ANTIBITICOS PARA LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS BAJAS ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD SECUNDARIAS A MYCOPLASMA PNEUMONIAE EN NIOS

Autores Selamawit Mulholland, John B Gavranich, Anne B Chang Cmo citar la revisin: Mulholland S, Gavranich J, Chang A. Antibiticos para las infecciones respiratorias bajas adquiridas en la comunidad secundarias a Mycoplasma pneumoniae en nios. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 7. Art. No.: CD004875. DOI: 10.1002/14651858.CD004875

RESUMEN Antecedentes Se reconoce generalmente que el Mycoplasma pneumoniae(M. pneumoniae) es una causa importante de infeccin de las vas respiratorias inferiores (IVRI) en los nios, adquirida en la comunidad. Las manifestaciones pulmonares tpicas son la traqueobronquitis o la neumona, pero el M. pneumoniaeest tambin implicado en episodios de sibilancias en asmticos y en individuos no asmticos. Aunque los antibiticos se usan para tratar las IVRI, una revisin de varios libros importantes ofrece recomendaciones contradictorias para el uso de los antibiticos en el tratamiento de la IVRI por M. pneumoniae en los nios. Objetivos Determinar si los antibiticos son efectivos en el tratamiento de las IVRI en nios, secundarias a las infecciones por M. pneumoniae, adquiridas en la comunidad. Estrategia de bsqueda Se hicieron bsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, nmero 1) que incluye el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Acute Respiratory Infections Group), MEDLINE (1966 hasta febrero 2010) y en EMBASE (1980 hasta febrero 2010).

Criterios de seleccin Ensayos controlados aleatorios (ECA que comparan los antibiticos frecuentemente usados para tratar el M. pneumoniae (es decir, los de la clase de los macrlidos, la tetraciclina o las quinolonas) versus placebo, o los antibiticos de cualquier otra clase, para el tratamiento de los nios menores de 18 aos de edad con IVR secundaria a M. pneumoniae, adquirida en la comunidad. Obtencin y anlisis de los datos Los autores de la revisin seleccionaron de forma independiente los ensayos para la inclusin y evaluaron su calidad metodolgica. Se extrajeron y analizaron los datos relevantes por separado. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso. Resultados principales Se incluy un total de 1912 nios de siete estudios. La interpretacin de los datos se vio limitada porque no se pudieron extraer los datos de nios con M. pneumoniae. La respuesta clnica no difiri entre los nios asignados al azar a un antibitico macrlido o a un antibitico no macrlido en la mayora de los estudios. En un estudio controlado (de nios con infecciones respiratorias recurrentes, cuyo IVRI aguda se asoci con Mycoplasma, Chlamydia o mediante reaccin en cadena de la polimerasa o sueros pareados), el 100% de los nios tratados con azitromicina present resolucin clnica de su enfermedad comparados con un 77% que no recibi azitromicina un mes ms tarde. Conclusiones de los autores Hay pruebas insuficientes para establecer cualquier conclusin especfica acerca de la eficacia de los antibiticos para esta enfermedad en los nios (aunque un ensayo sugiere que los macrlidos pueden ser eficaces en algunos nios con IVRI secundaria a Mycoplasma). El uso de antibiticos tiene que ser evaluado con respecto a los posibles eventos adversos. Es an necesario realizar ECA a doble ciego de alta calidad, para evaluar la eficacia y seguridad de los antibiticos en el tratamiento de la IVRI secundaria a M. pneumoniae en los nios. RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Antibiticos para el tratamiento de las infecciones respiratorias bajas adquiridas en la comunidad secundarias a Mycoplasma pneumoniae en nios El Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) es una infeccin bacteriana que con frecuencia causa infecciones de las vas respiratorias inferiores (IVRI) en los nios. La infeccin puede presentarse de diversas maneras; las manifestaciones

respiratorias ms frecuentes son bronquitis aguda, neumona o sibilancias. La enfermedad generalmente es autolimitada, con sntomas que duran varias semanas, pero puede (en ocasiones) tambin resultar en un cuadro de neumona severa. Los antibiticos se administran frecuentemente a nios con IRVI por M. pneumoniae. Se hallaron siete estudios (1912 nios), pero no se pudieron extraer los datos relevantes en relacin con la eficacia o los eventos adversos. Por lo tanto, las pruebas son todava insuficientes para demostrar de manera concluyente que los antibiticos son eficaces en los nios con IVRI causadas por M. pneumoniae. ANTECEDENTES Descripcin de la condicin Se reconoce generalmente que el Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) es una causa importante de infeccin de las vas respiratorias inferiores (IVRI) en los nios, adquirida en la comunidad, que origina del 14% al 34% de los casos (Kogan 2003; Michelow 2004; Nelson 2002; Principi 2002). Se informa que las tasas de ataque ms altas ocurren entre los cinco y 20 aos de edad y que la infeccin generalmente desaparece espontneamente, con sntomas que duran varias semanas (Nelson 2002; Rudolph 2003). Ms recientemente, se ha identificado al M. pneumoniaecomo una causa importante de IVRI en nios menores de cinco aos de edad (Principi 2001). Las manifestaciones pulmonares tpicas son la traqueobronquitis o la neumona, pero se pueden complicar con un derrame pleural, absceso pulmonar, neumotrax, bronquiectasia y con un sndrome de dificultad respiratoria (Principi 2002). El M. pneumoniae es tambin responsable de episodios de sibilancias en asmticos y en no asmticos (Phelan 1994; Principi 2001). Las manifestaciones extrapulmonares poco habituales pueden incluir eritema multiforme, miocarditis, encefalitis, Sndrome de Guillain Barre, mielitis transversa y anemia hemoltica (Nelson 2002; Waites 2003). Los hallazgos radiogrficos son muy variables y no tienen valor diagnstico (Principi 2001). En algunos casos, puede haber cambios radiolgicos significativos con ausencia de signos clnicos en la auscultacin del trax (denominada "neumona errante") (Rudolph 2003). Descripcin de la intervencin Los antibiticos se usan con frecuencia para tratar la IVRI y a menudo se elige la antibioticoterapia emprica para cubrir tanto bacterias como microorganismos atpicos (Kogan 2003). Una revisin de varios libros importantes ofrece recomendaciones contradictorias para el tratamiento de la IVRI por M. pneumoniae. El captulo sobre el M. pneumoniae en un libro de texto de

enfermedades respiratorias peditricas (Phelan 1994) menciona que hay pocas pruebas de efectos beneficiosos de la antibioticoterapia. Esta afirmacin contradice las recomendaciones de un importante libro de pediatra general (Rudolph 2003) y de un libro sobre enfermedades infecciosas peditricas (Katz 1998), que sostienen que la eritromicina es el tratamiento de eleccin. De qu manera podra funcionar la intervencin Se espera que el uso de antibiticos para tratar la IVRI en nios reduzca la gravedad o la duracin (o ambas) de la infeccin y los sntomas asociados. Por qu es importante realizar esta revisin La conclusin de que los antibiticos son efectivos en las infecciones respiratorias por M. pneumoniaeparece basarse en ensayos de antibioticoterapia para la neumona adquirida en la comunidad o neumona atpica, en la que el M. pneumoniae se identific como el microorganismo causal en un subgrupo de casos. En estos estudios, los antibiticos macrlidos, a los cuales el M. pneumoniae es sensible, se compararon con los antibiticos no macrlidos. Sin embargo, no siempre es posible establecer conclusiones significativas a partir de los resultados, ya que el nmero de individuos con M. pneumoniae es pequeo en la mayora de los ensayos (Block 1995; Kogan 2003; Wubbel 1999). La identificacin de M. pneumoniae como el agente infeccioso causal puede, sin embargo, plantear dificultades. Las pruebas serolgicas son el mtodo ms frecuentemente usado para diagnosticar las infecciones por M. pneumoniae, aunque pueden dar lugar a dificultades para su interpretacin (Principi 2001). La determinacin de la inmunoglobulina M (IgM) se usa para diagnosticar la infeccin aguda, pero la exactitud de la prueba depende del mtodo usado. No todos los mtodos son especficos para la IgM, y una elevacin de la IgM puede persistir durante meses despus de la infeccin aguda (Murray 2003). El inmunoensayo con anticuerpos fluorescentes (IEAF) es ms sensible y especfico que la prueba de fijacin de complemento (FC) (Murray 2003; Principi 2001). La identificacin del M. pneumoniae en las secreciones nasofarngeas mediante cultivo o reaccin en cadena de la polimerasa (RCP) tambin puede causar dificultades de interpretacin, ya que este microorganismo puede persistir durante perodos variables despus de la infeccin aguda (Murray 2003). El criterio de referencia ("gold standard") para el diagnstico de la infeccin por M. pneumoniae es un aumento de cuatro veces el ttulo del anticuerpo total medido en sueros pareados (Katz 1998; Murray 2003).

OBJETIVOS Determinar si los antibiticos son efectivos en el tratamiento de las IVRI en nios, secundarias a las infecciones por M. pneumoniae, adquiridas en la comunidad. MTODOS Criterios para la inclusin de los estudios para esta revisin Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon los antibiticos de la clase de macrlidos, tetraciclinas o quinolonas (antibiticos que son eficaces para el micoplasma) versus placebo, o antibiticos de otra clase (frmacos que no son eficaces para el micoplasma). Tipos de participantes Ensayos que incluan a nios menores de 18 aos de edad con IVRI secundaria a M. pneumoniae, adquirida en la comunidad. El diagnstico de la infeccin por M. pneumoniae fue por un incremento de cuatro veces el ttulo del anticuerpo total en los sueros pareados o por un ttulo del anticuerpo total de 1:512 en una sola muestra. Se incluyeron otros mtodos de diagnstico, como el cultivo o RCP delM. pneumoniae en las secreciones nasofarngeas o la demostracin de IgM elevada en una sola muestra (nivel de IgM 1:10), y se analizaron por separado como un subgrupo. Criterios de exclusin 1. Nios con enfermedades cardiorrespiratorias crnicas de base, como fibrosis qustica, bronquiectasia, inmunodeficiencia, enfermedad pulmonar neonatal crnica y cardiopata congnita sintomtica. 2. Nios con IVRI no adquirida en la comunidad. Tipos de intervenciones Se evaluaron dos regmenes de tratamiento separados. 1. Cualquier antibitico versus placebo. 2. Antibiticos de la clase de los macrlidos, tetraciclinas o quinolonas versus placebo, o antibiticos de cualquier otra clase. Se incluyeron los ensayos que permitieron el uso de otros frmacos o intervenciones adems del tratamiento antibitico, siempre que todos los participantes tuvieran el mismo acceso a tales frmacos o intervenciones.

Tipos de medida de resultado Se intent obtener datos de al menos las siguientes medidas de resultado: Medidas de resultado principales 1. Proporcin de los participantes que no mejoraron durante el seguimiento. La ausencia de mejora se midi segn la jerarqua indicada a continuacin. Medidas de resultado secundarias 1. Diferencia de medias en sntomas y signos (mejora media del estado clnico). 2. Proporcin de los pacientes que requirieron hospitalizacin. 3. Proporcin de los que presentaron complicaciones pulmonares (empiema, efusin pleural, prdida de aire). 4. Proporcin de los que presentaron complicaciones no pulmonares. 5. Proporcin de los que experimentaron efectos adversos (por ejemplo, nuseas, diarrea, dolor abdominal, erupcin cutnea). 6. Proporcin de los que presentaron complicaciones (por ejemplo, los que requirieron cambio de medicacin). Se categoriz la proporcin de los participantes que no mejoraron con el tratamiento, y la mejora clnica promedio se determin con el uso de la siguiente jerarqua de medidas de evaluacin. Se informaron todos los resultados, pero cuando dos o ms medidas de evaluacin se informaran en el mismo estudio y se obtuvieran resultados discordantes, se us la medida de resultado que aparece primero en la lista jerrquica. 1. Mediciones objetivas de los ndices de tos (frecuencia de tos). 2. Sntomas (tos, sibilancias, disnea, malestar general, bienestar general, cefalea) evaluados por el nio (escala de Likert, escala analgica visual, nivel de interferencia de los sntomas, registro diario, calidad de vida). 3. Sntomas (tos, sibilancias, disnea, malestar general, bienestar general, cefalea) evaluados por los padres/cuidadores (escala de Likert, escala analgica visual, nivel de interferencia de los sntomas, registro diario, calidad de vida).

4. Sntomas (tos, sibilancias, disnea, malestar general, bienestar general, cefalea) evaluados por el mdico (escala de Likert, escala analgica visual, nivel de interferencia de los sntomas, registro diario, calidad de vida). 5. Fiebre. 6. Resultados no clnicos (radiografa de trax, recuento de leucocitos, protena C reactiva, velocidad de eritrosedimentacin, funcin pulmonar). 7. Erradicacin del M. pneumoniae evaluado por RCP. RESULTADOS Y DISCUSIN Para una presentacin detallada de los resultados y de los grficos, ver la versin PDF en ingls de esta revisin. Resumen de los resultados principales Esta revisin no logr encontrar ningn ensayo controlado aleatorio (ECA) que considerara especficamente la efectividad de los antibiticos para la infeccin de las vas respiratorias inferiores (IVRI) secundaria a M. pneumoniae. Hubo slo un estudio de antibiticos versus placebo (Esposito 2005), pero este estudio defini las tasas de xito en relacin con la IVRI secundaria a M. pneumoniae y Chlamydia definida por la reaccin en cadena de la polimerasa (RCP) o sueros pareados. En este estudio, un nmero significativamente mayor de nios del grupo de azitromicina present xito clnico en el seguimiento con respecto al grupo de placebo. En el subgrupo de los nios con IVRI secundaria a M. pneumoniae de los otros estudios, la intervencin fue un antibitico macrlido versus uno no macrlido, generalmente amoxicilina/clavulanato. Este subgrupo identific slo a 38 nios con infeccin por M. pneumoniae y no hubo datos suficientes para analizar la eficacia de los antibiticos macrlidos en este grupo. Los eventos adversos fueron frecuentes y se informaron en el 11% al 67% de los nios. La mayora de los eventos adversos estaban relacionados con el aparato digestivo (diarrea, vmitos, dolor abdominal, nuseas, anorexia) y, en caso de informarse, stos eran ms frecuentes en los nios ms pequeos (menores de cinco aos de edad). Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia Hubo dificultades significativas para interpretar los datos de los estudios incluidos. En primer lugar, aunque todos los estudios (excepto Soderstrom 1991) incluyeron a nios con IVRI, slo una proporcin tena una infeccin por M. pneumoniae. No fue posible obtener informacin sobre el subgrupo con M. pneumoniae. En

segundo lugar, la dosis y el tipo de antibiticos eran diferentes entre los estudios. En tercer lugar, era diferente la aplicacin de los criterios de diagnstico (serologa versus RCP), y stos no necesariamente son intercambiables. En cuarto lugar, los criterios de inclusin eran diferentes (diversos tipos de manifestacin de IVRI) entre los estudios. Adems, los resultados medidos fueron diferentes y en algunas de las publicaciones no se defini la curacin clnica. Calidad de la evidencia Adems de lo anterior, la calidad de los estudios fue variable (ver Figura 1; Figura 2) con resultados sin enmascarar en la mayora de los estudios incluidos. Sesgos potenciales en el proceso de revisin No se identificaron potenciales sesgos en el proceso de revisin. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones A pesar de la alta frecuencia de M. pneumoniae en los nios con IVRI (hasta el 40% de las neumonas extrahospitalarias informadas por Waites 2003), sorprendentemente no hay un ECA que haya evaluado especficamente la eficacia de los antibiticos para el tratamiento de la IVRI secundaria a infeccin por M. pneumoniae, adquirida en la comunidad. Esto se refleja en las contradicciones de las recomendaciones brindadas en los libros de pediatra (Phelan 1994; Rudolph 2003) y esta revisin sistemtica ha destacado la necesidad de tales estudios. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Sobre la base de un nico ECA, es probable que los macrlidos sean eficaces en (al menos) un grupo pequeo de nios con IVRI secundaria a M. pneumoniae. Sin embargo, esta revisin no hall pruebas suficientes para establecer alguna conclusin sobre la eficacia de los antibiticos para tratar esta enfermedad en nios. El uso de los antibiticos para la IVRI por M. pneumoniae tiene que ser individualizado y equilibrado con los posibles eventos adversos asociados con el uso de los antibiticos. Implicaciones para la investigacin La infeccin con M. pneumoniae es relativamente frecuente y sus manifestaciones clnicas varan desde ningn sntoma hasta la muerte por complicaciones de la infeccin por M. pneumoniae. Como los sntomas respiratorios son los ms frecuentes, es necesario realizar ECA a doble ciego de alta calidad para evaluar la eficacia y la seguridad de los antibiticos para las IVRI secundarias a M. pneumoniae en los nios. Los estudios deben considerar los diversos criterios de

diagnstico, clnicos y microbiolgicos, de la infeccin por M. pneumoniae y utilizar criterios de resultado claros. Sera til realizar estudios en la comunidad con el uso de la RCP para un diagnstico precoz y evaluar la eficacia de los antibiticos para las manifestaciones respiratorias y no respiratorias de la infeccin por M. pneumoniae, as como para la prevencin de las complicaciones y la eliminacin microbiolgica del M. pneumoniae.