los dos aos28. Derrame pleural y otras complicaciones pleurales La afectacin pleural es frecuente despus del trasplante pulmonar. Es menos frecuente en el unipulmonar (9%) que en el bipulmonar (28%). El neumotrax y el derrame pleural son frecuentes en las primeras dos semanas postrasplante. La mayora de los neumotrax se resuelven espontneamente; sin embargo, un 10% requieren drenaje. Suelen ser debidos a incompatibilidad de tamao donante-receptor. El derrame pleural es muy frecuente en el postoperatorio inmediato. Son generalmente pequeos y la mayora se resuelven espontaneamente en los primeros 14 das. Suele ser un exudado y se han implicado tres factores en su aparicin:el aumento de la permeabilidad capilar alveolar debido a isquemia, denervacin y reperfusin del injerto, interrupcin del drenaje linftico. En el rechazo agudo ocurre al menos una vez en casi todos los pacientes. Es comn en la 2 a 6 semana postrasplante y el lquido pleural es un exudado de predominio linfocitario13.

Efectos secundarios y toxicidad de los inmunosupresores En este apartado comentaremos, muy someramente, las complicaciones relacionadas con la inmunosupresin que pueden desarrollar los pacientes trasplantados y que se estiman responsables de un 10 % de la mortalidad13,29. Neurotoxicidad. En relacin sobre todo con CsA, puede aparecer tambin con Tac. De mecanismo no aclarado, puede potenciarse en presencia de hipomagnesemia, hipocolesterolemia o altas dosis de corticoides. Puede manifestarse de diversas formas: temblor (constante en todos los pacientes que toman CsA), cefaleas, encefalopata, convulsiones, ceguera cortical, tetraplejia, coma, etc. Suelen presentarse preczmente en el periodo postrasplante, aunque pueden ser tardos. Las alteraciones son potencialmente reversibles sustituyendo CsA por Tac o de forma inversa, cuando el trastorno aparece en paciente que toma Tac en el rgimen inmunosopresor. Nefrotoxicidad. Inducida por CsA, es comn a la prctica totalidad de pacientes que toman el frmaco a dosis altas. Debida a vasoconstriccin de las arteriolas aferentes del rin con reduccin de la filtracin glomerular. Puede manifestarse en forma de insuficiencia renal aguda que cursa sin cambios histopatolgicos, con preservacin del volumen de orina y elevacin desproporcionada de las cifras de urea sricas respecto a las de creatinina. Se previene controlando los niveles de CsA y suele revertir tras la reduccin de dosis y eliminacin de todo otro frmaco potencialmente nefrotxico. Determinados agentes, como son los bloqueadores de los canales del calcio (verapamilo) y los antagonistas de la sntesis de tromboxano (pentoxifilina) pueden tener un efecto protector. El Tac puede ocasionar insuficiencia renal, con el mismo nivel de riesgo que CsA. El mecanismo de aparicin no est claro. Hipertensin arterial. Puede aparecer en 2/3 de pacientes trasplantados que previamente eran normotensos. Se relaciona con las alteraciones vasculares renales de la CsA. Puede apa-

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recer precozmente, aunque generalmente aparece tarda, al cabo de un ao postrasplante. Suele ser de difcil control y obliga aadir medicacin antihipertensiva, siendo de eleccin los bloqueadores de los canales del calcio. Osteoporosis. La densidad mineral sea suele estar disminuida en los pacientes antes del TP debida a inmovilizacin y malnutricin por la enfermedad subyacente La prdida de masa sea continua en el postrasplante debida al uso de corticoides y probablemente tambin de CsA. La prdida de masa sea suele ocurrir en el primer ao postrasplante y ser mxima en el primer semestre, periodo en el que se debe prevenir mediante suplementos de calcio, de anlogos de la vitamina D, calcitriol y bifosfonatos. Hiperlipidemia. Los corticoides y CsA alteran el perfil lipdico srico; ocasionan elevacin de las cifras de colesterol total (80%), HDL-colesterol (60) y triglicridos (34%). Pese al perfil aterognico, el seguimiento a 5 aos de los pacientes no ha demostrado disfuncin ventricular. Se debe insistir en normas higinicas adecuadas, en cuanto a dieta y ejercicio y en caso de que requieran tratamiento medicamentoso, son de eleccin los inhibidores de la HCGCoA-reductasa. Diabetes mellitus. Tanto los corticoides como CsA y Tac se asocian a la aparicin de diabetes en pacientes trasplantados. Determinados pacientes, como los portadores de fibrosis qustica son particularmente proclives, debido a la insuficiencia pancretica preexistente. La ganancia de peso experimentada por los pacientes tras el trasplante puede contribuir a la resistencia a la insulina. El tratamiento consiste en dieta adecuada, corregir la obesidad si est presente e insulina. Mielosupresin. Relacionada con el uso de AzA y MMF. Afecta sobre todo a la serie blanca, aunque tambin puede afectarse el recuento de hemates y de plaquetas. El manejo se basa en la determinacin seriada de hemogramas, para optimizar dosis segn recuentos celulares. En caso de que la toxicidad se presente pueden ser tiles los suplementos de cido flico.

Anemia crnica. Adems de la toxicidad por AzA, los pacientes trasplantados pueden tener anemia por diversas causas: dficit de hierro, bajos niveles de eritropoyetina, sndrome hemoltico-urmico, dishematopoyesis, prdidas digestivas crnicas.

SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO Desde el alta hospitalaria el paciente tendr un seguimiento, inicialmente muy estrecho, que se ir espaciando posteriormente, a medida que avance en el periodo postrasplante y que durar toda la vida. Los objetivos son similares a los del seguimiento en planta. Van dirigidos sobre todo a: La deteccin de toxicidad medicamentosa y reajustes de tratamiento a los que obligue. Deteccin y manejo de las complicaciones infecciosas y del rechazo agudo o crnico La deteccin y tratamiento de la comorbilidad, distinta al rechazo o las infecciones, asociada al tratamiento inmunosupresor (tumores, HTA, alteraciones en la funcin renal, osteoporosis, etc.). El control continuo de la adherencia al tratamiento, tanto medicamentoso como a fisioterapia, dieta, medidas higinicas, etc., indicando a los pacientes las medidas de autocontrol y contribuyendo a aclararle todas las dudas que surjan. El paciente dado de alta hospitalaria mantiene la totalidad del tratamiento por va oral o inhalatoria. El paciente recibe en cada visita una hoja de tratamiento actualizada, donde se especifican, con nombres comerciales, los medicamentos que ha de tomar, dosis, vas y horario de las tomas. Al dorso de esta hoja, se especifican una serie de recomendaciones y telfonos de inters. Los pacientes, por lo general, no precisan de oxigenoterapia domiciliaria ni ambulatoria, se mantienen activos sin ayuda o con mnima ayuda y progresan en el desarrollo de un programa de Fisioterapia Respiratoria de tres a cinco meses de duracin. Se realizan visitas mdicas peridicas en consulta de Neumologa, inicialmente dos das en semana y luego un da a la semana, conforme se aproxima la fecha del traslado a su lugar habitual de resi-

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dencia. Llegada esta fecha, las visitas se espacian a una vez al mes, durante el primer ao y, si no hay circunstancias que lo contraindiquen, se van alargando ms en los aos sucesivos. En estas visitas se realizan de forma rutinaria una serie de controles analticos, funcionales y radiolgicos que puede modificarse en funcin de las necesidades de cada paciente y del curso evolutivo individual (Tabla X). Los pacientes son adiestrados y animados a una serie de medidas consistentes en: 1. Medidas higinico dietticas Se les recomienda el tipo de alimentacin ms adecuado, por lo general alimentos ricos en protenas, vitaminas, minerales, y fibras, ya que los pacientes suelen tener un estado nutricional deficitario y tienen un trnsito intestinal lento por el efecto enlentecedor de ciclosporina sobre el vaciamiento gstrico y el ritmo intestinal. Se les aconseja una higiene corporal escrupulosa, con especial atencin a la higiene bucodental. La tendencia a la hipertensin de estos pacientes hace aconsejable la dieta sosa, excepto en pacientes con fibrosis qustica sometidos a una mayor eliminacin sudoral de sal. Se les aconseja el uso de dispositivos de barrera en las relaciones sexuales con el fin de preservarse de infecciones por esta va. Se les anima a un ejercicio fsico progresivo. Es aconsejable que pasado el primer ao postrasplante los pacientes realicen alguna actividad ocupacional a tiempo parcial o completo, segn su situacin y sus posibilidades. Se les desaconseja la exposicin solar directa, por riesgo de fotosensibilizacin de diversos medicamentos y por el riesgo de neoplasias cutneas que la exposicin solar comporta, sobre todo en pacientes con tratamiento inmunosupresor. El uso de cremas solares de alta proteccin frente a rayos UV es aconsejable, pero no elimina el riesgo de neoplasias. 2. Medidas de autocontrol Son de particular inters en los primeros meses postrasplante:

Toma de temperatura a diario. Determinacin diaria de FVC y FEV1. Toma de TA una vez a la semana. Peso corporal una vez cada dos semanas. Para el registro domiciliario diario de los parmetros de funcin respiratoria se le suministra a cada paciente un miniespirmetro portatil capaz de medir FVC, FEV1, FEV1/FVC%, FEF25-75%, FEM y tiempo mximo de flujo (Spirodoc de Medical International Research). Se les adiestra para el empleo del espirmetro, se les ensea a realizar correctamente las maniobras espiromtricas y se les indica que las realicen a diario siempre sobre la misma hora, escogiendo el mejor resultado de tres intentos. A cada paciente se le suministran peridicamente hojas de registro de las mediciones de autocontrol. SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE PULMONAR Segn datos de la Sociedad Internacional de Trasplantes de Corazn y Pulmn el la supervivencia actuarial global es de 74%, 58%, 47% y 24% a los 1,3,5 y 10 aos respectivamente4. La supervivencia media es de 3,6 y 4,9 aos para el trasplante unipulmonar y bipulmonar, respectivamente. Los pacientes mayores de 55 aos tienen significativamente menor supervivencia que los ms jvenes. La supervivencia actuarial para el retrasplante es del 47%, 40% y 33% a 1,2 y 3 aos, respectivamente. Las causas de muerte ms frecuentes despus del trasplante son en los primeros 30 das, el fallo del injerto y la infeccin no CMV y de mortalidad tarda el SBO (40% tras el primer ao). BIBLIOGRAFA
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