HISTORIA Y HUMANIDADES

El devenir histrico de la glndula pineal: II. De sede del alma a rgano neuroendocrino
Francisco Lpez-Muoz, Fernando Marn, Cecilio lamo

Introduccin. Las especulaciones sobre el papel funcional de la glndula pineal han sido numerosas a lo largo de la historia, destacando las hiptesis neurosiolgicas propuestas por Descartes. Desarrollo. El papel psicosiolgico adjudicado por Descartes a la glndula pineal en el siglo XVII, esto es, el asiento del alma humana, apenas cont con apoyos cientcos en su poca. Durante el siglo XVIII se fue perdiendo paulatinamente el inters por el rgano pineal, considerado un elemento evolutivo vestigial, hasta la segunda mitad del siglo XIX, gracias al auge de la anatoma comparada, que conrm el papel fotorreceptor del rgano parietal de los anuros, y de la anatoma microscpica, que revel la estructura histolgica de la glndula pineal de los mamferos. Conclusin. A principios del siglo XX se publicaron los primeros datos de la literatura cientca sobre la naturaleza endocrina de la glndula pineal (relacin entre tumores pineales y pubertad precoz), pero su conrmacin denitiva tuvo lugar en 1958, con el aislamiento de la melatonina por el equipo de Aaron B. Lerner. Posteriormente, se introdujo el trmino transductor neuroendocrino para explicar el principio de la siologa pineal, esto es, la transformacin de la informacin luminosa procedente de la retina en una respuesta endocrina, consistente en la sntesis y liberacin de la hormona melatonina, que, a su vez, actuara como un potente neurotransmisor en el sistema nervioso central, haciendo del rgano pineal una especie de reloj biolgico. Palabras clave. Descartes. Glndula pineal. Historia de la medicina. Melatonina. Transductor neuroendocrino.

Departamento de Farmacologa; Facultad de Medicina; Universidad de Alcal (F. LpezMuoz, C. lamo). Departamento de Biologa Celular; Facultad de Medicina; Universidad Complutense de Madrid; Madrid, Espaa (F. Marn). Correspondencia: Dr. Francisco Lpez-Muoz. Gasmetro, 11, portal 3, 2. A. E-28005 Madrid. E-mail: francisco.lopez.munoz@gmail.com Aceptado tras revisin externa: 24.03.09. Cmo citar este artculo: Lpez-Muoz F, Marn F, lamo C. El devenir histrico de la glndula pineal: II. De sede del alma a rgano neuroendocrino. Rev Neurol 2010; 50: 117-25. 2010 Revista de Neurologa

Introduccin
La localizacin anatmica de la glndula pineal en la encrucijada del sistema nervioso central, su carcter impar en un entorno de estructuras dobles y su aspecto morfolgico han atrado la atencin de numerosos cientcos a lo largo de la historia, y se han postulado distintas teoras siolgicas relacionadas con su funcionalismo. Entre ellas destaca la teora mecanicista propuesta por Ren Descartes (1596-1650), quien postul que esta estructura anatmica albergaba en su seno la sede del alma y era responsable de la correcta comunicacin entre la mquina humana y su entorno (vase la parte I de este trabajo). Sin embargo, tras este perodo de esplendor en el siglo , la glndula pineal pas por un por momento histrico de absoluto olvido cientco, en el que se estim como un mero vestigio rudimentario. Finalmente, a partir de la segunda mitad del siglo comenz la ruptura denitiva con esa etapa precientca del conocimiento de la glndula pineal y se inici el perodo de anlisis cientco, tal como lo conocemos hoy en da, sobre la naturaleza de este rgano, que culminara con la evidente conrmacin de su naturaleza endocrina tras el aisla-

miento de la melatonina, en 1958, por el equipo de Aaron B. Lerner (1920-2007).

Declive en el conocimiento cientco de la glndula pineal durante el siglo XViii

Aunque el cartesianismo continu alentando los movimientos cientcos del siglo , como el principio de la fuerza vital que inspir la corriente vitalista de la Ilustracin [1], el papel otorgado por Descartes a la glndula pineal apenas cont con apoyos cientcos. A ttulo de ejemplo, Claude-Nicolas Le Cat (1700-1768), profesor de anatoma en la Universidad de Rouen, quien obtuvo en 1753 el premio de la Real Academia de Ciencias de Prusia con un ensayo sobre las cualidades de los espritus animales, propona que el material que ua en el interior de los nervios no era un material conocido (agua, sangre, vapor, electricidad, luz, fuego, etc.), sino un denominado uido universal, procedente de la ltracin de la sangre en la corteza cerebral, lugar donde arm que se asentaba el alma humana, y no en la glndula pineal. A esta va de descrdito de la teora cartesiana sobre la glndula pineal

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Figura 1. Lmina anatmica procedente del atlas Handbuch der Anatomie des Menschen, publicado en 1841, en Leipzig, por el profesor Carl Ernest Bock (1809-1874). En esta seccin sagital del cerebro humano se observa la glndula pineal, marcada con la letra o, en su cntrica ubicacin.

se sumaron tambin otros destacados mdicos del siglo , como Julien Oray de la Mettrie (17091751), Pierre Jean Georges Cabanis (1757-1808), Etienne Bonnot de Condillac (1714-1780), Charles Bonnet (1720-1793) o el barn Paul von Holbach (1723-1789). Sin embargo, sera durante la primera mitad del siglo cuando se desech denitivamente la teora de Descartes en relacin con el papel siolgico de la epsis. En el Dictionnaire des Sciences Mdicales publicado en 1829 por Antoine Jacques Louis Jourdan (1788-1848), se dice de la glndula pineal: ... con respecto a la funcin del rgano pineal, nada es asumible de la ccin de Descartes, concebida en un momento de abuso del racionalismo y de la imperfeccin de las ciencias naturales... Hoy, nosotros no necesitamos estas quimeras, aunque todava no conozcamos las funciones del conarium... [2]. De esta forma, acab sus das el papel espiritual de la glndula pineal desde la vertiente de la ciencia. Por otro lado, los avances en el conocimiento del rgano pineal durante el siglo , sobre todo desde la perspectiva siolgica, fueron ms bien escasos. nicamente, continuaron las descripciones anatmicas de esta glndula, cada vez ms precisas. De entre los muchos anatomistas poscartesianos, cabe citar, en relacin con la epsis, al ingls Thomas Gibson (1647-1722), quien, en su libro The Anatomy of Humane Bodies Epitomized (1682), rearm el actual nombre de la glndula pineal, al describirla como un penis suspendido sobre y entre los tubrculos cuadrigminos inferiores o testes [3]. Esta

paulatina prdida de inters por el rgano conario se increment an ms durante la primera mitad del siglo , perodo en el que los anatomistas, tal vez inuenciados por la corriente losca romanticista alemana, que discuta la evidencia cientca del experimento siolgico, mermaron el papel funcional de la glndula pineal [4]. De hecho, Karl Frederick Burdach (1776-1847) armaba que este rgano anatmico careca de funcin especca alguna. La gura 1 muestra el dibujo de un corte sagital del encfalo humano, procedente de un atlas anatmico de amplia difusin durante la primera mitad del siglo , en el que se aprecia perfectamente la morfologa y localizacin de la glndula pineal. Sin embargo, merced a los postulados cartesianos sobre el asiento del pensamiento racional en el rgano pineal, algunos autores del siglo y trataron de encontrar el origen de ciertas alteraciones del pensamiento en anormalidades fsicas y funcionales de esta glndula, bsicamente la presencia en ella de calcicaciones, observacin, por otro lado, carente de novedad, en tanto que adaptacin de las leyendas medievales sobre la piedra de la locura. Sin embargo, desde una perspectiva ms cientca, y gracias al desarrollo de la anatoma patolgica a partir del siglo , se pudo observar en las autopsias efectuadas a algunos pacientes la presencia de arenilla o pequeas piedras en la glndula pineal, lo que permiti reavivar la hiptesis de una relacin entre ambos hechos. No obstante, uno de los pioneros de esta nueva disciplina mdica, Giovanni Battista Morgagni (1682-1771), en su obra De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis (1761), manifest su escepticismo con respecto a la pretendida relacin entre la existencia de acervulus en el rgano pineal y la existencia de retraso o deciencia mental.

Resurgir del inters por la glndula pineal y el conocimiento de su estructura ntima

Podemos armar, de acuerdo con Arins-Kappers [5], que la segunda mitad del siglo supone la ruptura denitiva con esa etapa precientca del conocimiento de la glndula pineal, basada en especulaciones antropoloscas y metaforizaciones mitolgicas, y el inicio de los estudios tendentes a dilucidar el verdadero papel siolgico de este rgano. Esta poca supuso el triunfo de la anatoma comparada de Friedrich Gustav Jakob Henle (18091885) o Jean Lo Testut (1849-1925), que evolucion posteriormente, siguiendo la corriente propuesta por Charles R. Darwin (1809-1882), hacia una anatoma comparada de orientacin evolucionista. Ya

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en fechas tan tempranas como 1816, el profesor de anatoma y siologa de la Universidad de Heidelberg Friedrich Tiedemann (1781-1861) realiz un estudio embriolgico de la glndula pineal, comparando las epsis de fetos con las de algunos reptiles. Pero sera el seguidor de esta corriente evolucionista, Ludwig Stieda (1837-1918), director del Instituto de Anatoma de Knigsberg, quien describi por primera vez una mancha plida en la regin frontal de la cabeza de las ranas, a la que llam Stirneck. Stieda descubri que esta mancha estaba integrada por una pequea, slida y redondeada masa de clulas (Subkutane Stirndrse) [4], pero no logr interpretar su signicado funcional. En 1868, Franz von Leydig (1821-1908) describi detalladamente la glndula parietal de las ranas descubierta por Stieda. Finalmente, sera Alexander Goette (1840-1922) quien, en 1872, relacion logenticamente este Stir norgan de los anuros con la glndula pineal [6]. Posteriormente, durante la dcada de 1880, numerosos cientcos incidieron en este campo de investigacin, postulando que en las especies predecesoras de los actuales vertebrados, la glndula pineal podra haber constituido un tercer ojo de carcter impar. Con todos estos datos, se congur la teora del tercer ojo de los saurios de Julien y Peytoureau. El estudio de la estructura episaria en los vertebrados inferiores dio a conocer el papel fotorreceptor de la glndula pineal de estos animales. Sin embargo, en los mamferos se catalog a esta glndula como un rgano vestigial, recuerdo rudimentario del tercer ojo de los lacrtidos o vertebrados de sangre fra [7], destacando, entre ellos, la lamprea y las iguanas. Esta lnea de investigacin culmin con la publicacin, por parte de Frantiek Karel Studnika (1870-1955), de un amplio captulo titulado The parietal organ en el Textbook of comparative microscopic vertebral anatomy de Albert Oppel (1905). Para Studnika, el rgano parietal sera una especie de excrecencia de la pared cerebral primitiva, formada por clulas ependimarias con capacidad para generar clulas glandulares y gliales, o incluso neuronas o fotorreceptores, que ha pervivido en algunas especies. En concreto, destaca el caso de la lamprea, a cuyo rgano parapineal denomin parsis [8]. La consideracin de la glndula pineal como un rgano vestigial sin ninguna funcin siolgica, en los mamferos, perdur hasta nales de la dcada de 1950. Por otro lado, gracias al avance en la tecnologa ptica y al progreso de la tcnica microgrca se posibilit, desde mediados del siglo , el gran auge de la anatoma microscpica y, por ende, el conocimiento de la estructura histolgica del rgano pineal. Bajo este prisma, fue Giulio Bizzozero (1846-1901),

profesor de patologa de la Universidad de Turn, el primer cientco que describi, en 1868, varios tipos celulares en el parnquima pineal. Este autor italiano distingui entre clulas episarias de primera y segunda clase, a las que atribuy naturaleza nerviosa y conectiva, respectivamente [9]. Apoyndose en las ideas de Bizzozero, algunos autores posteriores, entre los que destaca Hagemann (1872), opinaban que el conarium sera una especie de ganglio nervioso. Otros investigadores, tomando como base de partida el supuesto carcter glandular del rgano episario, aproximaron, ontognicamente, sus clulas parenquimatosas con otras clulas epiteliales secretoras, como las clulas acidlas de las glndulas paratiroides [10] o las clulas ependimarias y de los plexos coroideos [11]. De hecho, los primeros trabajos de la literatura cientca que abordaron la constitucin histolgica del rgano episario hicieron de l un ganglio linftico [12], en el que se encontraban abundantes clulas redondeadas semejantes a linfocitos. La idea de un rgano episario de carcter neurglico tambin fue defendida en los primeros aos del siglo . As, Jean Verne, en 1914, consider la glndula pineal como un rgano eminentemente glial, cuyas clulas produciran sin cesar nuevas bras a expensas de la cromatina nuclear [13]. Pero sera la denominada Escuela Espaola de Histologa, durante las primeras dcadas del siglo , la que aportara ms luz en este campo [14]. As, mientras Santiago Ramn y Cajal (1852-1934), quien consider el rgano pineal como una glndula vascular sangunea, describi minuciosamente la inervacin del cuerpo pineal de varios mamferos (Fig. 2a) [15], Nicols Achcarro (1880-1918) y Jos Miguel Sacristn (1887-1957) analizaron algunos conceptos histolgicos errneamente heredados de autores precedentes y establecieron el carcter secretor de la glndula pineal humana (Fig. 2b) [16,17]. Por su parte, Po del Ro-Hortega (1882-1945) se ocup de la naturaleza de los tipos celulares pineales y aplic las novedosas tcnicas de impregnacin argntica al estudio de la epsis de una gran variedad de aves y mamferos, incluyendo la especie humana. Sus conocimientos en esta materia quedaron reejados en el captulo titulado Pineal gland de la prestigiosa obra Cytology and cellular pathology on the nervous system, editada en 1932, en Nueva York, por Wilder Peneld (1881-1976) [18], donde RoHortega renombra los dos tipos celulares descritos en este rgano, denominando clulas fundamentales o clulas pineales a las parenquimatosas (Fig. 2c), y clulas intersticiales a las neurglicas. Todas estas observaciones permitieron armar a Ro-Hortega, en 1922, que las clulas parenquimatosas de

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Figura 2. Dibujos histolgicos de la glndula pineal realizados por algunos integrantes de la prestigiosa Escuela Espaola de Histologa, surgida en torno a la gura de Santiago Ramn y Cajal durante el primer tercio del siglo XX. a) Dibujo del propio Cajal que representa la inervacin simptica de la epsis de ratn [15]. a) Plexo intersticial; a: bras simpticas que llegan por lo alto; B: corte de un vaso venoso; b: bras arribadas con las arterias inferiores; C: corteza cerebral interhemisfrica. b) Esquema ilustrativo de la estructura de la glndula pineal humana del adulto, realizado por Achcarro [17]. A: clula neurglica con bola intranuclear; B: clula neurglica; C: bras neurglicas; D: terminaciones nerviosas en los espacios conjuntivos perivasculares; E: clula nerviosa del interior del lobulillo, que enva apndices piriformes al espacio perivascular; F: clula nerviosa de los espacios conjuntivos perivasculares. c) Diversos tipos morfolgicos de clulas parenquimatosas pineales, segn esquemas de Ro-Hortega [19]. a b c

la pineal constituyen una modalidad celular con caracteres tpicos, que debe ser estudiada aparte como algo nuevo [19]. Sera, pues, la primera vez en la historia que se dio entidad propia a ese tipo celular, que hoy conocemos como pinealocito [14]. En 1943, Wolfgang Bargmann (1906-1978), del Departamento de Anatoma de la Universidad de Kiel, recopil todos los conocimientos histolgicos sobre la glndula pineal, en lo que sera la primera monograf a especca sobre este campo de investigacin en relacin con la epsis [20]. Asimismo, en los aos que enmarcaron el cambio del siglo al se publicaron los primeros datos de la literatura cientca sobre la naturaleza endocrina de la glndula pineal. Aunque Galeotti (1897) ya describi la presencia de supuestos grnulos de secrecin en clulas pineales [8], sera Zaherina Dimitrova, en 1901, la primera autora que se pronunci denitivamente en este sentido. En una extensa publicacin sobre la glndula pineal del hombre y de varios mamferos, Dimitrova describi la existencia, en las clulas episarias, de esfrulas o bolas nucleares [21]. Estos granos se interpretaron inicialmente como un fenmeno de secrecin por parte del ncleo celular, que posteriormente se regenerara. Desde la perspectiva clnica, la primera publicacin que relacionaba el funcionalismo pineal con alteraciones endocrinolgicas se debe a Gutzeit, quien, en 1896, public un caso de teratoma del rea pineal en un nio de 7,5 aos que presentaba un desarro-

llo precoz y excesivo de los genitales externos [22]. Dos aos ms tarde, Otto Heubner (1843-1926) volvi a asociar la existencia de tumores pineales con una pubertad precoz, al estudiar el caso de un nio de 4,5 aos fallecido con este tipo de tumor que desarroll, en su ltimo ao de vida, unos marcados caracteres sexuales primarios y secundarios [23]. Por su parte, Otto Marburg (1874-1948) describi el sndrome de genitosoma precoz y catalog la glndula pineal como elemento inhibidor del desarrollo sexual o glndula de la castidad [24]. Sin embargo, durante la dcada de los cuarenta, algunos autores, como Dorothy S. Russell (1895-1983), en 1944 [25], o Nathan B. Friedman (1911-2001), en 1947 [26], observaron que la mayora de los tumores de la zona pineal eran realmente parapineales, desarrollados a partir de restos embrionarios, a modo de seminomas y germinomas; de ah su relacin con la funcin sexual. Por su parte, Carlo Fo (1880-1971) demostr experimentalmente el desarrollo temprano de los caracteres sexuales secundarios y de la funcin gonadal en varias especies animales tras diversas lesiones glandulares, como la pinealectoma [27]. Por ltimo, cabe mencionar que durante la primera mitad del siglo surgi una corriente paracientca, de carcter losco-mitolgico, que, al hilo de los planteamientos cartesianos de control de los espritus humanos por parte de la glndula pineal y de las corrientes evolucionistas imperantes desde nales del siglo , asimilaron este rgano con el tercer ojo de las culturas indostnicas: la puerta de Brahma, por la que el espritu de las personas puede fusionare con el alma del universo, o el tercer ojo del dios hind Shiva. Estas corrientes alcanzaron su mxima expresin con la denominada antroposof a, un intento de asimilacin entre el misticismo y la ciencia moderna desarrollado por Rudolf Steiner (1861-1925), y que perpetu este tipo de mitos, relacionando la glndula pineal, por ejemplo, con el nico ojo del cclope Polifemo de las obras homricas o con la prctica medieval de la tonsuras de la regin parietal por parte de los monjes cristianos. Siguiendo esta corriente, Dietrich Boie (1923-2001) acab deniendo el rgano pineal como la consolidacin f sica de un centro etreo [28].

La glndula pineal como rgano neuroendocrino

Hacia la mitad del siglo concurrieron tres eventos cientcos de enorme importancia, que hicieron posible el impresionante avance habido en la investigacin pineal desde mediados de la dcada de los

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sesenta: la publicacin, en 1954, del libro titulado The pineal gland por parte de Mark D. Altschule y Julian Kitay, de la Universidad de Harvard; el aislamiento de la melatonina, en 1958, por Lerner et al, de la Universidad de Yale; y el descubrimiento de que este rgano endocrino estaba directamente controlado por factores ambientales externos [29-31]. La sucesin de todos estos importantes hallazgos en un corto perodo (1954-1965) inici las bases del conocimiento cientco actual sobre la glndula pineal, modicando el caduco concepto de rgano vestigial sin relevancia siolgica, por el moderno y actual concepto de transductor neuroendocrino [32]. A principios de la dcada de los cincuenta, Alt schule y Kitay, quienes haban correlacionado la administracin de extractos pineales con modicaciones del tamao de los ovarios en la rata, repasaron toda la controvertida literatura cientca sobre la glndula pineal publicada hasta 1953 (un total de 1.762 trabajos originales), y publicaron, en 1954, el libro titulado The pineal gland. Desde su revisin crtica al estado del conocimiento sobre la glndula pineal en aquel tiempo, estos autores concluyeron que las tres funciones probables del rgano pineal eran: el control de la funcin gonadal; la participacin en la respuesta cromtica de la piel, en los vertebrados inferiores, a los cambios de luz ambiental; y un vnculo potencial con los trastornos del comportamiento [33]. Con esta obra, la glndula pineal entr denitivamente en los ambientes acadmicos de la ciencia. El siguiente paso fue la identicacin del factor endocrino responsable de la actividad funcional de la glndula pineal. En este sentido, ya en 1917, Carey P. McCord (1886-1979) y Floyd P. Allen, de la Universidad Johns Hopkins, pudieron conrmar que los extractos pineales eran capaces de blanquear la piel de los renacuajos [34], posiblemente debido a un fenmeno de agregacin de los grnulos de pigmento en melanforos individuales. Cuarenta aos despus, Aaron B. Lerner (Fig. 3), de la Universidad de Yale, comenz sus estudios para identicar el factor responsable de este oscurecimiento de la piel en anbios, inicialmente junto con Yoshiyata Takahashi, un internista de la Universidad de Tokio, que nalizaron en 1958 con el aislamiento de una pequesima cantidad (100 g) de una indolamina (N-acetil-5-metoxitriptamina) extrada del proce samiento de 250.000 glndulas pineales bovinas (100 kg de material), a la que denomin melatonina (Fig. 3) (del griego melas, negro u oscuro) [35]. Este descubrimiento supuso el mayor de los hitos en la historia de la investigacin pineal, debido a que, nalmente, se pudo demostrar que una sustancia qumica, sintetizada y liberada por la glndula

Figura 3. Aaron B. Lerner, primer director del Departamento de Dermatologa de la Universidad de Yale, en una fotografa de 1971. El equipo de Lerner fue el responsable del aislamiento de la melatonina, el ms trascendente de los descubrimientos de la historia de la investigacin pineal. Debajo, estructura qumica de la melatonina.

pineal, exhiba una funcin endocrina. Durante los siguientes aos, varios autores, fundamentalmente de los grupos de Julius Axelrod (1912-2004), del Departamento de Farmacologa Clnica del National Institutes of Health, en Bethesda, y de Virginia M. Fiske (1910-1999), del Wellesley College, demostraron que la sntesis de la melatonina en la principal clula del rgano pineal, el pinealocito, era regulada en los mamferos por la luz ambiental [29,30,36], a travs de una va neural que, de la retina, terminaba en las neuronas simpticas del ganglio cervical superior, y que se trataba de un derivado de la serotonina [37], una indolamina distribuida por todo el organismo, incluido el cerebro. La naturaleza neuroendocrina de la glndula pineal qued denitivamente contrastada en 1965, merced a la publicacin de dos trabajos cientcos de gran trascendencia en este campo. Por un lado,

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Figura 4. Circuito neuronal retina-glndula pineal, con sus correspondientes centros de conexin.

Roger A. Homan y Russel J. Reiter, del Laboratorio de Investigacin Mdica de Edgewood Arsenal (Maryland), demostraron que los cambios gonadales en roedores expuestos a condiciones de oscuridad desaparecan totalmente despus de efectuar una pinealectoma [31], mientras que Axelrod y su entonces colega del National Institutes of Health, Richard J. Wurtman, posteriormente director durante 20 aos del Centro de Investigacin Clnica del Massachusetts Institute of Technology, introdujeron el trmino transductor neuroendocrino para referirse a la glndula pineal [32]. Con este concepto, los mencionados autores intentaron explicar el principio de la siologa pineal, esto es, la transformacin de la informacin luminosa externa que alcanza la glndula desde la retina, a travs de un circuito nervioso, en una respuesta endocrina, consistente en la sntesis y liberacin de la hormona melatonina (Fig. 4), que, a su vez, actuara como un potente neurotransmisor en el sistema nervioso central, haciendo del rgano pineal una especie de reloj biolgico [32]. En este trabajo, publicado en la revista Scientic American, Axelrod y Wurtman propusieron su hiptesis de la melatonina, destacando que, en respuesta a los cambios lumnicos del entorno, la glndula pineal no slo secretara su hormona, sino que sta tambin era capaz de modicar las funciones reproductivas en los mamferos. Las grandes aportaciones de Axelrod al conocimiento del papel de las monoaminas en el sistema nervioso central, fundamentalmente el descubrimiento de los sistemas de recaptacin presinpticos de noradrenalina, le hicieron merecedor del premio

Nobel de Medicina y Fisiologa, que le fue otorgado en el ao 1970. Precisamente, el desarrollo de la cronobiologa, sobre todo a partir de la publicacin, en 1958, del clebre libro titulado Die physiologische Uhr (El reloj siolgico), de Erwin Bnning (1906-1990), y el estudio de los ritmos biolgicos han constituido un respaldo poderoso para la expansin cientca del estudio de la glndula pineal. De hecho, a principios de la dcada de los setenta, se demostr la existencia de un oscilador circadiano situado en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo, que controlara la sntesis de melatonina en el rgano pineal en funcin de la actividad de la enzima serotonin-N-acetil-transferasa [38]. As, en condiciones de integridad del mencionado circuito neuronal, la melatonina exhibe un tpico patrn rtmico de sntesis y secrecin, de forma que, durante el da, las concentraciones plasmticas de la hormona son bajas (10-20 pg/mL), mientras que durante la noche experimentan un incremento signicativo (80-120 pg/mL), con un marcado pico entre las 24 y las 3 horas [39]. Por tanto, la glndula pineal formara parte, a modo de engranaje de trascendental importancia, del reloj biolgico responsable de adecuar los ritmos biolgicos a los cambios peridicos del ambiente [40]. Entre los cambios cclicos que normalmente se producen en nuestro organismo y que estn regulados por este sistema sincronizador, cabe mencionar los ciclos sueo-vigilia, la secrecin de diferentes hormonas o la temperatura corporal. La identicacin de las dianas biolgicas sobre las que la melatonina ejerce sus acciones siolgicas constituy uno de los siguientes pasos de investigacin. De esta forma, a nales de la dcada de los setenta, el grupo de Daniel O. Cardinali, de la Universidad de Buenos Aires (Argentina), identic los receptores especcos de la melatonina en cerebro bovino, utilizando [3H]melatonina [41], y unos aos ms tarde, los perles farmacolgicos de estos receptores se caracterizaron denitivamente, gracias al uso del radioligando 2-[125I]iodomelatonina, un agonista de alta anidad de stos, por parte del grupo de Margarita L. Dubocovich, de la Northwestern University Medical School (Chicago) [42]. Hasta el momento, han sido clonados tres subtipos de receptores de melatonina en los mamferos, de los cuales los denominados MT1 y MT2 (previamente denominados Mel1a o MTNR1A y Mel1b o MTNR1B, respectivamente), son de alta anidad, mientras el MT3 es de baja anidad. Estos receptores de la melatonina pertenecen a un grupo diferenciado de la superfamilia de receptores metabotrpicos acoplados a protenas G (GPCR) [43]. Inicialmente, se

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describi otro receptor, denominado Mel1c, identicado en anbios y pjaros y no perteneciente a la familia de GPCR [43]. La densidad y localizacin de los receptores melatoninrgicos vara considerablemente entre las diferentes especies de mamferos y no solamente se han localizado en el sistema nervioso central, sino tambin en otros rganos perifricos, como linfocitos, plaquetas, epitelio prosttico, clulas de la granulosa de folculos preovulatorios, espermatozoides, etc. [44]. Esta amplia distribucin permite explicar el papel de la melatonina sobre los ritmos cardiovasculares, la funcin gastrointestinal y el funcionalismo endocrino e inmunolgico, as como su implicacin en diferentes patologas [45,46]. Es ms, en la actualidad, diferentes anlogos sintticos de la melatonina estn siendo estudiados desde la perspectiva teraputica [47,48]. Desde la perspectiva acadmica, los primeros aos de la dcada de los ochenta proporcionaron otra serie de eventos cientcos que llevaron a la madurez denitiva de la investigacin pineal. En 1977, bajo el liderazgo del profesor Johannes ArinsKappers (1910-2004), de la Universidad de msterdam, y el apoyo de su discpulo, el profesor Paul Pvet, de la Universidad Louis Pasteur, de Estrasburgo, fue fundado el European Pineal Study Group, posteriormente denominado European Pineal Society, sociedad cientca que celebr su primera reunin en msterdam, en 1978. Los resultados cientcos de esta conferencia se publicaron en el volumen nmero 52 de la prestigiosa serie Progress in Brain Research (1979). Dos aos despus, bajo la direccin del profesor Lutz Vollrath, del Instituto de Anatoma y Biologa Celular de la Universidad de Mainz, se public el libro ms completo y extenso sobre la glndula pineal: The pineal gland (1981). En esta obra se recopil todo el conocimiento cientco que se dispona sobre este rgano hasta ese momento, en todas las especies animales. Probablemente, el paso nal en el desarrollo de este proceso de consolidacin de la pinealoga como disciplina cientca fue el lanzamiento, en 1984, de una publicacin peridica dedicada especcamente a este campo, el Journal of Pineal Research, inicialmente editada por los profesores Russel J. Reiter, ahora en el Departamento de Biologa Celular y Estructural de la Universidad de Texas, autntico inspirador y director del proyecto, Wilbur B. Quay, del Departamento de Zoologa de la Universidad de California Berkeley, y Michal Karasek, del Departamento de Neuroendocrinologa de la Universidad de Ld (Polonia). Esta publicacin, incluso al cabo de sus primeros 10 aos de vida, se constituy en el ncleo central de la literatura cientca sobre la investigacin pineal [49]. Del mismo

modo, desde 1989 y bajo el epgrafe Pineal cell biology, se han celebrado, hasta la fecha, diez ediciones de las prestigiosas Gordon Research Conferences, y se ha planicado la undcima para el ao 2010.

Eplogo
Durante las ltimas cinco dcadas, la investigacin cientca sobre la glndula pineal ha experimentado una enorme expansin en muy diversos aspectos vinculados a este rgano y a su funcionalismo, incluidos los aspectos siolgicos y patolgicos. Como consecuencia de esto, hoy en da se sabe que la glndula pineal de los mamferos es un rgano que desarrolla una elevadsima actividad bioqumica, como lo demuestra la presencia en dicho rgano de abundantes aminas bigenas, no slo de melatonina, como serotonina, noradrenalina o histamina, adems de mltiples sustancias peptidrgicas (vasopresina, VIP, oxitocina, NPY, somatostatina, sustancia P, etc.) y otras hormonas (luteinizante, folicoestimulante, liberadora de tirotropina, adrenocorticotropa, prolactina, etc.) [50]. Se puede hablar, pues, de la glndula pineal como de un rgano neuroendocrino capaz de sintetizar y liberar substancias activas, que ejerceran su accin hormonal sobre una serie de rganos y tejidos diana, entre los que se encontraran el hipotlamo, la hipsis, las gnadas, el tiroides, etc. [51]. En este sentido, en la actualidad se puede considerar la epsis, sin riesgo de error, como una glndula de secrecin interna y un componente importante de los sistemas fotoneuroendocrinos [52]. No obstante, este papel siolgico, con la distancia que imponen los avances cientcos, parece correlacionarse estrechamente con el propuesto tres siglos antes por Descartes, pues el lsofo nos present tambin al rgano episario como una especie de transductor de seales, a modo de centro de integracin sensorial y de relacin con el mundo exterior, regulado por la accin de los espritus animales . En este sentido, hoy conocemos una va retinoepisaria , propuesta por Moore en 1978 [53], eje sobre el que se fundamenta la relacin de la glndula pineal con el exterior, y sabemos que este rgano es un transductor neuroendocrino [32] que convierte los estmulos externos en respuesta hormonal (produccin de melatonina sobre todo). Estas hormonas actuaran sobre una serie de rganos diana, los cuales, a su vez, modicaran, por un mecanismo de feedback, la respuesta glandular [51]. Por esto, la teora de Descartes, junto con el descubrimiento de Lerner, ocupan los dos puestos prioritarios en la historia de la glndula pineal, de los que es muy difcil poder evadirse.

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Bibliograf a
1. Brazier MAB. A history of neurophysiology in the l7th and l8th centuries. From concept to experiment. New York: Raven Press; 1984. 2. Jourdan AJL. Dictionnaire des sciences mdicales. Paris: Panckouke, 1820; 42: 460-1. 3. Cardinali DP. Glndula pineal. In Schiani O, ed. Neuroendocrinologa. Barcelona: Salvat Editores; 1985. p. 309. 4. Zrenner C. Early theories of pineal functions. Pineal Res Rev 1985; 3: 1-40. 5. Arins-Kappers J. Short history of pineal discovery and research. In Arins-Kappers J, Pvet P, eds. The pineal gland of vertebrates including man. Progress in Brain Research, vol. 52. Amsterdam: Elsevier; 1979. p. 1-22. 6. Goette A. Die Entwicklungsgeschichte der Unke (Bombinator igneus) als Grundlage einer vergleichenden Morphologie der Wirbelthiere, Mit einem Atlas von 22 Tafeln. Leipzig: Voss; 1875. 7. Schiller F. Pineal gland, perennial puzzle. J Hist Neurosci 1995; 4: 155-65. 8. Studnicka F. Die Parietalorgane. In Oppel A, eds. Lehrbuch der vergleichenden mikroskopischen Anatomie der Wirbelthiere, vol. 5. Jena: Fischer; 1905. p. 1-254. 9. Bizzozero G. Sul parenquima della ghiandola pineale. Serie 2, vol. 1. Parte 1. Milano: Reale Instituto Lombardo di Science e Lettere; 1868. 10. Galasescu P, Urechia CJ. Les cellules acidophiles de la glande pinale. C R Soc Biol (Paris) 1910; 68: 623-4. 11. Mihalcovics V. Entwickelung der Zirbeldrse (vorluge Mitteilung). Bd. 12. Berlin: Zentralblatt fr die Medizinische Wissenchaften; 1874. 12. Henle FGJ. Handbuch der systematischen Anatomie des Menschen. Nervenlehre, Vol. III. Braunschweig: Friedrich Vieweg; 1871. 13. Verne J. Contribution ltude des cellules nvroliques, spcialement au point de vue de leur activit formatrice. Arch Anat Microscop Morph Exp 1914; 16: 157-69. 14. Lpez-Muoz F, Boya J, Calvo JL. La aportacin de la Escuela Espaola de Histologa al conocimiento morfolgico de la glndula pineal. Arch Neurobiol 1994; 57: 225-34. 15. Cajal SR. Textura del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados. Madrid: Moya; 1904. 16. Achucarro N, Sacristn JM. Investigaciones histolgicas e histopatolgicas sobre la glndula pineal humana. Trab Lab Inv Biol 1912; X: 185-208. 17. Achucarro N. La estructura secretora de la glndula pineal humana. Bol Soc Esp Biol 1913; 1: 83-8. 18. Ro-Hortega P. Pineal gland. In Peneld W, ed. Cytology and cellular pathology on the nervous system, Vol. 2. New York: Harper (Hoeber); 1932. p. 635-703. 19. Ro-Hortega P. Constitucin histolgica de la glndula pineal. I. Clulas parenquimatosas. Libro en honor de D. Santiago Ramn y Cajal. Trabajos originales de sus admiradores y discpulos extranjeros y nacionales. Madrid: JAE; 1922. p. 359-89. 20. Bargmann W. Die epiphysis cerebri. In von Mellendor W, ed. Handbuch der Mikroskopischen Anatomie des Menschen, V1/4. Berlin: Springer; 1943. p. 309-505. 21. Dimitrova Z. Recherches sur la structure de la glande pinale chez quelques mammifres. Nvraxe 1901; 2: 259-321. 22. Gutzeit R. Ein Teratom der Zirbeldrse [tesis]. Knigsberg: University of Knigsberg; 1896. 23. Heubner O. Tumor der glandula pinealis. M Tsch Med Wschr 1898; 24: 214. 24. Marburg O. Die klink der zirbeldrusenerkrankung. Engebn in Med Kinderheilk 1913; 10: 146-66. 25. Russell DS. The pinealoma: its relationships to the teratoma. J Path Bact 1944; 56: 145-50. 26. Friedman N. Germinoma of the pineal. Its identity with germinoma (seminoma) of the testis (dysgerminoma, ovary). Cancer Res 1947; 7: 363-8.

27. Fo C. Hypertrophie des testicules et de la crte, pres extirpation de la glande pinale chez le coq. Arch Ital Biol 1912; 57: 233-52. 28. Boie D. Das Erste Auge. Ein Bild des Zirbelorgans aus Naturwissenschaft, Anthroposophie, Geschichte und Medizin. Sttutgart: Freies Geistesleben; 1968. p. 14-64. 29. Fiske VM, Bryant GK, Putnam J. Eect of light in the weight of the pineal in the rat. Endocrinology 1960; 66: 489-91. 30. Wurtman RJ, Roth W, Altschule MD, Wurtman JJ. Interactions of the pineal and exposure to continous light on organ weights of female rats. Acta Endocrinol (Kbh) 1961; 36: 617-24. 31. Homan RA, Reiter RJ. Rapid pinealectomy en hamsters and their small rodents. Anat Rec 1965; 153: 19-22. 32. Wurtman RJ, Axelrod J. The pineal gland. Sci Am 1965; 213: 50-60. 33. Kitay JI, Altschule MD. The pineal gland. A review of the physiologic literature. Cambridge: Harvard University Press; 1954. 34. McCord C, Allen F. Evidences associating pineal gland function with alternations in pigmentation. J Exp Zool 1917; 23: 207-24. 35. Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958; 80: 2587. 36. Wurtman RJ, Axelrod J, Philips LS. Melatonin synthesis in the pineal gland: control by light. Science 1963; 142: 1071-3. 37. Lerner A. Hormones and skin color. Sci Am 1961; July: 98-108. 38. Klein DC, Weller JL, Moore RY. Melatonin metabolism: neural regulation of pineal serotonin: acetyl coenzyme A N-acetyltransferase activity. Proc Nat Acad Sci (Wash) 1971; 68: 3107-10. 39. Arendt A. Melatonin and the mammalian pineal gland. London: Chapman & Hall; 1995. 40. Webb S, Puig-Domingo M. Role of melatonin in health and disease. Clin Endocrinol 1995; 42: 221-34. 41. Cardinali DP, Vacas MI, Boyer EE. Specic binding of melatonin in bovine brain. Endocrinology 1979; 1005: 437-41. 42. Dubocovich M, Takahashi J. Use of 2-[125I]-iodomelatonin to characterize melatonin binding sites in chicken retina. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84: 3916-20. 43. Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT. Melatonin, melatonin receptors and melanophores: a moving story. Pigment Cell Res 2004; 17: 454-60. 44. Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R. Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological signicance. Neurochem Int 1994; 24: 101-46. 45. Karasek M. Melatonin in humans. Where we are 40 years after its discovery. Neuroendocrinol Lett 1999; 20: 179-88. 46. Caminero-Rodrguez AB, Pareja JA. Bases anatmicas y neuroqumicas que explican la frecuente asociacin de las cefaleas con el sueo: el paradigma de la cefalea hpnica. Rev Neurol 2008; 47: 314-20. 47. lamo C, Lpez-Muoz F, Armada JM. Agomelatina: un nuevo enfoque farmacolgico en el tratamiento de la depresin con traduccin clnica. Psiquiatr Biol 2008; 15: 125-39. 48. Escames G, Acua-Castroviejo D. Melatonina, anlogos sintticos y el ritmo sueo/vigilia. Rev Neurol 2009; 48: 245-54. 49. Lpez-Muoz F, Boya J, Marn F, Calvo JL. Scientic research on the pineal gland and melatonin: a bibliometric study for the period 1966-1994. J Pineal Res 1996; 20: 115-24. 50. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional signicance of melatonin. Front Neuroendocrinol 2004; 25: 177-95. 51. Cardinali DP. Melatonin. A mammalian pineal hormone. Endocrinol Rev 1981; 2: 327-46. 52. Oksche A, Hartwig HG. Pineal sense organs components of photoneuroendocrine sistems. Prog Brain Res 1979; 52: 113-30. 53. Moore RY. The innervation of the mammalian pineal gland. Prog Reprod Biol 1978; 4: 1-29.

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www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

El devenir histrico de la glndula pineal (II)

The historical background of the pineal gland: II. From the seat of the soul to a neuroendocrine organ
Introduction. Throughout history a number of speculations have been put forward concerning the functional role of the pineal gland, perhaps some of the most important being the neurophysiological proposals by Descartes. Development. The psychophysiological role conferred on the pineal gland by Descartes in the 17th century, that is, as the seat of the human soul, had barely any scientic support at the time. Throughout the 18th century interest in the pineal gland gradually declined and it was considered to be just a vestigial evolutionary element until the second half of the 19th century, thanks to the boom of comparative anatomy, which conrmed the photoreceptive role of the parietal organ of the anurans, and of microscopic anatomy, which revealed the histological structure of the pineal gland of mammals. Conclusions. In the early 20th century the rst data were published in the scientic literature on the endocrine aspect of the pineal gland (on the relation between pineal tumours and precocious puberty), but its ultimate conrmation took place in 1958, with the isolation of melatonin by the team led by Aaron B. Lerner. Later, the term neuroendocrine transducer was introduced to explain the principle of the pineal gland, that is to say, the transformation of information about light from the retina into an endocrine response consisting in the synthesis and release of the hormone melatonin. In turn, this hormone acts as a powerful neurotransmitter in the central nervous system, which makes the pineal gland a kind of biological clock. Key words. Descartes. History of medicine. Melatonin. Neuroendocrine transducer. Pineal gland.

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