EL BALANCE ENTRE GRAVES EVENTOS CARDIOVASCULARES Y GASTROINTESTINALES ENTRE LOS USUARIOS DE AINES SELECTIVOS Y NO SELECTIVOS.

MW van der Linden, S van der Bij, P Welsing, EJ Kuipers.

Resumen
Objetivo: evaluar simultneamente los riesgos cardiovasculares (CV) y gastrointestinales (GI) con los anti-inflamatorios no esteroideos tradicionales (AINESs T) e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Mtodos: Utilizando el Sistema de Registro PHARMO , incluyendo medicamentos de distribucin y datos de hospitalizacin en ms de 2 de millones de residentes de los Pases Bajos, fueron identificados los sujetos con primera hospitalizacin por infarto agudo de miocardio (IAM), eventos CV y gastrointestinales. El uso de inhibidores de la COX-2 y AINEs T no selectivos se clasific en espordico, reciente y comn. Los casos fueron emparejados con los controles en una relacin de 1:4 sobre la edad y fecha del evento. El anlisis multivariado fue ajustado por sexo, antecedentes de hospitalizaciones y medicamentos. Resultados: En comparacin con el uso espordico, el riesgo de IAM fue mayor entre los usuarios comunes (corrientes) de inhibidores de la COX-2 combinadas (razn de probabilidad ajustada (OR) 1,73, IC del 95%: 1,37 a 2,19) y de AINESs T combinados (OR 1,41, IC del 95%: 1,23 a 1,61). El riesgo de IAM con celecoxib (OR 2,53, IC del 95%: 1,53 a 4,18), rofecoxib (OR 1,60, IC del 95%: 1,22 a 2,10), ibuprofeno (OR 1,56, IC del 95%: 1,19 a 2,05) y el diclofenaco (OR 1,51, IC del 95% 1,22 a 1,87) fue significativamente mayor. El riesgo cardiovascular con el uso comn de cada uno de los inhibidores de la COX-2 y AINESs T fue significativamente mayor (OR 1,17 a 1,64), as como el riesgo de eventos GI con el uso comn de rofecoxib (OR 1,99, IC 95% 1,51 a 2,63), naproxeno (OR 4,44, IC 95%: 3,36 a 5,86), ibuprofeno (OR 1,90, IC del 95%: 1,40 a 2,58), diclofenaco (OR 4,77, IC 95%: 3,94 a 5,76), otros AINES's T (OR 2.59, IC 95%: 2,08 a 3,21), pero no celecoxib (OR 1,36, IC del 95%: 0,70 a 2,66). En comparacin con el uso comn de celecoxib, el riesgo de IAM se redujo significativamente con el uso comn que solo utilizarn naproxeno (OR 0,48, IC del 95%: 0,26 a 0,87). El riesgo de eventos GI se increment con el uso comn de naproxeno (OR 3,26, IC del 95%: 1,59 a 6,70) y diclofenaco (OR 3,50, IC 95%: 1,76 a 6,98). Conclusiones: El riesgo IAM y evento CV aument de forma similar con cada uno de los inhibidores de la COX-2 y AINESs T, mientras que el riesgo de eventos GI result ser mayor con el naproxeno y diclofenaco. La confusin residual y "canalizacin" no pudo ser excluida.

Con la expansin del uso de anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), la incidencia de complicaciones gastrointestinales (GI) como hemorragia por lcera pptica ha aumentando, incluso con el aumento del uso de frmacos gastroprotectores. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) se han desarrollado como una alternativa a los AINEs tradicionales (AINEs T), con o sin frmacos gastroprotectores. Ensayos y estudios observacionales encontraron un menor riesgo de hospitalizacin por hemorragia gastrointestinal superior, entre los usuarios de celecoxib y rofecoxib que entre los usuarios de AINEs T. Los datos de la base de datos QRESEARCH (http://www.qresearch.org/), sin embargo, sugirieron que los riesgos GI se incrementaron significativamente con el naproxeno, diclofenaco y rofecoxib, pero no con celecoxib. No obstante, los datos acumulados expresan su preocupacin por la seguridad cardiovascular (CV) de rofecoxib, que finalmente llev a su retiro voluntario en 2004. Sigue siendo

polmico el posible efecto cardioprotector del naproxeno en lugar de un verdadero aumento de riesgo CV con rofecoxib. El aumento de los riesgos cardiovasculares tambin se han sido observados en un anlisis post hoc con celecoxib, en comparacin con el placebo en la prevencin de adenoma en ensayos que utilizaron Celecoxib, pero no en ensayos similares. Una revisin sistemtica mostr que celecoxib puede estar asociado con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) (odds-ratio (OR) 2.3, 95% IC: 1,0 a 5,1), pero no de eventos cardiovasculares concomitantes (OR 1.38, IC del 95%: 0,91 a 2,10). Pocos estudios han evaluado el riesgo cardiovascular asociado con el tratamiento con AINESs T, pero las revisiones indicaron que este riesgo CV aument de forma similar a la observada con los inhibidores de la COX-2. Los estudios de observacin no mostraron mayor riesgo de oclusin vascular con celecoxib mientras que este riesgo se increment especialmente con diclofenaco. Una revisin ms reciente tambin mostr que los ensayos y estudios epidemiolgicos

raramente establecen comparacin con los usuarios de AINEs. Un estudio conjunto de casos y controles con datos de US national managed care organisation demostr un riesgo 1,6 veces mayor (95%: 1,10 a 2,32) en el aumento de IAM para rofecoxib frente a celecoxib, y un aumento incierto significativo en el riesgo de IAM de ibuprofeno frente a celecoxib. Otros estudios no encontraron aumento en el riesgo cardiovascular con la AINEs T frente a inhibidores de la COX-2 en ms de 2 aos de valoracin en 6200 individuos de alto riesgo. Es pertinente pedir un estudio de sntesis en usuarios de AINEs. Pocos estudios han intentado analizar en una sola poblacin los efectos CV y GI de inhibidores COX-2 y AINEs T. Pusimos a prueba la hiptesis de que el uso comn de los inhibidores COX-2 y AINESs se asocia con un mayor riesgo de hospitalizaciones por IAM, eventos cardiovasculares y eventos GI frente uso leve, mientras que la magnitud del riesgo puede variar entre los distintos inhibidores COX-2 y AINEs T. METODOS Diseo y Ajustes El diseo del estudio es un estudio conjunto de casos y controles dentro de una cohorte de historias. Los datos fueron obtenidos del Record Linkage System PHARMO, que incluye los registros de distribucin de medicamentos en las farmacias de la comunidad, y los registros de altas hospitalarias de ms de 2 millones de habitantes que viven en la comunidad de ms de 40 reas demogrficamente definidas en los Pases Bajos. Para todos los residentes se obtuvo: los datos informticos de distribucin de medicamentos, historias que contienen datos relativos a las especialidades farmacuticas, el tipo de prescriptor, fecha de distribucin, cantidad, dosis de prescripcin, y la duracin de su uso (longitud receta). Todas las drogas son codificadas segn la clasificacin de la Composicin Teraputica Qumica (ATC). Los registros hospitalarios incluyen informacin detallada sobre los diagnsticos de egreso primario, la fecha de ingreso al hospital y el alta. Todos los diagnsticos son codificados segn la Clasificacin Internacional de Enfermedades, Novena Revisin, (CIE-9-CM). Estudio de poblacin Los usuarios de AINESs T e inhibidores de la COX-2, fueron identificados el 1 de enero del 2001 y el 31 de diciembre del 2004. Los usuarios de inhibidores COX-2 son conocidos como usuarios de celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o etoricoxib. Se incluyeron en la cohorte usuarios de AINEs T (individuos que utilizan el ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno u otros AINEs T), si tenan un historial de registro en la base de datos de PHARMO 1 ao antes de la primera distribucin de AINEs (cohorte = fecha de entrada) y si no tenan hospitalizacin con diagnstico de cncer o uso de frmacos antineoplsicos, insuficiencia renal, insuficiencia heptica, enfermedad respiratoria severa, trasplante de rganos o VIH/SIDA antes de

la primera distribucin de medicamentos. Los sujetos tuvieron seguimiento a partir de la fecha de entrada, hasta la fecha del primer evento (ya sea hospitalizacin por IAM, eventos CV o evento GI), muerte, final de la inscripcin en la base de datos o al finalizacin del periodo de estudio, o lo que ocurriera primero de lo recin mencionado. Emparejamiento Una fecha aleatoria entre el 1 de enero del 2001 y el 31 de diciembre del 2004 fue asignado a cada sujeto que cumplan los criterios de inclusin en dicha fecha y por lo tanto se convirti en elegible para la seleccin de un caso o sujeto de control. La fecha de estudios de resultados (para los casos) o la fecha al azar (para los controles) se llam la fecha del evento. La fecha del evento o fecha aleatoria tuvo que ser posterior a la fecha de entrada. Los casos fueron comparados con los controles en una proporcin de 1:4 en edad (en aos) y fecha de evento, con una diferencia mxima de 30 das entre la fecha del evento (para casos) y la fecha al azar (para los controles). Un individuo podra ser remuestreados durante el seguimiento posteriores como un caso. Sin embargo, una vez que la muestra sea como un caso, un individuo no puede ser remuestreados como control. El emparejamiento de casos y la toma de muestras de control se realiz por separado para cada uno de los resultados de IAM, evento CV y GI. Resultados: IAM, eventos CV y GI Los resultados fueron: primera hospitalizacin por IAM, primera hospitalizacin por un episodio cardiovascular y primera hospitalizacin por un evento GI. Los pacientes con resultados de ms de un estudio, fueron analizados para cada resultado. Los eventos CV fueron los siguientes: enfermedades isqumicas del corazn, incluyendo el IAM y angina de pecho, y las enfermedades cerebrovasculares fueron: accidente cerebrovascular y ataque isqumico transitorio. Los eventos gastrointestinales fueron alguno de los siguientes: lceras gastrointestinales (incluyendo lcera gstrica, lcera duodenal, lcera pptica, ulcera en sitio no especificado, lcera gastroyeyunal, gastritis y duodenitis, lcera del ano y el recto, ulcera del intestino y hemorragia gastrointestinal), hemorragias gastrointestinales, hemorragia del recto y el ano, perforacin del intestino y obstruccin intestinal sin mencin de hernia. Definicin de Exposicin Los sujetos fueron definidos como usuarios comunes si la duracin del inhibidor de la COX-2 o la prescripcin ms prxima y la anterior tuvo relacin con la fecha del evento. Los usuarios espordicos son aquellos cuya disponibilidad de frmacos termin hace ms de 60 das antes de esa fecha. Los usuarios recientes eran pacientes cuyas prescripciones de frmacos inhibidores de la COX-2 o ANIESs finalizaron entre el da 1 y 60 das antes de esa fecha. Estos sujetos fueron clasificados por separado por dos razones: los usuarios recientes

pueden seguir usando la medicamento despus de haber finalizado el estudio, desde la fuente de distribucin, y los efectos de los AINESs sobre el riesgo eventos GI puede persistir cierto tiempo despus de la ltima dosis. El efecto del uso comn de inhibidores combinados COX-2 y el efecto de AINESs combinados fueron analizados primero. Solo si un efecto hubiese sido encontrado en inhibidores COX-2 individuales y AINEs T entonces hubiese sido para evitar mltiples pruebas. La dosis de consumo del inhibidor COX-2 y AINESs T fue dicotomizada en 1 y > 1 dosis diaria (DDD; por ejemplo, para ibuprofeno el DDD es 1,2 g). La duracin de consumo se estableci como la duracin acumulada de distribuciones de medicamentos, dicotomizados en 1 ao y > 1 ao. Siguiendo la definicin de cataln et al, episodios de consumo "ininterrumpido" se define consumo consecutivo entre distribuciones, siempre que estos vacos no exceda la mitad de la duracin de la prescripcin inmediatamente anterior a la brecha. Covariables Para los resultados de IAM y eventos CV, El riesgo inicial de eventos CV se resumi en una puntuacin de riesgo cardiovascular, basado en frmacos cardiovasculares prescritos en el ao anterior a la fecha del evento. Se utiliz una modificacin de la puntuacin de la enfermedad crnica, propuesta por Von Korff et al. Una puntuacin de 1 se le asign a pacientes sin drogas cardiovasculares, la puntuacin de 2 con 1 2 drogas cardiovasculares, la puntuacin de 3 con 3 o 4 y puntuacin 4 con 5 de los siguientes medicamentos cardiovasculares: anticoagulantes, incluyendo dosis bajas de cido acetil saliclico (AAS) y hemostticos, agentes cardiacos, enzima convertidora de angiotensina (IECA), diurticos de ASA, otros antihipertensivos, bloqueadores de los canales del calcio, bloqueadores y drogas hipolipemiantes. Adems de la puntuacin de riesgo CV, el sexo tambin fue considerado y otras variables fueron definidas por la medicacin y/o hospitalizacin durante el ao anterior a la fecha del evento, de la siguiente manera: Trastorno musculoesqueltico (hospitalizacin para la artritis o la osteoartritis, o distribucin de cualquiera de los siguientes medicamentos modificadores de la enfermedad antirreumticos (DMARD): preparacin de oro, cloroquina (hidroxyl), sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, adalimumab, anakinra, etanercept, o una prescripcin de AINE por un reumatlogo). Diabetes (hospitalizacin por diabetes mellitus o el uso de frmacos antidiabticos). Insuficiencia cardaca (hospitalizacin por insuficiencia cardiaca congestiva o el uso de: diurticos de techos alto, inhibidores del SRAA (Sistema, renina, angiotensina, aldosterona), y al menos uno de los

siguientes medicamentos: metoprolol, bisoprolol, carvedilol, amiodarona, espironolactona, nitratos orgnicos o digoxina). Historia CV: hospitalizacin por enfermedades isqumicas del corazn, insuficiencia cardaca congestiva, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad arterial (enfermedades de las arterias, arteriolas y capilares) e hipertensin un ao antes de la fecha del evento. Nunca haber tenido hospitalizacin por enfermedades ulcerosas.

Las co-variables, establecidas por medicacin un ao antes del evento, se incluyeron solamente las que ya formaban parte de la puntuacin de riesgo CV definidas anteriormente: Frmacos gastroprotectores y frmacos para helicobacter pylori (medicamentos para trastornos relacionados con el cido). Dosis bajas de AAS. Altas dosis de AAS. Otros anticoagulantes. Altas dosis de acetaminofeno (> 0,67 DDD, es decir,> 2 g). Prednisona (al menos 1 da de suministro de frmaco de > 1DDD, es decir,> 10 mg). Otros glucocorticoides. Terapia de reemplazo hormonal. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS).

Anlisis estadstico Los casos fueron comparados con los controles emparejados en cuanto a al uso de AINEs con regresin logstica condicional, adicionando ajuste por covariables descritas anteriormente. Para resultados de IAM y eventos CV, la puntuacin de riesgo CV fue incluida, no fue incluida para resultados de eventos GI. La contribucin de todas las variables del modelo fue reevaluado. En todos los modelos, se incluy el uso reciente. La categora de referencia fue el uso espontaneo del consumo de cualquier AINE o uso comn de Celecoxib. Los efectos de la utilizacin comn de inhibidores COX-2 (individuales y combinados), AINEs (individuales y combinados) y sus dosis fueron analizados en modelos separados. Los anlisis se realizaron con el PHREG (anlisis de emparejamiento) procedimiento en SAS V8.2 UNIX (Cary, Carolina del Norte, EE.UU.). RESULTADOS Un total de 485.059 sujetos resultado de la observacin de 1.053.183 personas por ao, fue necesario para el estudio de

cohortes de usuarios de AINEs. Los siguientes AINEs T y inhibidores COX-2 prescritos fueron: ibuprofeno (n = 203 232), diclofenac (n = 261 184), celecoxib (n = 20 064) rofecoxib (n = 56 009) y otros AINEs (n = 110 045) . Durante el seguimiento, 2.196 casos tuvieron una primera hospitalizacin por IAM (2.09/1000 personas por ao). La primera hospitalizacin por ECV se produjo en 5500 casos (5.22/1000 por ao). La primera hospitalizacin por evento GI ocurri vez en 1793 casos (1.70/1000 por ao). La Tabla 1 muestra las caractersticas de los casos con el IAM y el resultado de eventos GI, sus controles, y la fecha del evento. Los casos con IAM y casos de hospitalizaciones por eventos GI fueron ms frecuentes en varones que, tenan ms comorbilidades y utilizaban medicamentos cardiovasculares con mayor frecuencia, en especial dosis altas y bajas de AAS; medicamentos gastroprotectores y otros medicamentos, incluyendo ANESs T comunes e inhibidores de la COX-2. Las caractersticas de los casos con eventos cardiovasculares y sus controles fueron similares a los de los casos con IAM y sus controles, respectivamente (datos no mostrados). Los puntajes ms altos de riesgo CV fueron consistentemente ms frecuente entre los pacientes con IAM y pacientes con cualquier evento CV entre los controles. El uso esporadico de cualquier AINE fueron menos frecuentes en los casos que en los controles de los tres resultados, respectivamente. El uso reciente ocurri en frecuencias similares en los casos y controles, y el uso comn de los inhibidores COX-2 y tNSAIDs ocurrieron con mayor frecuencia en casos de IAM y eventos GI que en los controles (ver tabla 1). Dosis altas de AINE y la larga duracin de uso de AINE fueron ms frecuentes entre los casos gastrointestinales que sus controles. La distribucin por gnero, presentada como porcentaje (%) del sexo masculino por exposicin AINE entre los casos de IAM y los controles, fue de la siguiente manera. Los usuarios esporadicos: 965 casos (64,9%), 2532 controles (41,3%); usuarios recientes: 190 casos (57,9%), 553 controles (38,5%); usuario comn de inhibidores COX-2: casos 36 (43,9%), 59 controles (25,0%), usuarios comunes de AINEs T: 128 casos (47,6%), 272 (31,9%) controles. Esta distribucin por sexos fue similar entre los casos de eventos CV y sus controles (datos no mostrados). Entre los casos de eventos GI y los controles, la distribucin fue la siguiente. Los usuarios ocasionales: casos de 451 (46,5%), 1961 controles (39,8%); usuarios recientes: 148 casos (42,7%), 390 controles (35,0%); usuario comn de inhibidores COX-2: casos 24 (31,6%), 62 controles (26,3%); usuarios comunes de AINEs T: 136 casos (37,4%),225 controles (30,9%). En otras palabras, en cada subdivisin de los casos a menudo eran ms varones que los controles. IAM, riesgo CV y gastrointestinal con el uso comn AINEs T y inhibidores COX-2 , versus uso espordico

En la tabla 2, se evala el riesgo de la primera hospitalizacin por IAM, eventos cardiovasculares y eventos gastrointestinales con el uso de AINE. Entre los usuarios recientes de cualquier AINE, los riesgos de IAM y eventos CV no fueron estadsticamente significativo en comparacin con los usuarios espordicos. El riesgo de eventos gastrointestinales se increment 1.6 veces con el uso reciente en comparacin con el uso eventual de AINEs (OR= 1,57, IC del 95%: 1,39 a 1,77). Entre los usuarios comunes de los inhibidores de la COX-2 combinados, el riesgo de IAM fue 1,7 veces mayor en comparacin con el uso espordico (OR 1,73, IC del 95%: 1,37 a 2,19). Entre los usuarios comunes de AINEs T combinados, el riesgo de IAM tambin se increment en comparacin con el uso espordico (OR 1,24, IC del 95%: 1,23 a 1,61). El riesgo de IAM con el uso comn de celecoxib, rofecoxib, el ibuprofeno y el diclofenaco fue estadsticamente significativo mayor en comparacin con el uso espordico (ver tabla 2). El riesgo de IAM tambin se increment con el sexo masculino, diabetes mellitus, aumento de riesgo para evento CV, hospitalizacin previa para diagnsticos cardiovasculares y uso de medicamentos gastroprotectores. El riesgo de eventos cardiovasculares con el uso comn de celecoxib, rofecoxib, diclofenaco y otros AINEs T como naproxeno, ibuprofeno o diclofenaco fue estadstica y significativamente mayor en comparacin con el uso espordico (OR ajustada vari desde 1,17 hasta 1,64, vase el cuadro 2). En el sexo masculino, el aumento de score para riesgo CV y la diabetes mellitus fueron tambin estadsticamente significativos en asociacin con el riesgo de hospitalizacin por evento CV. El riesgo de eventos gastrointestinales fue significativamente mayor con el uso comn de rofecoxib, naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco y otros AINEs T, pero no con el celecoxib u otro tipo inhibidores COX-2 (ver tabla 2). El riesgo de eventos gastrointestinales se increment con diabetes mellitus, antecedentes de consumo de paracetamol, glucocorticoides, ISRS (Inhibidores del sistema renina angiotensina), deAAS y otros anticoagulantes. La estimacin del riesgo de eventos GI con el uso comn de inhibidores COX-2 en comparacin con el uso esporadico en el modelo multivariable que inclua el deAAS no era sustancialmente diferente de los resultados que no contenanAAS. Dosis en el uso comn de AINEsOR ajustado (95% IC) en relacin al riesgo de IAM por uso comn de celecoxib en dosis altas y bajas, fueron de 3,04 (01.31 a 07.04) y 1,41 (0,62 a 3,17), respectivamente. Para rofecoxib, los OR para la dosis alta y baja fueron 2,12 (0,50 a 9,03) y 1,58 (1,14 a 2,19), respectivamente. Para ibuprofeno, fueron 1,66 (0,92 a 3,00) y 1,51 (1,06 a 2,14), respectivamente; para diclofenaco, 1,75 (1,29 a 2,38) y 1,13 (0,79 a 1,61), respectivamente. Los OR ajustados (95% IC) para eventos gastrointestinales, por rofecoxib, para dosis altas y bajas fueron 3,78 (1,07 a 13,42) y 1,66 (1,21 a 2,27), respectivamente, para celecoxib, fueron 1,63 (0,51 a 5,25) y 0,79 (0,26 a 2,41), respectivamente; para diclofenaco fueron 6.83 (05.15 a 09.07) y

2,63 (1,93 a 3,58), respectivamente; para el ibuprofeno de 1,47

(0,77 a 2,83) y 1,37 (0,93 a 2,03), respectivamente.

Tabla 1. Las caractersticas de casos con la primera hospitalizacin por infarto agudo de miocardio (IAM) y los eventos gastrointestinales (GI) y sus controles emparejados por edad y fecha de evento emparejados.
Caracteristicas Edad Hombres Comorbilidad (medication y/o hospitalization): Enfermedad Musculo esqueletica Diabetes mellitus Socore de riesgo CV:* 1 2 3 4 Hospitalizacin: Eventos CV antes de la fecha Enfermedad Ulcera Medicacin en el ao anterior a la fecha Frmacos Gastroprotectores ASA (altas y bajas dosis) Anticuagulantes (excluyendo ASA) Acetaminofeno Glucocorticoides Prednisona Terapia cardiaca Diureticos Bloqueadores Beta Calcio antagonista Inhibidores del SRAA Estatinas Terapia hormonal de reemplazo Inhibidores selectivos de la receptacin de serotonina Duracin de la administracin de AINEs Uso de AINEs Cualquier AINEs de uso esporadico Cualquier AINEs de uso reciente Cualquier AINEs de uso comn Uso comn de celecoxib Uso comn de Rofecoxib Uso comn de cualquier COX-2 Uso comn de AINEs T Uso comn de Naproxeno Uso comn de Ibuprofeno Uso comn de Diclofenaco Uso comn de otros AINEs Altas dosis de AINEs Duracin en el uso de AINEs > a 1 ao Casos (AMI) (n=2165) 66.6 (13.9) 1319 (60.9%) 154 (7.1%) 337 (15.6%) 844 (39.0%) 447 (20.6%) 457 (21.1%) 417 (19.3%) 182 (8.4%) 30 (1.4%) 599 (27.7%) 654 (30.2%) 248 (11.5%) 223 (10.3%) 202 (9.3%) 11 (0.5%) 498 (23.0%) 486 (22.4%) 670 (30.9%) 389 (18.0%) 563 (26.0%) 470 (21.7%) 60 (2.8%) 89 (4.1%) 96.8 (190.9) 1486 (59.1%) 328 (13.0%) 82 (3.3%) 18 (0.7%) 60 (2.4%) 4 (0.2%) 269 (10.7%) 68 (2.7%) 108 (4.3%) 93 (3.7%) 1205 (55.7%) 278 (12.8%) Controles (AMI) (n=8653) 66.6 (13.8) 3416 (39.5%) 535 (6.2%) 752 (8.7%) 4361 (50.4%) 1926 (22.3%) 1479 (17.1%) 887 (10.3%) 210 (2.4%) 68 (0.8%) 2023 (23.4%) 1716 (19.8%) 734 (8.5%) 801 (9.3%) 745 (8.6%) 41 (0.5%) 917 (10.6%) 1668 (19.3%) 1864 (21.5%) 951 (11.0%) 1656 (19.1%) 1258 (14.5%) 479 (5.5%) 437 (5.1%) 88.2 (175.9) 6127 (62.9%) 1438 (14.8%) 236 (2.4%) 45 (0.5%) 175 (1.8%) 16 (0.2%) 852 (8.7%) 186 (1.9%) 343 (3.5%) 323 (3.3%) 4599 (53.1%) 894 (10.3%)%) Casos (GI) (n=1756) 67.2 (17.3) 759 (43.2%) 123 (7.0%) 207 (11.8%) 670 (38.2%) 389 (22.2%) 391 (22.3%) 306 (17.4%) 116 (6.6%) 48 (2.7%) 690 (39.3%) 504 (28.7%) 303 (17.3%) 467 (26.6%) 236 (13.4%) 15 (0.9%) 332 (18.9%) 496 (28.2%) 446 (25.4%) 278 (15.8%) 430 (24.5%) 296 (16.9%) 95 (5.4%) 119 (6.8%) 107.5 (197.4) 969 (44.1%) 347 (15.8%) 76 (3.5%) 8 (0.4%) 64 (2.9%) 4 (0.2%) 364 (16.6%) 49 (2.2%) 195 (8.9%) 120 (5.5%) 1085 (61.8%) 268 (15.3%) Controles (GI) (n=7007) 67.2 (17.3) 2638 (37.6%) 417 (6.0%) 635 (9.1%) 3387 (48.3%) 1570 (22.4%) 1288 (18.4%) 762 (10.9%) 175 (2.5%) 52 (0.7%) 1700 (24.3%) 1466 (20.9%) 697 (9.9%) 1093 (15.6%) 601 (8.6%) 30 (0.4%) 836 (11.9%) 1493 (21.3%) 1518 (21.7%) 818 (11.7%) 1314 (18.8%) 953 (13.6%) 363 (5.2%) 323 (4.6%) 89.0 (175.7) 4931 (61.9%) 1113 (14.0%) 236 (3.0%) 35 (0.4%) 188 (2.4%) 13 (0.2%) 727 (9.1%) 195 (2.4%) 261 (3.3%) 271 (3.4%) 3527 (50.3%) 730 (10.4%)

Tabla 2. Riesgo de la primera hospitalizacin por infarto agudo de miocardio, cualquier evento cardiovascular y eventos gastrointestinales con el uso espordico, reciente y comn de inhibidores de COX2 o AINEs T, en comparacin con uso espordico.
Variable Exposicin a AINEs Usuario espordico de AINEs Usuario reciente de AINEs Usuario comn de inh. COX-2 Usuario comn de celecoxib Usuario comn de Rofecoxib Usuario de otro inhibidor de COX-2 Usuario de AINEs T Usuario comn de Naproxeno Usuario Comn de Ibuprofeno Usuario Comn de Diclofenaco Usuario Comn de otro AINEs 1.00 (ref) 1.10 (0.98a1.23) 1.57 (1.26a1.96) 2.16 (1.35a3.47) 1.45 (1.12a1.87) 1.54 (0.65a3.67) 1.33 (1.17a1.52) 1.14 (0.83a1.56) 1.41 (1.19a1.78) 1.45 (1.19a1.78) 1.26 (1.01a1.56) 1.00 (ref) 1.17 (1.04a1.31) 1.73 (1.37a2.19) 2.53 (1.53a4.18) 1.60 (1.22a2.10) 1.39 (0.56a3.49) 1.41 (1.23a1.61) 1.21 (0.87a1.68) 1.56 (1.19a2.05) 1.51 (1.22a1.87) 1.30 (1.03a1.63) 1.00 (ref) 1.09 (1.02a1.17) 1.35 (1.02a1.56) 1.50 (1.05a2.14) 1.37 (1.16a1.62) 1.00 (0.61a1.66) 1.15 (1.05a1.25) 1.08 (0.88a1.33) 1.05 (0.88a1.26)) 1.24 (1.08a1.42) 1.15 (1.00a1.32) 1.00 (ref) 1.09 (1.01a1.17) 1.40 (1.19a1.64) 1.64 (1.11a2.42) 1.41 (1.18a1.69) 1.01 (0.59a1.72) 1.20 (1.09a1.32) 1.18 (0.94a1.47) 1.18 (0.98a1.44) 1.26 (1.09a1.46) 1.17 (1.00a1.36) 1.00 (ref) 1.60 (1.42a1.80) 1.91 (1.50a2.44) 1.53 (0.80a2.94) 2.03 (1.55a2.65) 1.35 (0.50a3.66) 3.50 (3.08a3.98) 4.81 (3.67a6.29) 1.88 (1.40a2.53) 4.70 (3.91a5.65) 2.76 (2.25a3.40) 1.00 (ref) 1.57 (1.39a1.77) 1.84 (1.43a2.37) 1.36 (0.70a2.66) 1.99 (1.51a2.63) 1.14 (0.41a3.20) 3.43 (3.00a3.91) 4.44 (3.36a5.86) 1.90 (1.40a2.58) 4.77 (3.94a5.76) 2.59 (2.08a3.21) OR (AMI) Adjustado OR* (AMI) OR (CV) Adjustado OR (CV) OR (GI) Adjustado OR (GI)

AINE vs. Celecoxib: riesgo de IAM, CV u hospitalizacin por evento GI En la tabla 3, el uso comn de AINEs T individualizados y con inhibidores de la COX-2 se compara con el uso comn de celecoxib. El odds ratio para el riesgo de IAM fuer ajustado por gnero, puntuacin de riesgo CV, historia de evento CV, diabetes mellitus, trastornos musculoesquelticos y uso de frmacos gastroprotectores el ao anterior y se incluy la fecha del evento. El odds ratio para el riesgo de eventos gastrointestinales tambin se ajustaro para el uso de glucocorticoides, acetaminofeno, deAAS, anticoagulantes, frmacos de reemplazo hormonal y Inhibidores del sistema RAA en el ao antes de la fecha del evento. En comparacin con el uso comn de celecoxib, el uso esporadico de cualquier AINE se asoci con una disminucin estadsticamente significativa del riesgo de IAM y eventos CV, pero no de eventos GI. Entre los usuarios recientes, slo el riesgo de la primera hospitalizacin por IAM se redujo significativamente en comparacin con los usuarios recientes de celecoxib. Para eventos CV, este lmite disminuy significativamente, y no fue significativamente diferente para eventos GI. El riesgo de IAM se redujo significativamente con el uso comn de naproxeno en comparacin con el uso comn de celecoxib (OR 0,48, IC del 95%: 0,26 a 0,87), pero no hubo riesgo de eventos CV (OR 0,72, IC del 95%: 0,46 a 1,12). El riesgo de AMI y el riesgo de acontecimientos cardiovasculares no fueron significativamente diferentes con el uso compun de rofecoxib, otros inhibidores COX-2, ibuprofeno o diclofenaco en comparacin con el uso comn de celecoxib. El uso comn de naproxeno y el uso comn de diclofenaco fueron fuertemente asociada con el riesgo de eventos gastrointestinales (ver tabla 3). DISCUSIN

De acuerdo con nuestra hiptesis, el uso comn de inhibidores COX-2, as como AINEs T fue investigado para ser asociado con un mayor riesgo de hospitalizacin por IAM, eventos CV y eventos gastrointestinales en comparacin con el uso espordico. Esto fue investigado para AINEs T combinados, inhibidores COX-2 combinados y para AINEs T individuales e inhibidores de la COX-2 individuales. Con respecto a los eventos de IAM y eventos CV, el uso comn de naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, rofecoxib, celecoxib y similares, aumentaron el riesgo en comparacin con el uso espordico, sin diferencias sustanciales entre los frmacos individuales. Sin embargo, con respecto a los eventos GI, el riesgo fue significativamente mayor con el naproxeno y diclofenaco que con otros AINEs individuales o inhibidores de la COX-2. Los hallazgos consistentes con posibles relaciones dosis-respuesta se encontraron para resultados en preubas rofecoxib, celecoxib y diclofenaco. Pocos estudios investigaron simultneamente el riesgo de IAM, eventos CV y GI con el uso de inhibidores de la COX-2 y AINEs T en una sola poblacin, gran parte eran usuarios de AINE con una duracin de seguimiento de hasta 4 aos y una amplia gama de factores de riesgo. Los principales resultados estn de acuerdo con un estudio recientes entre los beneficiarios de Medicare (Seguro mdico del estado). En este estudio, el grupo menos favorables en el balance de riesgo/beneficio se observ en los usuarios mayores (ancianos) de rofecoxib y naproxeno o diclofenaco. Nuestros resultados tambin estn de acuerdo con estudios epidemiolgicos que reportan mayor riesgo de IAM y eventos GI con AINE individuales como el rofecoxib y el diclofenaco. Se ha defendido que el riesgo de eventos CV y GI (potencialmente peligrosa para la vida) con inhibidores COX-2 y AINEs, que debe pesar en la desicin, con base en las caractersticas del paciente y sus necesidades. En contraste con la mayora de los ensayos clnicos que comparan el

uso de AINE con placebo, o muchos los estudios epidemiolgicos que tienen a los que no usan AINEs como referencia, nuestro enfoque metodolgico utilizado fue similar a la de un estudio que utiliza datos de Kaiser Permanente. Los resultados fueron similares para la mayora de los AINE estudiados, pero no por ausencia de un aumento significativo del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria con celecoxib en comparacin con el uso comn con el uso esporadico. Por el contrario, se encontr un significativo efecto del celecoxib. Los nmeros ms pequeos en los subgrupos de frmacos individuales pueden explicar esto, pero es posible que las diferencias en los hbitos de prescripcin entre los Pases Bajos y California tambin desempean un papel. El uso de celecoxib en los Pases Bajos durante el ao 2002 a 2004 fue condicionada a prescripciones por parte de un reumatlogo. Adems, se ha sugerido que el riesgo de IAM puede aumentar con el uso de celecoxib en dosis ms altas, lo que explica la heterogeneidad entre los estudios. Esto est en lnea con nuestra conclusin de que el riesgo de IAM parece aumentar con una mayor dosis de AINE, incluyendo celecoxib, aunque con la superposicin del IC (ndice de Confianza) del 95%. Una limitacin del estudio es que los datos sobre medicamentos de venta libre no estaban disponibles, a menos que estos frmacos fueron dispensados por una farmacia abierta al pblico. Sin embargo, desde que los AINEs fueron entregados, el incentivo para visitar una farmacia abierta al pblico para una dosificacin prescrita, aseguro que esta distribucin fuera registrada. Otra cuestin, que es comn en los estudios observacionales de los AINE, es, que est dirigido hacia los inhibidores de la COX-2 y frmacos gastroprotectores en las personas en mayor riesgo de eventos cardiovasculares y gastrointestinales, tales como los ancianos. Como se seal anteriormente, es posible una direccin en el uso del inhibidor COX-2 hacia los pacientes con trastornos musculoesquelticos. La coincidencia en edad elimino parte de las diferencias del antecedente de riesgo entre los grupos de usuarios de frmacos en este estudio. Aunque nuestro estudio no incluy informacin

sobre el tabaquismo, la hipercolesterolemia y la hipertensin arterial, es probable que estos factores son indicadores de riesgo cardiovascular al igual que el uso de frmacos CV. La puntuacin de riesgo CV, incorpora el uso de frmacos CV, por ejemplo, las dosis bajas de AAS en el pasado, con ajuste en base a las condiciones premorbidas cardiacas y el riesgo de eventos CV de una manera ms sensible, que sobre la base de hospitalizaciones anteriores. No obstante, es probable que el uso de bajas dosis de AAS no elimine completamente el excesivo riesgo de evento CV asociado con el uso de AINE. De manera similar, un historial de uso de frmacos gastroprotectores puede ser considerada como un marcador de riesgo incompleto de eventos GI previos, ya que los eventos GI (por cualquier causa, no slo la exposicin AINE) no se puede evitar completamente el uso de otros frmacos gastroprotectores. Sin embargo, otros factores relevantes, incluyendo trastorno musculoesqueltico se ajustaron en la regresin multivariada. Otros usaron el anlisis de variables instrumentales, tratando de reducir los factores de confusin no medidos por las caractersticas del paciente, y encontr resultados similares. En conclusin, la seguridad CV con AINEs no fue superior a la de los inhibidores de la COX-2, mientras que la seguridad gastrointestinal por lo menos para el naproxeno y el diclofenaco fue peor. (Seguridad es igual a efectos colaterales) Esto implica que la precaucin es apropiada cuando cualquier AINE se prescribe a pacientes con alto riesgo de evento CV o GI. El uso comn de AINEs y los inhibidores de la COX-2 confiere un riesgo incrementado de manera similar de IAM y eventos CV, pero sobre todo a un aumento en el riesgo GI, que se asoci con el uso comn de naproxeno y diclofenaco. Aunque el estudio sigui un diseo robusto y las estimaciones se ajustaron para los factores de confusin conocidos, los estudios futuros pueden sealar el posible impacto de los factores de confusin residual y la direccin de los resultados. Agradecimientos Dra. M. Mamdani es reconocida por sus valiosos comentarios.

Tabla 3. Riesgo de la primera hospitalizacin por infarto agudo de miocardio, cualquier evento cardiovascular o eventos gastrointestinales con el uso espordico, reciente y comn de inhibidores COX2 y AINEs T , en comparacin con el uso comn de celecoxib.
Consumo de AINEs
Usuario espordico de AINEs Usuario reciente de AINEs Usuario comn de inh. COX-2 Usuario comn de celecoxib Usuario comn de Rofecoxib

OR (AMI) 1.00 (ref) 0.46 (0.29a0.74) 0.51 (0.31a0.83) 0.67 (0.39a1.14) 0.71 (0.27a1.91) 0.53 (0.30a0.93) 0.65 (0.38a1.12)

Adjustado OR* (AMI) 1.00 (ref) 0.40 (0.24a0.65) 0.46 (0.28a0.77) 0.63 (0.36a1.11) 0.55 (0.19a1.56) 0.48 (0.26a0.87) 0.62 (0.35a1.09)

OR (CV) 1.00 (ref) 0.67 (0.47a0.95) 0.73 (0.51a1.04) 0.91 (0.62a1.35) 0.67 (0.36a1.23) 0.72 (0.48a1.08) 0.70 (0.47a1.04)

Adjustado OR (CV) 1.00 (ref) 0.61 (0.41a0.90) 0.66 (0.45a0.98) 0.86 (0.56a1.32) 0.61 (0.32a1.19) 0.72 (0.46a1.12) 0.72 (0.47a1.11)

OR (GI) 1.00 (ref) 0.65 (0.34a1.25) 1.04 (0.54a2.01) 1.32 (0.66a2.66) 0.88 (0.27a2.88) 3.14 (1.56a6.33) 1.23 (0.60a2.49)

Adjustado OR (GI) 1.00 (ref) 0.73 (0.38a1.43) 1.15 (0.59a2.26) 1.46 (0.72a3.00) 0.84 (0.25a2.84) 3.26 (1.59a6.70) 1.40 (0.67a2.89)

Usuario comn de Naproxeno Usuario Comn de Ibuprofeno

Consumo de AINEs Usuario Comn de Diclofenaco Usuarios de otros AINEs

OR (AMI) 0.67 (0.40a1.12) 0.58 (0.35a0.97)

Adjustado OR* (AMI) 0.60 (0.35a1.03) 0.51 (0.30a0.89)

OR (CV) 0.82 (0.56a1.20) 0.76 (0.52a1.12)

Adjustado OR (CV) 0.77 (0.51a1.17) 0.71 (0.47a1.08)

OR (GI) 3.07 (1.57a6.00) 1.80 (0.92a3.55)

Adjustado OR (GI) 3.50 (1.76a6.98) 1.90 (0.95a3.81)