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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

LABORATORIO DE SNTESIS Y MATERIAS PRIMAS I

Sntesis Del Metocarbamol

Introduccin Los relajantes musculares cumplen con la funcin de aliviar las molestias por tensin en los msculos, pues tienen efecto analgsico (controlan el dolor), antiinflamatorio y algunos rubefacientes, es decir, proporcionan calor a la zona afectada. El metocarbamol es un relajante muscular, que se administra por va oral y parenteral como adyuvante el tratamiento de condiciones musculo esquelticas dolorosas y en el manejo del ttanos. Es un compuesto que puede ser tratado como un tpico representante quiral teniendo en cuenta la facilidad de la produccin tanto enantiomera y amplias posibilidades de guaifenesina a otras sustancias tiles. Es un remedio popular para los trastornos de salud diferentes. Investigaciones recientes han demostrado que dos tercias de las precipitaciones de los relajantes musculares entre las personas con dolor de espalda eran atribuibles al metocarbamol (junto con ciclobenzaprina y carisoprodol).

Propiedades farmacolgicas

Metocarbamol (3(2-metoxifenoxi)-1,2-propanodiol)

El Metocarbamol es un carbamato, derivado de la guaifenesina que posee un potente efecto relajante musculo esqueltico de accin central, mediante un efecto sedativo gracias a su funcin como depresor del sistema nervioso central (SNC). Este frmaco es rpidamente y casi completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones en sangre y suero para obtener la sedacin, relajacin muscular o efectos txicos no son conocidas con exactitud. Despus de la administracin oral de una dosis de Metocarbamol la concentracin mxima en suero y sangre se alcanza aproximadamente entre 1-2 horas y su efecto teraputico se inicia usualmente dentro de los 30 minutos. Distribucin: En perros es ampliamente distribuido con altas concentraciones en rin e hgado, concentraciones muy bajas en pulmn, cerebro y bazo, concentraciones bajas en corazn y musculo esqueltico.

Indicaciones:

Administracin oral Adultos: se recomiendan inicialmente dosis de 1.5 g cuatro veces al da durante 2-3 das, aunque en algunos pacientes pueden ser necesarias dosis de hasta 8 g/da. Para una terapia de mantenimiento se recomiendan unas dosis de 4 a 4.5 g/da distribuidas en 3 a 6 dosis divididas Administracin parenteral Adultos y nios menores de 12 aos: 13 g intravenosos o intramusculares administrados una vez al da durante 3 das. Repetir la administracin si fuese necesario a las 48 horas. No inyectar a una velocidad superior a los 3 ml/min. Nios mayores de 12 aos: no se han establecido la eficacia y la seguridad del metocarbamol en esta poblacin. Eliminacin: El Metocarbamol tiene una vida media de 0.9-1.8 horas. Es extensivamente metabolizado en el hgado por desalquilacin e hidroxilacin. La droga y sus metabolitos son excretados rpida y casi completamente por orina, entre un 10-15% sin cambios, cerca de un 40-50% como glucurnidos y sulfatos conjugados, el resto como metabolitos no identificados y muy poca cantidad en la heces. En los ancianos, la vida de eliminacin del metocarbamol aumenta ligeramente en comparacin con personas ms jvenes y la unin a las protenas del plasma se reduce ligeramente (41-43% frente a 46-50%). Farmacodinamia: El espasmo muscular es debido a una dolorosa contraccin muscular involuntaria que puede originarse en movimientos inadecuados y/o involuntarios por trauma, ejercicios, estrs o inflamacin. Los relajantes de accin central son utilizados para el manejo de estas patologas debido al reflejo muscular espstico que produce rigidez muscular y acta como un mecanismo protector para prevenir el dao futuro de la parte afectada. El Metocarbamol impide la transmisin de los impulsos dolorosos originados en los msculos, tendones y articulaciones a nivel de las neuronas internunciales en la mdula espinal, inhibiendo la liberacin de neurotransmisores, impidiendo la estimulacin de las fibras motoras, reduciendo la excitabilidad, logrando as su efecto relajante muscular. Sus beneficios se atribuyen a las propiedades sedativas y a su actividad selectiva sobre el Sistema Nervioso Central a nivel de las neuronas internunciales de la mdula espinal.

Mtodos de sntesis 1. A una suspensin agitada de 198.2g (1.0mol) de 3-o-metoxifenoxi-1,2-propanodiol en 1000mL de benceno contenido en un matraz de 5L de tres bocas de fondo redondo, equipado con un termmetro, embudo de goteo y agitador, se aade gota a gota (en 30 minutos) una solucin de 98.9g (1 mol) de fosgeno en 400mL de benceno frio. La mezcla se agit a 30C hasta que todo el material slido se disolvi (se requirieron alrededor de 3 horas) y se continuo la agitacin durante 30 minutos ms. La mezcla se enfri a 7C se extrajo con dos porciones de 500cc de agua con hielo para eliminar el hidrocloruro de piridina y la solucin de benceno de 3-metoxifenoxi-2hidroxipropil carbamato, se prepar por filtracin, se disolvi en 1500mL de benceno caliente y se sec completamente por destilacin (co-destilacin) de las ultimas trazas de agua con benceno, se trat con carbn decolorante y se filtr en caliente. En refrigeracin 160g de producto cristaliz como agujas de color blanco que funde a 9294C y se identific como 3-o-metoxifenoxi-1,2-propanodiol. El producto formado estaba en apariencia de un polvo cristalino blanco inodoro y sabor amargo. Soluble en agua caliente (100mg/5cc a 20C) y soluble en alcoholes. La invencin contempla adems los derivados N-sustituidos de estos; alcoxifenoxi propanodiol carbamatos. El nitrgeno puede ser mono o di sustituido preferiblemente con radicales alquilo. Especficamente el N,N-dimetil-3-metoxifenoxi-2-hidroxipropil carbamato. 2. cido 3 - (2 metoxifenoxi) - propano - 1,2 - diol, rac-guaifenesina, rac - 2 se prepar siguiendo el procedimiento general de Egri et al. A una solucin de guayacol (83.4g, o.67 mol) en etanol (400 ml) una solucin de NaOH (33,6 g, 0,84 mol) en agua (135 ml), se aadi y la mezcla resultante se agit y se calent a reflujo durante 30 min. Una solucin de cido 3-cloropropano-1 ,2-diol (111.5g, 1,01 mol) en etanol (84 ml) se aadi a continuacin, dentro de 30 min y la mezcla se turther agit y se calent a reflujo durante 8 h. Despus de enfriar, el volumen de la mezcla resultante se redaced a aboat tercera seguido por la adicin de Walter (400 ml) y extraccin con CH2Cl2 (3 x 200 ml). El extracto orgnico combinado se sec sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se elimin. Diol bruto 2 se purific por destilacin (pe 110 - 120 C a 0,05 mmHg) y se cristalizo en CCl4. Rendimiento 81.2g (61%), pf 79 - 80 C. 3. (S) -4 - (2-metoxifenoxi metil) - (1,3) dioxolan-2-ona, (S) -4. A 5,0 g (25 mmol) de fundido (100 C) (R) -3 - (2-metoxifenoxi)-propano-1 ,2-diol (R) -1 se aadi, con agitacin, 0,07 g (1,3 mmol) de metilato de sodio y 5,95 g (50 mmol) de carbonato de dietilo. La mezcla se calent con agitacin y el etanol, se separ por destilacin a 79 - 84 C. Cuando la temperatura interna fue de 130 C de calentamiento se detuvo, y se aadieron 0,07 g (1,3 mmol) de cloruro de amonio. El resto del etanol y el carbonato de dietilo en exceso se destil a vaco. Para fines analticos, una pequea cantidad (1,03 g) del producto en bruto obtenido se crystalizo en acetato de etilo para dar 0,81 g (S) -4, pf 88-89 C.

4. Para 396.4g (2,0 mol) de mudadas aadi con agitacin 5,6 g de metilato de sodio y

472G (4 moles) de carbonato de dietilo. la mezcla se destil y el cual etanol formado se destila a 70-84 C. cuando la temperatura interna fue de 130 , se detuvo el calentamiento, y 5 g de cloruro de amonio se aadi. El resto del etanol y carbonato de dietilo en exceso se destil a continuacin a vaco (25 mm) a una temperatura interna de 130 . el crudo an est caliente. como fue mezclado con 100 ml de alcohol isoproplico y se aadi con agitacin a una solucin de 68 g (4 moles) de amonaco en 2400 ml. del alcohol. La mezcla se agit durante la noche a temperatura ambiente en un matraz hermticamente cerrado. En un primer momento un precipitado denso formado casi unstirrable que disuelve y luego se volvi a precipitar. El 2-propanol y amoniaco se eliminaron al vaco en un bao de vapor. El residuo se disolvi en 2400ml de acetato de etilo caliente, se trat con carbn vegetal y se filtr. Al enfriar 304g (63,4%) de Ie. pf; 95_96.5 se obtuvo.

Discusin qumica

Reaccin general.

O CH3 OH +

OH

O CH3 OH O CH2 CH CH2 OH OH

+ 2 CH CH2 CH Cl OH

Guayacol

Monoclorhidrina

Guaifenesina

Guaifenesina +

CH3 CH2 O C=O CH3 CH2 O Carbonato de dietilo

O CH3 O CH2 CH CH2 O C O Carbonato (intermediario) O CH3 O

Carbonato (intermediario) + NH3 +

O CH2 CH CH2 OH OCNH2 O Metocarbamol

Mecanismo Guaifenesina O CH3 O CJH + H 2O +

O CH3 OH + OH
-

OH

CH2 CH CH2 Cl OH

O CH3 O CH2 CH CH2

NaCl +

OH OH

Intermediario O CH3 + Na O CH3


+

O CH3 O CH2 CH CH2 OH O - H

O CH2 CH CH2 OH O

+ O CH3
O O COO CH2CH3 O H

CH3 CH2 O C =O CH3 CH2 O

MeO

O CH3 O
O C O O
Intermediario (Carbonato)

+ CH3CH2OH

Metocarbamol

O CH3 O
O C O O

O CH3 + NH3 O
O O
P

O C NH2 H

O CH3 O
OH O

O C NH2 H

Metocarbamol

Mtodo experimental

22 de Octubre de 2012 En un matraz bola de 50 mL se agregaron 1.6g de guayacol y 6.2 mL de etanol, seguidos de una solucin de hidrxido de sodio (0.64g/2.6mL de H2O) en constante agitacin. La mezcla se coloc a reflujo durante 30 minutos (63C) y usando un embudo de adicin, se introdujeron lentamente 2.13g de monoclorohidrina diluida en 1.6mL de etanol, continuando con el proceso de reflujo (la mezcla se torn color verde, 75C).

26 de octubre de 2012 La mezcla se coloc en reflujo durante 2 horas 30 minutos y al trmino de estas, se tom una placa cromatogrfica con dos muestras: la mezcla de reaccin y la referencia de guayacol. (Tolueno: acetato de etilo: etanol, 5:4:1). En la placa se observ la formacin de guaifenesina en un 50% aproximadamente, sin embargo, el cloruro de sodio formado no precipit. Debido a esto se agregaron 0.5g de hidrxido de sodio en 1mL de agua, la sal en exceso no precipit y no se observ alteracin alguna en la mezcla. Se procedi a destilar el etanol formado (74C), colectando 4.3 mL del alcohol y se tom una segunda placa cromatogrfica con la mezcla de reaccin, observando la formacin de la materia prima. Se retir del calentamiento.

29 de octubre de 2012 La mezcla se verti en un embudo de separacin y se agregaron 7.5 mL de agua, se hicieron 3 extracciones con 4mL de cloruro de metileno cada una, se colect la fase orgnica en las tres ocasiones, posteriormente secando con la adicin de sulfato de sodio

anhidro, fue filtrado y un volumen indeterminado de isopropanol se agreg para la cristalizacin (en un vaso de precipitados). En un bao de hielo la mezcla fue agitada constantemente durante 20 minutos, no se apreciaba la aparicin de producto por lo que se sembraron cristales hasta la aparicin del slido que se filtro al vaco. El producto fue secado, se determin su punto de fusin y peso, obteniendo: 0.614g con un punto de fusin de 75C. 9 de noviembre de 2012 2mL de etanol se adicionaron a un matraz bola de 50mL seguido de 0.13g de sodio metlico y una vez que estos reaccionaron se agreg 1g de guaifenesina, con agitacin constante la mezcla homognea se coloc en reflujo durante 30 minutos y usando un embudo de adicin, 1.2mL de carbonato de dietilo se adicionaron en el transcurso de 4 minutos. El reflujo continu por 20 minutos mas (68C), la mezcla se torno turbia y en color blanco.

12 de noviembre de 2012 El etanol y carbonato de dietilo presentes en la mezcla fueron destilados (65C), el volumen de estos no fue colectado ya que el refrigerante se encontraba en posicin horizontal. Se tomo una placa cromatogrfica con una muestra de referencia de guaifenesina y la mezcla de reaccin (acetato de etilo: hexano, 1:1), mostrando que aun se trataba de materia prima y por lo tanto la reaccin no tenia avance. Continu el reflujo por 30 minutos ms y posteriormente se tomo otra placa, con las muestras usadas en la placa anterior, se observ la presencia del producto en aproximadamente el 20%. Debido al exceso metxido de sodio agregado con respecto al terico, se adicion 1mL de carbonato de dietilo con agitacin constante, el reflujo continu por 1 hora y con ayuda de una placa cromatogrfica como las dos anteriores se determin la presencia de carbonato de dietilo y aun poca formacin del producto. 16 de noviembre de 2012 La mezcla fue colocada una vez mas en reflujo durante 1 hora 15 minutos y se tom una placa cromatogrfica con la mezcla de reaccin y guaifenesina de referencia (acetato de

etilo: hexano, 1:1), esta vez la placa mostr el avance de la formacin del producto de modo que se coloc en sistema de destilacin para colectar carbonato de dietilo, este no destil y se procedi a agregar una pequea cantidad de cloruro de amonio e inmediatamente se encendi el vaco para una destilacin. La mezcla se torn espumosa (80C), el carbonato de dietilo destil cuando la temperatura aument a 120C colectando 0.9mL.

Se agregaron 10 mL de isopropanol calentando a ebullicin, fue filtrado sobre Celita a vaco y dicho filtrado se coloc en un bao de hielo para la cristalizacin. Se adicion un pequeo volumen de isopropanol y con agitacin constante se esper la formacin del solido, finalmente se filtro a vaco y se lavo con isopropanol fro. Una vez aislado el producto, fue secado para la determinacin de su peso y punto de fusin. (0.55g con punto de fusin de 62-64C).

Resultados especficos

Masa Punto de fusin (g) (C) Guaifenesina 0.614 75 Carbonato de G.G. 0.55 62-64

Producto

Bibliografa

1. R.Murphey, Richmond assignor. Patente No.2, 770,649, patented November 13 1956. United States Patent Office. Ejemplo I. 2. Bredikhina A., Novikova V. , Zakharychev D. Bredikhin. Solid state propiies ande effective resoltion procedure for guaifenesina, 3-(2-methoxyphenoxy)-1,2propanediol. ScienceDirect.ELSEVIER 2006 3. Bredikhina A., Novikova V. , Zakharychev D. Bredikhin. Chiral drugs related to guaifenesin: synthesis and phase properties of methocarbamol and mephenxane. 4. Manual M. John R. John swidinsky. Monocarbamates of 1,2-dihydroxy 3aryloxypropane. 5. Remington. Pharmaceutical Science. Publishing company. 6 Ed. Eaton Pennsylvania; 1980.pp: 866. 6. Barbar T. ndice de medicamentos. El manual moderno S.A. 5 Ed. Santa Fe de Bogot; pp: 1014-1016.