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Mdulo Tcnico dirigido al mdico y otros profesionales de la salud, que frente a esta enfermedad necesiten informacin sistematizada en clnica,
diagnstico y procedimientos de vigilancia epidemiolgica que sea til para las acciones de prevencin y control de estos daos.
MINISTERIO DE SALUD Dr. Alejandro Aguinaga Recuenco Ministro Dr Alejandro Mesarina Gutirrez Vice Ministro OFICINA GENERAL DE EPIDEMIOLOGIA Dr. Percy Minaya Len Director General Dr. Roberto Del Aguila Vzquez Director Ejecutivo de Vigilancia y Evaluacin Epidemiolgica
INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Dr. Eduardo Falcon Rosadio Jefe Dra. Nora Reyes Puma Sub-jefa
UN PROYECTO CONJUNTO DE LA OFICINA GENERAL DE EPIDEMIOLOGIA (OGE) EL INSTITUTO NACIONAL DE SALUD (INS)
PERTUSSIS
Redaccin:
Mdico Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales Universidad Nacional Mayor de San Marcos Instituto Nacional de Salud Departamento Acadmico de Pediatra Universidad Peruana Cayetano Heredia Departamento de Pediatra Hospital Nacional Cayetano Heredia Doctor en Medicina
Vctor Surez Moreno
Herminio R. Hernndez Daz
Lima, 2000
Catalogacin hecha por el Centro de Documentacin del I.N.S. / OGE
Ministerio de Salud Pertussis - Lima : Ministerio de Salud, OGE, INS, 2000. 37 p.; ilus. (Mdulos tcnicos. Serie de documentos monogrficos; 6) 1. Tos ferina 2. Bordetella pertussis 3. Vacuna 4. Vacuna pertussis 5. Pertussis, diagnstico 6. Pertussis, tratamiento
ISBN: 9972-857-02-6 Hecho el depsito legal: 1501312000-3114 Ministerio de Salud. Oficina General de Epidemiologa, 2000. Camilo Carrillo 402, Jess Mara, Lima, Per. Telf.: 330-3403 / Fax: 433-5428 Postmaster@oge.sld.pe Instituto Nacional de Salud, 2000. Cpac Yupanqui 1400, Jess Mara, Lima, Per. Telfs.: 471-9920 471-3254 / Fax: 471-7443 471-2529 Postmast@ins.sld.pe Se autoriza su reproduccin total o parcial siempre y cuando se cite la fuente.
Pertussis
Indice
I. II. INTRODUCCION ................................................................................................................................. 6 Historia de la Enfermedad MICROBIOLOGIA ............................................................................................................................... 7 III. PATOGENIA / FISIOPATOLOGIA ......................................................................................................... 9 Factores de Adhesin Toxinas Patogenesis Inmunidad IV. V. ANATOMIA PATOLOGICA ................................................................................................................. 13 ASPECTOS CLINICOS ..................................................................................................................... 14 Cuadro Clnico Otras formas clnicas Complicaciones Pertussis en el neonato Pertussis en adultos Tratamiento
VI. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO .................................................................................................... 19 Cultivo Prueba de anticuerpos fluorescentes directa ELISA Tcnicas moleculares Otras pruebas Diagnstico de Pertussis en el Per VII. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ......................................................................................................... 23 VIII. ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS ...................................................................................................... 24 Transmisin Factores de riesgo Vigilancia Efecto de la vacunacin Pertussis en el Per IX. PREVENCION Y CONTROL .............................................................................................................. 29 Vacunas de clulas ntegras Vacuna acelular Efectos secundarios Combinacin de vacunas Administracin de la Vacuna Cobertura de Vacunacin ANEXOS ............................................................................................................................................... 39
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ........................................................................................................... 42
Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud
I Introduccin
Historia de la enfermedad
SINONIMOS:
ertussis, coqueluche, tos ferina, tos convulsiva, tos de los 100 das (Japn).
Pertussis fue descrita por primera vez en 1578 por Guillaume De Baillou, en una epidemia que ocurri en Pars. Este reporte fue publicado recin 62 aos ms tarde. En esa descripcin se le llama con el nombre de Quinte, siendo probable que haya sido conocida desde mucho antes en Pars. Este nombre puede haber sido onomatopyico por el sonido caracterstico de la tos, o poda haberse estado refiriendo al paroxismo de la tos, que ocurra cada 5 horas. La ausencia de reportes ms antiguos de esta enfermedad podra estar en relacin a la preocupacin de los mdicos de la poca por otras infecciones severas como peste, tifus y sarampin. El trmino Pertussis fue introducido un siglo despus por Sydenham, en 1679, 1, 2 el cual significa tos violenta . La identificacin y aislamiento del agente etiolgico a partir de un cultivo recin ocurri en la primera mitad del siglo XX; Bordet y Gengou lo describieron por primera vez en 1900. Por eso recin en la dcada de los 30 se 3 ,4 desarrolla la vacuna para esta enfermedad . Hasta mediados del siglo XX, Pertussis fue una de las principales causas de mortalidad infantil, pero luego de la introduccin de la vacuna esta se vio significativamente disminuida. En EEUU, entre 1922 y 1940, la in-
cidencia de Pertussis era de 150/100,000 hab.; despus de la introduccin de la vacuna en la dcada de los 40, la incidencia bajo notablemente y en el perodo 1980 1991 esta fue de 5 1.2 x 100,000 hab . El desarrollo de la vacuna ha pasado por varias etapas. Las primeras vacunas de clulas integras muertas mostraron diferentes efectos de proteccin. En los aos 30, para mejorar la efectividad de la vacuna se buscaba aumentar el nmero de bacterias por dosis, la cual era medida por la opacidad del producto. Sin embargo, el desarrollo de una mejor vacuna se encontraba limitada por la carencia de un mtodo de laboratorio adecuado para evaluar esta efectividad, pues slo se dispona de los ensayos clnicos. Es despus de la Segunda Guerra Mundial que se desarrolla el test de proteccin del ratn, el cual mide la potencia de la vacuna y es reproducible. Con esto se pasa a la segunda etapa de desarrollo de la vacuna. Desde los 40, la vacuna de clulas integras, combinada con los toxoides de difteria y ttanos es recomendada para su uso rutinario. Tambin se encuentra disponible en la forma monovalente. Los efectos indeseables de la vacuna de clulas integras empujo a una tercera etapa, el desarrollo de vacunas acelulares que no portaran los componentes celulares que condicionaran los efectos indeseables, como la fiebre. Esto favorecera un mejor cumpli2 miento de los esquemas de vacunacion , mas no un aumento de la eficacia de la vacuna.
Pertussis
II Microbiologa
as especies de Bordetella son pequeos (0.2 a 1 mm) cocobacilos gramnegativos, aerobios obligados, tienen muchos requerimientos nutricionales y crecen muy lentamente in vitro, aun en medios enriquecidos. Son parsitos obligados de animales y humanos, residiendo en la membrana mucosa del tracto respiratorio. Coloniza las clulas epiteliales ciliadas, adhirindose cerca a la superficie; la adherencia puede ser mediada por fimbrias. Bordetella viene a ser la nica bacteria que se adhiere solo a las clulas mucosas ciliadas. Hay cuatro especies: B. pertussis, B. bronchiseptica, B. avium y B. parapertussis. La B. avium es hallada en pavos y la B. bronchiseptica es hallada naturalmente en animales tales como conejos, perros, ovinos y muchos otros animales salvajes y domsticos. Excepto para B. avium, todas las especies pueden causar enfermedad respiratoria aguda en humanos. B. bronchiseptica ha sido aislada de heridas infectadas as como del tracto respira6 torio de humanos . Todas las especies presentan variacin antigenica, es decir los aislamientos recientes de estas especies son totalmente virulentos expresando una serie de toxinas, adhesinas y agresinas. Las cepas que han sido mantenidas por resiembra en el laboratorio pierden su virulencia con una frecuencia que -3 -6 va de 10 a 10 y se incapacitan para 7expresar muchos de sus factores de virulencia . La B. pertussis es el agente etiolgico de la tos convulsiva. El agar de Bordet-Gengou (BG) (infusin de papa + 20% de sangre de carnero) ha sido el medio de cultivo de eleccin para la recuperacin del microorganismo de las vas respiratorias altas de sujetos infectados. Regan y Lowe han descrito un agar compuesto por agar-carbon Oxoid y 10% de sangre de caballo con 40 mg/ml de cefalexina. El
agar BG tiene una vida til muy breve y debe prepararse cuando se sospecha un caso clnico; la vida til del agar de Regan y Lowe (RL) es ms prolongada y, adems, con este medio se mejora 8 la recuperacin de microorganismos . Las muestras nasofaringeas obtenidas mediante hisopado, deben cultivarse apenas obtenidas; si no es posible una siembra directa inmediata, el hisopo debe colocarse en 0.5 ml de solucin estril de casaminoacidos (pH 7.2 a 7.4) para su transporte al laboratorio. Las muestras deben procesarse en una a dos horas. Es aconsejable el medio de transporte RL. Todas las especies de Bordetella requieren ya sea niacina o nicotinamida para crecimiento, mientras que cidos grasos insaturados (tales como aquellos potencialmente hallados en recipientes de vidrio o en hisopos de algodn) inhiben su crecimiento. Luego de 72 a 96 horas de incubacin a 35 o 37C, aparecen diminutas colonias puntiformes, lisas y transparentes con una superficie convexa. El microorganismo puede sospecharse en agar BG o RL por el aspecto perlado brilloso de las colonias que parecen gotas de mercurio. Tambin es posible observar una estrecha zona de hemolisis rodeando a las colonias. En preparados con tincin de Gram, las clulas bacterianas son bastones gram negativos cocoides dispuestos solos o en 8 pares. Puede observarse tincin bipolar . La sospecha de que ciertos aislamientos puedan ser B. pertussis deben confirmarse mediante el uso de antisuero especifico con tcnicas de aglutinacin en porta objeto o tincin con anticuerpos fluorescentes. El uso de pruebas bioqumicas es limitado para confirmar B. pertussis porque el microorganismo por lo ge-
neral es inerte; sin embargo, reacciones positivas pueden ser tiles para identificar otros microorganismos. La B. pertussis es un aerobio estricto y utiliza hidratos de carbono de forma oxidativa, nunca de forma fermentativa. El microorganismo es positivo para catalasa y oxidasa e inmvil, y no produce indol ni ureasa ni utiliza citrato. B. pertussis recin recuperada usualmente pertenece a un grupo de aglutinacin llamado fase I; pasaje en cultivo puede resultar en formas 1 menos virulentas designadas fases II, III y IV . Otras dos especies, B. parapertussis y B. bronchiseptica se recuperan algunas veces de pacientes con infecciones respiratorias agudas similar a la tos convulsiva. Es posible sospechar B. parapetussis en agar BG o Rl porque de manera tpica produce un pigmento marrn, es ureasa-positiva y oxidasa-negativa y utiliza citrato. La B. bronchiseptica es fuertemente
ureasa-positiva y difiere de las otras dos especies 8 por ser mvil por medio de flagelos polares .
Fig. 1. Microfotografa electrnica con tincin 9 negativa de B. pertussis (x10,000)
Tabla N1 Caractersticas microbiolgicas diferenciales de las 7 especies del Genero Bordetella

CARACTERISTICA Flagelos Crecimiento en Bordet-Gengou: 2 das 3-6 das Crecimiento en peptona: fase I fase III Pigmento caf Crecimiento en Mc Conkey: Uso de citrato Nitratos-nitritos Urea Oxidasa
B. pertussis
0
B. parapertussis B. bronchiseptica
0 +
B. avium
+
0 +
0 + 0 0 0 0 0 +
+ + + + + + + 0
+ + 0 + + a c +
+ + 0 + + b 0 d
+ = positivo 0 = negativo a = positivo en medio nitrato + NAD y suero b = positivo en medio adicionado de NAD + suero c = positivo en 4 horas d = prueba de Kovacs positiva despus de 48 - 72 horas de incubacin. 8
Pertussis
III Patogenia / Fisiopatologa

a capacidad de B. pertussis de producir enfermedad esta determinada por la presencia de los factores de virulencia (Tabla N2). Estos estn agrupados en las molculas de adhesin y en las toxinas. Los primeros son los que le permiten a este agente, adherirse a las clulas ciliadas del rbol respiratorio y proliferar. El segundo grupo es el que va a causar el cuadro clnico del paciente a travs de acciones a nivel local y sistmico, as como protegiendo a la bacteria del sistema inmune.
Tabla N2 Factores de virulencia implicados en la 10 patognesis de Pertussis
Factor de virulencia Factores de adhesin Hemaglutinina filamentosa Pertactina Fimbrias Toxina pertussis Factor de colonizacion traqueal* Factores de citotoxicidad Citotoxina traqueal Toxina adenilato ciclasa Toxina pertussis *posible molcula de adhesin. bvg = Sistema de sealizacin. bvgregulado + + + + + + + +
pertussis a una variedad de clulas cultivadas. La existencia de mltiples adhesinas potenciales representa una redundancia en el sistema que opera en beneficio del organismo, pero tambin excluye una dilucidacin clara del rol de cualquier factor individual. Las adhesinas no trabajan solamente en una forma concertada y posiblemente sinergstica para pegar la B. pertussis en la superficie de la clula epitelial, sino tambin algunos de ellos parecen estar envueltos en la adhesin de la bacteria a las clulas efectoras inmunes de husped. Ello representa un riesgo as como un beneficio para la bacteria, ilustrando la importancia de regular la produccin de todos los factores de virulencia por el sistema de sealizacin de dos componentes denominado vir o bvg. Este sistema asegura que los organismos sinteticen componentes slo cuando es dictado por su ambiente. Se ha demostrado por ejemplo, que la produccin de FHA precede la de las toxinas in vitro. Sin embargo, ningn dato indica aun las consecuencia de la regulacin bvg duran9 te el curso de la infeccin in vivo . Hemaglutinina filamentosa: es una protena de superficie, nica y grande, de 40 nm de dimetro y 100 nm. de largo. Su nico rol en la patogenesis de pertussis parece ser la fijacin del organismo a las clulas respiratorias. No hay evidencia que FHA es citotxico. No obstante, es un fuerte inmungeno y anticuerpos sricos a FHA son hallados siguiendo la infeccin natural e inmunizacin con vacunas de clulas ntegras o vacunas acelulares contenien2 do FHA .
FACTORES DE ADHESION:
Una vez que B. pertussis es introducida en el rbol respiratorio, el organismo interacta con las clulas ciliadas. Los principales, hemaglutinina filamentosa (FHA), pertactina (PRN) y fimbrias (FIM), contribuyen o participan en la adherencia de B.
Pertactina: originalmente fue conocida como la protena 69 k-Da, debido a su peso molecular. Es un aglutinogeno de B. pertussis que es no fimbrial, est localizado en la membrana celular ms externa. Algunas protenas similares son producidas por B. parapertussis y B. bronchiseptica. La pertactina participa en el mecanismo de adherencia junto con la toxina pertussis y FHA. Ha mostrado jugar un rol en la invasin celular in vitro. Pertactina es altamente inmunognica. En humanos, anticuerpos a pertactina son hallados luego de la infeccin natural y de la inmunizacin con vacunas de clulas ntegras o vacunas acelulares conteniendo esta protena. Fimbrias: o aglutinogenos. Existen 14 y estn presentes en la envoltura celular de B. pertussis, parapertussis y bronchiseptica. Los patrones de aglutinogenos difieren entre las tres especies. Hasta 8 son hallados en B. pertussis, pero solo los aglutinogenos 1, 2 y 3 son de posible importancia clnica en la patogenesis y en la inmunidad. La Tabla N3 muestra la distribucin de estos antgenos. El aglutinogeno 7 es comn a las 3 especies, el antgeno 1 es especifico de B. pertussis y a las cepas aisladas de casos se les han atribuido tres antgenos mayores (1, 2 y 3) y tres menores (4, 5 y 6). B. parapetussis y B. bronchiseptica comparten entre si algunos a nivel de cepa pero no al nivel de especie. Este esquema se ha usado desde hace aos para tipificar las cepas, sin embargo no constituye un recurso estable ya que los aglutinogenos solo se producen en cepas virulentas (de fase I) y en ocasiones aun as hay cambios espontneos. Se ha reportado que los tipos 2 y 3 se pierden y aparecen independientemente. Por otra parte la estructura antignica de las tres especies puede variar con las condiciones de creci7 miento .
Los aglutingenos participan en la adhesin de B. pertussis en el cilio respiratorio. Tambin son inmunognicos; anticuerpos sricos son hallados casi universalmente luego de la infeccin natural e inmunizacin con la vacuna de clulas ntegras. La principal evidencia del rol de estos anticuerpos en la inmunidad clnica, es que la eficacia de la vacuna de clulas integras parece comprometerse en la ausencia de concordancia entre los aglutingenos de la vacuna y aquellos de la B. pertussis que son prevalentes en la comunidad. Es posible que diferencias en el serotipo sean marcadores para otras diferencias antignicas; no obstante, la actividad biolgica de la toxina pertussis de diferentes serotipos de B. pertussis no parece diferir. Debido a la evidencia que los aglutingenos juegan un rol en la induccin de inmunidad clnica a Pertussis, la OMS ha recomendado que la vacuna de pertussis de clulas ntegras contenga 2 los aglutingenos1, 2 y 3 . Tabla N3 7 Aglutingenos del Gnero Bordetella Especie Aglutingenos en: Gnero Especie Cepa 7 7 7 1 14 12 2,3,4,5,6 8,9,10 8,9,10,11
B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica
FACTORES DE CITOTOXICIDAD
El relativamente prolongado periodo de incubacin de pertussis, 7 a 21 das, probablemente refleja el tiempo necesario para que B. pertussis prolifere en el nmero necesario, para diseminarse en el tracto respiratorio y producir suficientes toxinas para daar y causar disfuncin del epitelio.
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Pertussis
Toxina pertussis: tambin llamada pertussigeno, factor promotor de linfocitosis, protena activadora de los islotes de Langerhans, factor sensibilizante de histamina. Est localizada en la pared celular de B. pertussis . Debido a que tiene un rol mayor en la patognesis de la enfermedad, ha sido sujeta de intenso estudio. Esta toxina est formada por un protmero A y un oligomero B. El protmero A tiene un componente que es el S1 y es responsable de la actividad biolgica de la toxina, incluyendo la promocin de linfocitosis, la estimulacin de clulas de los islotes, la sensibilizacin a histamina y otros. El oligomero B esta compuesto por dos dmeros, S2-S4 y S3-S4, y un monmero, S5, que sirve de unin entre los dos dmeros. La funcin del oligomero B es facilitar la unin de la toxina pertussis (PT) a las clulas ciliadas del tracto respiratorio. La molcula entera de PT es necesaria para que el protmero A realice sus actividades enzimticas. PT producida por cepas tipo-aglutingeno diferentes tienen una identidad biolgica y serolgica idntica. Esta toxina no es producida por B. parapertussis. PT es un fuerte inmungeno. Anticuerpos a PT estn asociados con inmunidad clnica a pertussis y se cree que es el ms importante e incluso el nico mediador 2 de la proteccin clinica . El mecanismo molecular de accin de PT consiste en la transferencia de adenosina difosfato ribosa a protenas G para inhibir el acoplamiento de receptores a vas de transduccin de seales intracelulares. Sin embargo, el lugar clnicamente relevante de accin de PT y su rol en la enfermedad son desconocidos. PT causa linfocitosis en animales y un recuento elevado de leucocitos con predominio de linfocitos es una caracterstica de pertussis; estas observaciones sugieren que la PT se disemina sistemicamente. Posiblemente PT interfiere con los mecanismos normales
de control de la tos por su modificacin activa de las protenas G para inhibir seales de transduccin a nivel local o sistmico. Esta accin podra explicar la prolongada e inusual tos paroxistica que permanece despus que los organismos son aparentemente eliminados por mecanismos de limpieza normal o tratamiento antibitico. Sin embargo, pacientes infectados con B. parapertussis, que no produce PT, pueden desarrollar los sntomas tpicos de 9 pertussis . Citotoxina traqueal: es un disacaridotetrapptido y tiene un rol mayor en el desarrollo de la patologa inicial de pertussis. Esta citotoxina traqueal (TCT) produce una parlisis del sistema de limpieza mucociliar y eliminacin de algunas clulas ciliadas de la superficie mucosa. Esto involucra el aumento en la produccin de interleukina 1 y oxido ntrico. Desafortunadamente, la TCT no es inmunognico y por ello no es candidata para 9 su inclusin como componente de una vacuna . Toxina adenilato ciclasa: esta localizada en la membrana celular de la bacteria. Esta toxina afecta las defensas del husped al comprometer las funciones de las clulas fagociticas, incluyendo la quimiotaxis, fagocitosis, accin bactericida. Esto ocurre como resultado de la entrada de esta toxina a las clulas, lo cual aumenta la produccin de AMPc, llevando a una acumulacin excesiva, lo cual paraliza las funciones fagociticas. La adenilato ciclasa tambin contribuye a la excesiva produccin de secreciones bronquiales durante la enfermedad. Es inmunognica pero aun no ha sido posible evaluarla como un componente de las vacu2 nas acelulares . Otras toxinas: toxina termolabil, hemolisina y endotoxina, de las cuales aun no se conoce 7 su rol en la enfermedad .
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Tabla N4 Componentes de B. pertussis y sus probables o posibles roles en la 2 patognesis de la enfermedad e inmunidad
Rol Adhesin altracto respiratorio Citotoxicidad Inmunidad clnica Toxina pertussis ++ ++ ++ Hemaglutinina filamentosa ++ 0 ++ Aglutingenos Pertactina Adenilato Toxina ciclasa traqueal 0 ++ ? 0 + 0
0 0 +
+ + +
++: probablemente importante ?: importancia desconocida
+: posiblemente importante 0: no importante
PATOGENESIS
Despus de entrar al husped va gotas aerosolizadas de secreciones respiratorias, B. pertussis produce los factores de adhesin necesarios para pegarse a los cilios en la mucosa respiratoria. El organismo empieza a proliferar y diseminarse hacia abajo en el tracto respiratorio. Durante este avance, TCT y otras toxinas son producidas, causando ciliostasis y dao al epitelio respiratorio. Probablemente estos cambios son suficientes para el desarrollo de la coriza y la tos vistas durante la fase catarral de la enfermedad. Cuando las clulas inmunes del husped son atradas, las acciones de PT y la adenilato ciclasa protegen a los organismos proliferantes. PT es la que despus convierte la tos no especifica en una con las caractersticas de pertussis. En un nmero limitado de casos la proliferacin de B. pertussis continua hasta que los organismos alcanzan a las mucosas ciliadas de los bronquios. El resultado final puede ser neumona pertussis, complicacin 9 presente en el 96 a 100% de muertes por pertussis .
todos diagnsticos. Es probable que muchos casos representen carencia de inmunidad, esto posiblemente debido a la infrecuencia de pertussis en poblaciones bien inmunizadas, lo cual proporciona menos oportunidad para el reforzamiento de la inmunidad por exposicin casual. Tambin es posible que la inmunidad inducida por vacuna es menos vigorosa, o que proporciona ms proteccin contra las manifestacio2 nes de la enfermedad que contra la infeccin . Anticuerpos a PT y FHA cruzan la placenta fcilmente y son hallados en el suero de los neonatos en concentraciones comparables a los del suero materno. La vida media de estos anticuerpos parece ser 6 semanas, desapareciendo a los 4 meses de edad. Estos anticuerpos transplacentarios parecen ofrecer poca o ninguna proteccin clnica debido a que los neonatos de madres que son presumiblemente inmunes a pertussis, ya sea por inmunizacin o enfermedad, son susceptibles a la enfermedad al exponerse. 2 La explicacin a esto aun no est clara . Hay poca claridad aun sobre cual es el rol de la inmunidad celular y de los anticuerpos secretores de las mucosas. Es probable que la ausencia de inmunidad celular y secretoria transplacentaria contribuya a la pobre proteccin de los neonatos, que se mencionaba anteriormente. La IgA mucosa no es producida por la inmunizacin. Las altas tasas de infeccin en ausencia de enfermedad en adultos previamente inmunizados, podra explicarse por la carencia 2 de IgA .
INMUNIDAD
El reconocimiento en los ltimos aos de casos de pertussis en adultos de todas las edades, la mayora de los cuales estaban inmunizados o tenan antecedente de la enfermedad en el pasado, ha cuestionado el concepto que un ataque de pertussis proporcionaba inmunidad de por vida. La explicacin para el incremento en el reconocimiento de estos casos puede deberse a que se busca ms y a la disponibilidad de mejores m12
Pertussis
IV Anatoma patolgica
os organismos colonizan las clulas ciliadas en el tracto respiratorio pero no invaden los tejidos ni la sangre. Los bacilos se adhieren a los cilios, hay actividad ciliar deteriorada y eventual descamacin de clulas ciliadas de la superficie mucosa. Bsicamente se observa un proceso inflamatorio de la mucosa del tracto respiratorio con congestin e infiltracin de linfocitos y polimorfonucleares de la pared bronquial, la cual posteriormente puede tener un proceso necrtico de algunas capas de la mucosa. As mismo, detritus celulares pueden acumularse en la luz bronquial, que conjuntamente con las secreciones mucosas pueden producir obstruccin bronquial y atelectasias. Las toxinas bacterianas son las causantes de las manifestaciones de la enfermedad. Es poca la informacin que se dispone sobre
los hallazgos en la anatoma patolgica de esta enfermedad. Sin embargo se dispone informacin referente a los hallazgos en pacientes complicados que fallecieron. En la tesis de la Dra. 11 Noriega , sobre causas de muerte en Tos convulsiva, se hace referencia a lo hallado en 873 pacientes ingresados al Instituto de Salud del Nio (Lima) con diagnstico de tos convulsiva entre 1974 y 1986. La mortalidad fue de 13.20%, sin embargo, esta vari en el tiempo; en 1974 fue de 24.1% y en 1986 de 0.87%. El grupo etreo con mayor mortalidad fue el de 0 a 6 meses, siendo un factor de riesgo importante la desnutricin. Las causas directas de muerte en el total de pacientes autopsiados fue: bronconeumona (57.14%), edema cerebral (19.04%), empiema pleural (9.52%), ulceras gstricas sangrantes (9.52%), meningitis purulenta (4.76%) y neumotrax bilateral (4.76%).
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V Aspectos clnicos
l conocimiento actual que la pertussis es una enfermedad mediada por toxinas, ha permitido entender su patogena y clnica, y dentro de sta, la duracin prolongada de los sntomas an en ausen12 ,13 cia de la Bordetella.
CUADRO CLNICO
El periodo de incubacin es de 6 a 20 das, usualmente de 7 a 10 das, esta variacin se debe a la posibilidad de mayor o menor inoculo infectante, lo que a su vez depende de las posibilidades de mayor o menor contacto con un enfermo en fase catarral o al inicio de los 14 , paroxismos de esta enfermedad . La expresin clnica de la sintomatologa va desde una forma leve hasta la forma severa, e incluso la muerte en una minora de pacientes. La duracin promedio de los sntomas es de 7 a 8 semanas (50 a 60 das), pudiendo va15 riar de 3 a 20 semanas . Iniciadas las manifestaciones clnicas, se puede dividir su presentacin en tres periodos: prodrmico o catarral, paroxstico o espasm14, 15 dico y de convalecencia . El periodo catarral suele expresarse como sntomas respiratorios altos (rinorrea, estornudos), generalmente leves, que se acompaan de fiebre de poca intensidad. A diferencia de los sntomas catarrales del resfro comn, en que stos suelen disminuir despus de 1a semana, en la pertussis la tos se hace ms manifiesta por la noche y se agrava gradualmente en la medida que pasan los das, para luego comenzar los paroxismos. En el periodo paroxstico, lo caracterstico es la aparicin y persistencia de los ata14
ques o accesos de tos, los cuales suelen durar de 2 a 6 semanas. La secuencia de eventos ocurre de la siguiente manera: estando el nio en actividad o durante el sueo, repentinamente, ste se pone aprehensivo o despierta inquieto, como buscando ayuda, en que, luego de una espiracin presenta una serie de golpes de tos, ( 5 o ms), seguidos de una inspiracin sbita con un sonido agudo o gallo inspiratorio. Esta secuencia se repite varias veces (3 a 5) seguidas, hasta que expulsa una mucosidad, algunas veces espesa, la cual puede quedar adherida y pendiente en los labios en la boca, ste ltimo evento puede acompaarse de vmito de contenido alimenticio. Durante el acceso el nio se encuentra con una fascies roja o ciantica, ojos saltones y una expresin de gran ansiedad. Despus del acceso el nio queda aturdido indiferente y con una sudoracin profusa y taquicrdico. Estas crisis o accesos se repiten varias veces en el da, pudiendo variar de 4 a 40 por da, siendo ms frecuentes por las noches. La frecuencia y severidad de estos accesos se incrementan entre la 1ra. y 2da semana de este periodo, para luego mantenerse en esa frecuencia por un periodo de 1 a 3 semanas y despus ir disminuyendo poco a poco hasta desaparecer los gallos inspiratorios y los vmitos. Los ataques o accesos son desencadenados por estornudos, ingesta de alimentos o lquidos, ejercicios fsicos o sugestin. Es durante este periodo en que suelen presentarse los accidentes como lcera del frenillo lingual, enfisema, neumotrax y diversas hemorragias secundarias a estasis de la vena cava superior, pudiendo observarse epistaxis, gingivorragia y hemo13,15 rragias subconjuntivales . El periodo de convalecencia se inicia cuando los accesos empiezan a disminuir en
Pertussis
frecuencia, presentndose tan solo durante el sueo cuando hay una gran excitacin fsica, desaparecen los gallos inspiratorios, y la tos elimina una mucosidad que puede ser verdosa, esta remisin de los accesos duran 2 a 3 semanas, pudiendo reaparecer posteriormente con otras infecciones respiratorias, lo cual puede ocurrir durante los meses siguientes.
rias, como neumococo. La sintomatologa de la neumona como fiebre, disnea, aleteo nasal y signos de compromiso alveolar no difieren entre las diferentes posibles etiologas, lo que si puede ocurrir es que las crisis accesos de tos disminuyen durante sta complicacin. Cuando la expectoracin se vuelve amarillenta y abundante, habr que sospechar en una bronquitis, que igualmente puede ser ocasionada por sobreinfeccin con neumococo, estreptococo o Haemophilus. Como producto de tapones de moco se puede presentar atelectasias, que pueden afectar a segmentos o a todo un lbulo pulmonar, igualmente como efecto de estos tapones de moco tambin se produce enfisema e incluso neumotrax y enfisema subcutneo. Una neumona o atelectasia no resueltas, probablemente sean factores importantes para el desarrollo posterior de bronquiectasias. Se cita a la otitis media en lactantes y la reactivacin de la tuberculosis, como otras complicaciones respiratorias que pueden presentarse. Entre las complicaciones del sistema nerviosos central se encuentran las convulsiones y coma, debido a hipoxia cerebral durante los momentos de asfixia de los accesos severos de tos , por sangrado cerebral (petequial o otras hemorragias) y quizs por una encefalopata debido a alguna de las toxinas liberadas por la Bordetella, lo cual no ha podido ser demostrado. Estas complicaciones neurolgicas son consideradas como graves, en razn de que pueden causar la muerte o dejar secuelas como convulsiones o atrofia cerebral. Una complicacin importante es la desnutricin, en aquellos nios que por la severidad de los accesos no pueden alimentarse adecuadamente, lo que es agravado por lo vmitos que acompaan al final de los accesos, as mismo stos podran producir una alcalosis y tetania, secundaria a sta. 15
OTRAS FORMAS CLNICAS

Los lactantes pequeos y los recin nacidos, pueden presentar accesos severos de tipo apneico con cianosis y sin gallos inspiratorios, e incluso sin tos. Es en este grupo de edad, donde ocurre la mayor mortalidad por esta enfermedad. En los adultos las crisis de tos pueden ser menos evidentes y el paciente puede ser diagnosticado de una bronquitis, seguramente esta forma benigna de presentacin tambin puede presentarse en aquellos nios parcialmente protegidos por la vacunacin respectiva.
COMPLICACIONES
Durante el curso de la enfermedad y principalmente durante el periodo paroxstico, se pueden presentar una serie de complicaciones como resultado del traumatismo mecnico de los paroxismos y del estasis venoso, tambin debido a la hipoxia y como producto de procesos patolgicos sobreaadidos. As tenemos que pueden presentarse complicaciones respiratorias, neurolgicas, hemorrgicas y otras. Las complicaciones respiratorias son las ms frecuentes, entre las cuales estn: la neumona, bronconeumona intersticial, bronquitis, atelectasias, enfisema y neumotorax. La neumona y bronconeumona, son las responsables de la mayora de muertes, sobre todo en los nios lactantes, stas pueden estar relacionadas a la misma Bordetella y a otras bacte-
Otras complicaciones que pueden presentarse son: lcera del frenillo lingual, hemorragias (melena, subconjuntival, epistaxis, hematoma subdural y otros), prolapso rectal, rptura diafragmtica y deshidratacin .
complicaciones neurolgicas: convulsiones, hemorragia subaracnoidea, encefalopatia y atrofia cortical. Estos neonatos tienen que ser manejados en una unidad de cuidados intensivos. El antibitico de eleccin es la eritromicina. Otra alternativa es el trimetropin sulfametoxazol, sin embargo, si es posible debe ser evitado durante la primera semana de vida, debido a que la sulfonamida puede desplazar a la bilirrubina de las protenas plasmticas. La mejor forma de prevenir pertussis neonatal es tener una buena cobertura de vacunacin para Pertussis. Para gestantes que hacen la enfermedad durante el periodo del parto, se ha diseado un esquema para su manejo y del neonato: la madre recibe 250 a 500 mg de eritromicina tres veces al da por 10 das, mientras que el neonato recibe como profilaxis eritromicina a la dosis de 40 mg/Kg por 5 a 10 das.
PERTUSSIS EN EL NEONATO
Es una entidad poco frecuente. Los neonatos se encuentran en riesgo debido a que los anticuerpos que puede adquirir de la madre no lo protegen eficazmente de desarrollar la enfermedad. La fuente primaria de infeccin seria la madre, pero no estamos hablando de una infeccin congnita puesto que la B. pertussis solo se localiza en el epitelio respiratorio, sino de una infeccin en los das inmediatos al parto. Como ya se mencion anteriormente, los adultos se pueden convertir en un reservorio importante de la enfermedad y ser precisamente ellos la fuente de infeccin para el neonato. Factores de riesgo identifica16 dos son prematuridad y madres jvenes . El cuadro clnico puede semejar al tpico que se observa en nios. Sntomas iniciales incluyen dificultades para la alimentacin, taquipnea y tos. En algunos casos, el estadio catarral es corto o ausente siendo la fase paroxstica la primera en observarse. En algunos casos lo que predomina es apnea, cianosis y bradicardia. Hipotensin y arresto cardiaco pueden seguir. La radiografa de trax puede mostrar infiltrado perihiliar. La linfocitosis en el hemograma usualmente no esta presente. La presencia de fiebre, as como las reacciones leucemoides, pueden estar indicando superinfeccin con otras bacterias ( S. pneumoniae, S. aureus, organismos gram negativos) o virus (adenovirus, virus sincitial respiratorio, citomegalovirus). Otras complicaciones incluyen neumotorax, neumomediastino y bronquiectasias. Tambin se han observado
PERTUSSIS EN ADULTOS
En la Era pre vacuna, el mayor grupo afectado por la enfermedad era el de 1 a 5 aos. La circulacin de la bacteria en la comunidad hizo que los adultos se encontraran inmunizados. La introduccin de la vacuna y la consiguiente reduccin de la incidencia de la enfermedad trajo consigo dos consecuencias: el grupo que ms hace la enfermedad es el de menores de 1 ao y se ha producido una disminucin de la inmunidad en los adultos. Este efecto en la inmunidad en el grupo de los adultos se ve favorecida tambin por la observacin que la inmunidad concedida por la vacuna no va ms all de 12 aos. Esto hace que los adultos con una enfermedad leve o atpica no diagnsticada, se conviertan en una importante fuente de transmisin.
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Pertussis
La verdadera incidencia de esta enfermedad en los adultos es dificil medirla puesto que no suele entrar en el diagnstico diferencial de un paciente adulto con tos. La presentacin clnica puede ser muy semejante al cuadro clsico ya descrito, sin embargo, lo ms frecuente es la presentacin atpica. Tos seca intratable de larga duracin es el sntoma principal. El curso de la enfermedad es ms leve que en nios, pero la duracin es similar. Las complicaciones observadas en nios tambin son descritas en adultos. No es frecuente ver la linfocitosis tpica.
TRATAMIENTO
El tratamiento antibitico es efectivo en controlar la enfermedad en los contactos, mas no acorta el periodo de paroxismos en el paciente. Los antibiticos a que es susceptible la Bordetella son eritromicina, tetraciclina, trimetropin sulfametoxazol y cloranfenicol. El ms efectivo es la eritromicina, especialmente el estolato, incluso cuando es empezado durante la fase de los paroxismos. La dosis es de 40 50 mg/kg/da (mximo 2 gr por da) en dos dosis por 14 das. El uso de corticoides se reserva para nios con enfermedad que amenaza su vida. Salbutamol y adrenergicos no tienen una clara indicacin. Antitusigenos y antihistaminicos 4 no estn indicados .
Fig. 2. Nio con tos ferina que presenta un 9 tpico paroxismo de tos tomado de 9.
Fig. 3. Nio con tos ferina que presenta enfi9 sema subcutaneo tomado de 9.
Fig. 4. Lengua mordida durante un espasmo 9 de tos en la tos ferina .
Fig. 5. Nio con tos ferina que presenta hemorragias periorbitarias y subconjuntivales 9 periorbitarias .
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Fig. 6. Radiografa de nio con tos ferina que 9 muestra adenopatias bilaterales .
Fig. 7. Radiografa de un neumotorax dere9 cho en un nio con tos ferina .
Fig. 8. Nio birmano con encefalopatia 9 aguda producida por tos ferina .
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Pertussis
VI Diagnstico de laboratorio
xisten muchas tcnicas disponibles para el diagnstico de pertussis; tcnicas microbiolgicas, inmunolgicas, serolgicas y moleculares. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de cada una de ellas es distinta, permaneciendo el cultivo como la prueba estandar para el diagnstico confirmatorio de pertussis.
CULTIVO
Es la prueba estandar, sin embargo, aunque el cultivo es especfico para el diagnstico, es relativamente insensible. Bajo condiciones optimas, 80% de los casos sospechosos en investigaciones de brotes pueden ser confirmados por cultivo; en la mayora de las situaciones clnicas, las tasas de aislamiento 17 son mucho ms bajas . Hay algunos factores que explican esto. La Bordetella es una bacteria fastidiosa y de lento crecimiento. Las muestras deben ser obtenidas con hisopos de dacron o de alginato de calcio, puesto que los hisopos de algodn pueden afectar la viabilidad de la bacteria. La inoculacin de la muestra en los medios de cultivo despus de mucho tiempo, puede disminuir la tasa de recuperacin. La tasa de recuperacin de B. pertussis es ms alta durante las dos a tres primeras semanas de enfermedad y declina posteriormente, aun en la ausencia de administracin de antibiticos. En especmenes de pacientes que han recibido terapia antimicrobiana o que fueron previamente inmunizados, es menos probable de recupe1 rar el organismo . Coleccin de espcimen y transporte: Los especmenes deben ser obtenidos a travs de un hisopado nasofaringeo. El hisopo es curvado para que tome la forma del pasaje nasal y
debe alcanzar el aspecto posterior de la nasofaringe. Si no ocurre la tos, otro hisopo es insertado dentro de la otra fosa nasal para iniciar la tos. El hisopo es mantenido en el lugar durante el acceso de tos, removido e inmediatamente inoculado en el medio selectivo de 6 Bordet-Gengou o en el agar de Jones-Kendrick . B. pertussis es muerta por los cidos grasos presentes en los hisopos de algodn o absorbidos de los tubos de prueba de vidrio. Por esto, la muestra debe ser obtenida en hisopos de dacron o alginato de calcio y transportada en frascos de vidrio limpios de cidos o frascos plsticos 18 descartables . Otro tipo de muestra que se puede obtener es el lavado nasofaringeo. Antiguamente se usaba el mtodo de la placa tosida, que consista en que el paciente tosa sobre la superficie de la placa de cultivo. Este mtodo es eficiente si el paciente se encuentra en la fase catarral pero es de poca utilidad en cuadros atpicos, adems que la flora residente puede ocultar las colonias de B. pertussis que pudie7 ran desarrollarse . Una vez obtenido el hisopado tenemos las siguientes alternativas, segn el tiempo que se necesite para que la muestra llegue al Laboratorio que la va a procesar: a) Obtenido el hisopado, inmediatamente inocular en el medio de cultivo (BordetGengou). Es la mejor alternativa y la que asegura una mayor probabilidad de recuperar a la bacteria. b) El hisopo transportarlo en una solucin de cido casamino 1% o el aspirado nasofaringeo transportarlo en un contenedor cerrado. Esto proporciona una preservacin satisfactoria de la viabilidad del organismo por periodos que no excedan las 2 horas. 19
c) Si la muestra debe ser transportada por un periodo largo, a un laboratorio de referencia, debe ser hecho en un medio de Jones y 12 Kendrick o Regan y Lowe . Aislamiento: El medio de Bordet-Gengou es ptimo para el crecimiento de aislamientos clnicos a partir de secreciones respiratorias, si es material fresco, preparado justo antes de la inoculacin o si es envuelto en parafilm y guardado en el ambiente fro por un mximo de 7 das. El medio de Regan-Lowe ha sido usado para el aislamiento de rutina. Una vez inoculado, las placas deben ser incubadas a 35C por 5 a 7 das en una cmara hmeda. Crecimiento de B. pertussis aparece en 3 a 5 das, mientras que las otras Bordetellae frecuentemente aparecen en 1 a 3 das. En el medio de BordertGengou, las colonias de B. pertussis son pequeas, blancas y convexas, semejando perlas bisecadas y tienen una estrecha zona brumosa de hemolisis. Identificacin: Las colonias se ven en el gram como pequeos bacilos gram negativos. Los organismos pueden ser presuntivamente identificados por el procedimiento de anticuerpos fluorescentes directos o por aglutinacion con antisueros especficos. Debido a que Haemophilus crece en algunos medios de aislamiento para Bordetella y algunos pueden tener reaccion cruzada con antisueros de B. pertussis, es frecuentemente prudente descartar Haemophilus demostrando la no dependencia de factor X/V. La diferenciacin entre los tipos de Bordetella se puede observar en la Tabla N1. Prueba de anticuerpos fluorescentes directa: Puede ser una alternativa para los laboratorios que no dispongan de cultivo. Utiliza anticuerpos policlonales contra el organismo marcados con fluoresceina. Esta prueba 20
puede tener una alta tasa de resultados falsos positivos. Reacciones cruzadas con otros organismos puede ocurrir, por lo que el microscopista debe ser capaz de descartar organismos similares, contando como positivos slo los bacilos menudos con un borde intensamente fluorescente y un centro ms oscuro (donas). En un estudio con 45 casos confirmados por cultivo se observ que esta prueba tena una sensibilidad de 69%, especificidad de 99.9% y valor predictivo positivo de 17 97% . Otros opinan que es una prueba con una baja sensibilidad y especificidad, siendo su principal problema que da muchos falsos 7 positivos, lo cual llega a 40% . Adems de las reacciones cruzadas otros factores que intervienen en la performance de la prueba, son la experiencia del observador y el momento en que es obtenida la muestra; la inmunoflorescencia es menos sensible que el cultivo en los estadios tempranos de la enfer1 medad y ms sensible en los estadios tardios . El Centro de Control y Prevencin de Enfermedades (CDC) de Atlanta, opina que esta tcnica puede ser til como una prueba de despistaje para pertussis (un resultado positivo incrementa la probabilidad que el paciente verdaderamente tenga pertussis), pero es de limitada especificidad y no debe ser con17 siderada como confirmacin . Si un laboratorio no cultiva simultneamente sus especmenes de Inmunofluorescencia, no puede asegurar que este procedimiento retiene 18 sus parmetros de performance ptimos . Coleccin de espcimen y procedimiento: Obtener un hisopado nasofaringeo o una aspiracin. La muestra se aplica directamente a la lamina y se fija con alcohol de 96 . En la preparacin para la lectura se realizan los siguientes pasos: El conjugado con fluoresceina se aplica a la lamina. Se incuba a temperatura ambiente por 30.
Pertussis
Luego de esto se lava por 2 veces con buffer fosfato pH 7.2 por 5 cada vez. Se lava con agua destilada por un minuto y se deja secar. Se pone una gota de glicerina al 90% encima del frotis y se cubre con una laminilla. Se procede a observar la lamina en un microscopio de fluorescencia a 100x. Al examen en el microscopio de luz ultravioleta, se observara cocobacilos fluorescentes con bordes brillosos y centro ms 6 oscuro .
todos corren el riesgo de disminuir su especificidad a niveles donde perderan su utilidad, por lo que algunos proponen como antgeno el uso de componentes purificados altamente especficos. En ese sentido se ha investigado usando como antgeno el FHA, PT o la combinacin de ambos. Un ELISA con estos dos antgenos para la determinacin de anticuerpos IgA en secreciones ha mostrado una sensibilidad de 81% y una especificidad de 100%.
TCNICAS MOLECULARES:
La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) aplicado a hisopados nasofaringeos ha mostrado ser rpido, sensible y especifico para el diagnstico de pertussis. Sin embargo, es disponible slo en algunos laboratorios y falta aun comparar su performance frente a otras pruebas. El PCR debe ser usado en adicin al cultivo, debido a que los aislamientos son necesarios para evaluacin de la resistencia 17 antimicrobiana o para tipificacin molecular . La electroforesis en gel por campos pulsados (PFGE o DNA fingerprint) es una nueva tcnica que es til en distinguir aislamientos relacionados epidemiologicamente. Loeffelholz y colaboradores realizaron una comparacin de la performance de cultivo, la prueba de anticuerpos fluorescentes directa y PCR para el diagnstico de Bordetella pertussis, a partir de hisopados nasofaringeos, en 319 nios con diagnstico clnico de pertussis. Tomando el cultivo como patrn de oro, la sensibilidad para la inmunofluorescencia fue de 71.4% y especificidad de 92.3%, mientras que para PCR fue 100% y 85.9% respectivamente. Al encontrarse pacientes con inmufluorescencia o PCR positivos pero cultivo negativos, se volvi a realizar una evaluacin considerando como patrn de oro a cualquier resultado de laboratorio positivo de un paciente que cumpliera la definicin de caso del CDC. Es as que la sen21
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ELISA
La evaluacin serolgica ha probado ser til en estudios clnicos, pero aun no se encuentra estandarizada. Debido a la falta de asociacin entre niveles de anticuerpos e inmunidad a pertussis, los resultados de la evaluacin serolgica son difciles de interpretar. En algunas reas es usado para diagnstico clnico y reporte, pero ante la ausencia de estandarizacin, en opinin del CDC, los resultados de las pruebas serolgicas no deberan ser consideradas para la confirmacin de 19 casos para reporte . Los mtodos serolgicos requieren un suero de fase aguda y uno convaleciente para ser evaluados. Recientemente se han desarrollado tcnicas de ELISA para deteccin de IgM, IgA e IgG. La dificultad esta en distinguir si la seroconversin es debido a enfermedad activa o si la seroconversin es debida a in18 munizacin . Los resultados de las pruebas de ELISA con clulas enteras o formalinizadas y sonicadas no han sido totalmente satisfactorios. El empleo de antgenos a base de preparaciones crudas de clulas como los sonicados de B. pertussis, propiciaran la aparicin de reacciones cruzadas y aunque ms sensibles, los m-
sibilidad del cultivo, inmunofluorescencia y PCR fue 15.2%, 52.2% y 93.5% respectivamente. La especificidad para estas mismas pruebas fue 100%, 98.2% y 97.1%. En el contexto en que se desarroll el estudio, el cultivo demostr tener una baja sensibilidad, mientras que el PCR una buena sensibilidad y especificidad, tanto as que es el mtodo de diagnstico de rutina en el laboratorio de los autores. Una explicacin para la baja sensibilidad del cultivo es que las muestras podan demorar hasta 4 das para llegar al laboratorio.
Contrainmunoelectroforesis Determinacin de adenilato ciclasa extracitoplasmtica Deteccin de toxina pertussis por efecto citoptico Anticuerpos monoclonales
Diagnstico de Pertussis en el Per:

Actualmente las tcnicas que se encuentran disponibles en el Per para el diagnostico de pertussis son el cultivo y la inmunofluorescencia. Estas tcnicas son realizadas usualmente en los Laboratorios Regionales de las Direcciones de Salud y en el Instituto Nacional de Salud. Fuera del pas se pueden encontrar kits comerciales de ELISA IgM e IgG.
Otras pruebas:
Se ha descrito otras pruebas pero aun son de 7 uso limitado. Estas son: . Western blot
Tabla N 5 Mtodos Diagnsticos para Pertussis TECNICA MUESTRA

Hisopado nasofaringeo obtenido con hisopo de alginato de calcio o dacrn
PROCEDIMIENTO
Cultivar inmediatamente; de no poder hacerlo, proceder: Hasta 2 horas: solucin cido casamino envo a laboratorio referencial: usar medio de Jones y Kendrick o Regan y Lowe
REFERENCIA
Enviar al Laboratorio Regional de la Direccin de Salud correspondiente o al Instituto Nacional de Salud
OBSERVACION
Cultivo
Ms til en las 2 3 primeras semanas de enfermedad. Obtener previo al uso de antibiticos
Inmunoflu orescencia
Hisopado nasofaringeo obtenido con hisopo de alginato de calcio o dacrn Suero
Colocar en una lmina de vidrio, secar al aire y fijar al calor
Enviar al Laboratorio Regional de la Direccin de Salud correspondiente o al Instituto Nacional de Salud -
Ms sensible en los estadios tardos de la enfermedad
ELISA
Transportar a 4C
Es necesario un suero de fase aguda y un suero convaleciente
PCR
Hisopado nasofaringeo obtenido con hisopo de alginato de calcio o dacrn
Transportar en un tubo estril
Si va a ser guardada la muestra, conservar a 4C
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Pertussis
VII Diagnstico diferencial
l diagnstico diferencial incluye otros agentes que pueden estar asociados al sndrome pertussis. B. parapertussis y B. bronchiseptica causan enfermedad en forma muy similar,
aunque ms leve, a la causada por la B. pertussis. Varios serotipos de adenovirus han sido aislados de pacientes con B. pertussis, por lo que es difcil definir el rol de estos virus en la enfermedad. Sucede lo mismo con el virus sincicial respiratorio. Infeccin por Chamydia trachomatis en nios de 4 a 8 semanas de vida est asociada con una tos pertusoide, pero cada una seguida por una inspiracin. Estos nios usualmente tienen taquipnea de reposo e hipoxemia, con rales en la auscultacin, infiltrados en la radiografa de trax y eosinofilia perifrica. Consideraciones no infecciosas incluye enfermedades asociadas con tos severa como fibrosis quistica, aspiracin de cuerpos extraos, fstula traqueoesofgica, reflujo gastroesofgico y lesiones de masa comprimiendo la traquea .
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VIII Aspectos epidemiolgicos
e las 10 millones de muertes cada ao en nios menores de 5 aos, ms del 99% ocurren en pases en desarrollo y 70% son causadas por enfermedades infecciosas; 1.2 millones de muertes son causadas por Sarampin, pertussis o ttano a pesar que 21 existen vacunas eficaces . Tabla N6 Causas de muerte en nios menores 21 de 5 aos en el mundo, 1995
Enfermedad Neumona Diarrea Sarampin Prematuridad Asfixia al nacer Malaria SIDA Anormalidades congnitas Pertussis Ttanos neonatal Otros Total N (millones) 2.1 2.0 1.1 1.0 0.9 0.7 0.5 0.5 0.4 0.4 1.3 10.4
contagiosidad durante el estadio catarral . No se conoce otra forma de transmisin. Existen portadores asintomticos de la Bordetella, pero no en una proporcin significativa y al no toser, no contribuyen con la transmisin del enfermedad. De 90 a 100% de personas susceptibles en un domicilio, desarrollan pertussis cuando son expuestos a un miembro del domicilio sintomtico. Entre personas inmunizadas y naturalmente inmunes, hasta el 50% desarrollan infeccin subclnica despus 23 de intensa exposicin . El nico reservorio es el humano . La transmisin de pertussis puede tener una variacin estacional, y aunque esto es variado, se conoce de un aumento en la frecuencia de casos en los meses de verano y primavera.
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FACTORES DE RIESGO
Edad: la distribucin de la edad de las personas susceptibles vara segn el nivel de inmunizacin de la poblacin. En la era prevacuna, en EEUU, la ms alta proporcin de casos ocurra entre los nios de 1 a 5 aos. En 1947 se recomienda el uso de la vacuna y en 1982 y 1983, el 53.1% de los casos ocurran en menores de 1 ao. En Alemania e Italia donde la inmunizacin aun es limitada, las ms altas tasas ocurren entre los nios de 1 a 5 aos, mientras que los menores de 1 ao representan menos del 15% del total de casos. La edad del paciente tambin esta relacionada con la aparicin de complicaciones y la letalidad. En EEUU, el 70% de los nios menores de 6 meses que hicieron la enfermedad, se hospitalizaron, as como el 45% de los nios de 6 a 11 meses; mientras que menos del 10% de los nios mayores de 5 aos se hospitalizaron. El 87% de las muertes relacionadas a pertussis 23 ocurre en los nios menores de 1 ao .
En el mundo, B. pertussis causa aproximadamente 20-40 millones de casos de pertussis, 90% de los cuales ocurre en pases en desarrollo, y un estimado de 200-300,000 muertes cada ao. Aunque pertussis puede ocurrir a cualquier edad, la mayora de los casos de enfermedad severa, as como la mayora de las muertes, son 22 observadas en la infancia temprana .
TRANSMISIN
Pertussis se transmite a travs de las gotculas eliminadas durante la tos de una persona enferma. El periodo de contagiosidad empieza a partir del 7 da despus de la exposicin al agente, hasta 3 semanas despus del inicio de los paroxismos, con un mximo de 24
Pertussis
Sexo: las nias son aparentemente ms susceptibles de hacer la enfermedad e incluso tienen una tasa de mortalidad ms alta que la de 3 los hombres . Vacunacin: los menores de 6 meses que aun no han recibido completas las 3 dosis de la vacuna y nios en edad preescolar subvacunados, se encuentran en mayor riesgo de presentar complicaciones asociadas a 22 pertussis .
informacin obtenida puede ser utilizada de la siguiente manera: la investigacin de brotes ayudar a comprender la epidemiologa de pertussis en el pas, porque ocurren los brotes (fallas en la inmunizacin, fallas en la vacuna, acumulacin de susceptibles, disminucin de la inmunidad) y para asegurar manejo apropiado de los casos. monitorear la tasa caso - fatalidad; si es alta determinar la causa (manejo pobre de los casos, falta de antibiticos / cuidados de apoyo, pacientes no reciben el tratamiento a tiempo). determinar la incidencia especfica por edad y la incidencia por rea geogrfica para conocer los grupos y reas de riesgo. monitorear la incidencia para evaluar el impacto de los esfuerzos de control. El CDC de Atlanta utiliza la siguiente defini25 cin de pertussis para la vigilancia : Definicin de caso clnico: una enfermedad con tos con una duracin a 2 semanas con uno de los siguientes: paroxismo de tos, estridor inspiratorio o vmito post-tusivo, sin otra causa aparente.
VIGILANCIA
La OMS recomienda realizar la vigilancia de la enfermedad, lo que permitir monitorizar el impacto de la vacunacin en la incidencia de la enfermedad, identificar reas de alto riesgo e identificar brotes. Para esto debe hacerse un reporte mensual de los casos sospechosos y confirmados, siendo necesario tambin el reporte negativo. Todos los brotes deben ser investigados inmediatamente y confirmados por laboratorio. En pases con baja incidencia de pertussis (donde la cobertura con la vacuna DTP es mayor del 80%) debe registrarse informacin sobre el grupo de edad y el estado de inmunizacin. La vigilancia puede ser basada en casos, activa, centinela y/o tamizajes ocasionales y/o confirmacin laboratorial de los casos sospechosos debe considerarse. La
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Criterio de laboratorio para diagnstico: aislamiento de B. pertussis de un especmen clnico o reaccin en cadena de la polimerasa para B. pertussis. Clasificacin de caso: Probable: un caso que rene la definicin de caso clnico, no es confirmado por laboratorio y no est epidemiolgicamente ligado a un caso confirmado por laboratorio. Confirmado: un caso que es confirmado por laboratorio o que rene la definicin de caso clnico y es confirmado por laboratorio o epidemiolgicamente ligado a un caso confirmado por laboratorio. Estas definiciones son apropiadas para casos endmicos o espordicos; en situacin de brote se puede definir como un paciente que tiene una tos de ms de o igual a dos semanas de duracin. La Oficina General de Epidemiologa tiene definiciones operativas para pertussis o tos ferina, validas para la vigilancia nacional a travs de la Red Nacional de Vigilancia 26 Epidemiolgica : Caso probable En nios menores de 3 meses: cuadro clnico inespecifico de infeccin de vas respiratorias llegando hasta la cianosis y apnea desencadenados por estmulos (alimentacin por ejemplo). Con antecedente de contacto con caso de tos ferina.
En mayores de 3 meses: tos por ms de 2 semanas con algunos de los siguientes sntomas y signos: paroxismos de tos, estridor inspiratorio, vmitos despus de la tos y sin otra causa aparente que explique esa enfermedad. Caso confirmado: caso probable confirmado por laboratorio o relacionado epidemiolgicamente con un caso confirmado por laboratorio. La notificacin es inmediata de todo caso probable o confirmado y debe ser investigado dentro de las 72 horas de captado o notificado.
EFECTO DE LA VACUNACIN
El desarrollo de la vacuna para pertussis ha trado consigo una considerable disminucin en la incidencia y letalidad de esta enfermedad. En EEUU, la tasa de incidencia ms alta de pertussis se dio entre 1932 a 1941, con 157 casos por 100,000 hab.; el nmero ms alto de casos fue en 1934 con 260,000. Posteriormente se inicia la vacunacin en masa y en 1976 alcanza la incidencia ms baja de la enfermedad, con 0.47 casos por 100,000 hab. lo que corresponda a 1,010 casos. La letalidad tambin ha disminuido en el tiempo; fue de 6 por 100,000 hab. durante los 20, mientras que en 23 1976 esta fue de 0.003 por 100,000 hab.
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Pertussis
PERTUSSIS EN EL PER
Pertussis o tos ferina es una enfermedad de notificacin obligatoria en el Per. El Grfico N2 muestra el nmero de casos probables de Pertussis, observndose que en los aos 1994 y 1998 hay un significativo incremento de casos, mantenindose elevado incluso hasta 1999.
El nmero de casos confirmados nos da una idea tambin de la tendencia en el nmero de casos (Grfico N3). No es el nmero real de casos puesto que no todos los laboratorios regionales tienen la misma capacidad tcnica de realizar pruebas como la Inmunofluorescencia. Adems, como ya se mencion, el cultivo tiene una mayor sensibilidad en la fase catarral, momento en el cual es difcil pensar en Pertussis y puede ser afectado por el uso previo de antibiticos antes de la consulta mdica, practica usual en nuestro medio.
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Aparentemente no hay un comportamiento estacional de la enfermedad. El incremento de casos a inicios de 1999 es la continuacin del incremento de casos observado en 1998. En el Grfico N4 vemos las tasas de incidencia de casos por grupos etareos. Lo ms afectados son los menores de 1 ao, seguido por los pre escolares. Sin embargo, los grupos de mayor edad probablemente estn siendo subnotificados, puesto que no es usual pensar en Pertussis en ellos durante la prctica clnica, pero la literatura menciona cuan frecuente es la enfermedad en adultos. Puede contribuir tambin que la enfermedad tiene una presentacin subclnica o leve en estos grupos, pero se pueden constituir en importantes reservorios del agente en la comunidad.
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Pertussis
IX Prevencin y control
ertussis es una enfermedad inmunoprevenible, no habiendo mejor estrategia de prevencin control que la de ampliar las tasas de cobertura de vacunacin en la niez. La vacuna de clulas ntegras se utiliza ampliamente, en combinacin con los toxoides de Difteria y Ttanos (DPT). Ser causa de efectos secundarios, como es la fiebre, y la sospecha que produca una encefalopatia, ha motivado que se desarrollen vacunas acelulares con componentes de la bacteria suficientemente inmunognicos, y con menos probabilidad de presentar efectos secundarios. Sin embargo, su costo limita su uso, sobre todo en pases en vas de desarrollo.
El rango permisible para la dosis inmunizante primaria total de 1.5 ml es 8 a 36 unidades, lo cual es medido por el test de proteccin del ratn. Existe una vacuna de Pertussis monovalente, la cual esta indicada para quienes recibieron slo los toxoides Difteria y Ttanos en el primer ao de vida y para quienes la vacuna de Pertussis esta indicada. Eficacia: varios estudios han demostrado que la vacuna protege contra la enfermedad y puede aminorar la severidad en personas que hicieron la enfermedad. Una evidencia clara de la eficacia de la vacuna la da la experiencia de dos pases luego de disminuir sus coberturas de vacunacin. Japn en 1975, debido a la muerte de dos nios, supuestamente atribuido a la vacuna, suspendi la vacunacin. En los ltimos 4 aos anteriores, Japn solo haba tenido 10 muertes por la enfermedad y menos de 400 casos anuales; en los siguientes 4 aos tuvo 113 muertes y el nmero de casos se elevo a 13,000 en 1979. En Gales, debido a publicidad negativa contra la vacuna, la aceptacin de esta disminuyo considerablemente a mitad de los 70; entre 1977 y 1979, Gales presento una gran epidemia de Pertussis con 40 muertes. En Gales e Inglaterra observaron que la incidencia de la enfermedad varia inversamente con la tasa de aceptacin de la vacuna por la comunidad. En comunidades con una aceptacin de la vacuna de menos del 30%, la incidencia de Pertussis en nios fue 59% ms alta que en reas con ms del 50% de aceptacin. Estudios que evalan la eficacia de tres o ms dosis de la vacuna, han mostrado que 29
VACUNA DE CLULAS NTEGRAS

Para la produccin de esta vacuna, la bacteria se inactiva con uno o varios mtodos, usualmente formalina. La vacuna combinada DPT es absorbida en una sal de aluminio lo cual resulta en una mayor inmunogenicidad y menos reactividad. Los lotes de vacuna reciben una evaluacin de la potencia y de la toxicidad potencial. La potencia es evaluada con el test de proteccin del ratn y el nmero de unidades de opacidad, para asegurar que la vacuna no contiene un nmero excesivo de bacterias. El test de proteccin del ratn consiste en que un ratn vacunado, recibe una inoculacin intracerebral de B. pertussis viva. El resultado se correlaciona bien con la eficacia protectora en humanos. La toxicidad se evala con el test de toxicidad del ratn. El ratn recibe una gran dosis de vacuna intraperitonealmente; si interfiere con la ganancia de peso del ratn en los siguientes 7 das, es considerado evidencia de exceso de toxicidad.
esta llega hasta un 80 a 90% durante un brote. Aquellos que recibieron un esquema incompleto mostraron un nivel intermedio de proteccin. Quienes recibieron el esquema completo e hicieron la enfermedad, esta fue ms leve y exenta de complicaciones. La inmunidad de la comunidad apoyara a explicar por que una vacuna que no tiene un 100% de eficacia ha logrado disminuir tanto la incidencia de la enfermedad. Brotes de Pertussis se producen cada 3 o 4 aos, tiempo necesario para que se acumule un nmero suficiente de susceptibles y se produzca un brote. Una amplia inmunizacin mantiene la proporcin de susceptibles lo suficientemente bajo para disminuir la transmisin.
Esto se ve complicado por el hecho que no existe un modelo animal que nos permita evaluar la proteccin conferida por la vacuna. El test de proteccin del ratn aparentemente no es til para evaluar las vacunas acelulares; otros modelos como en simios u otro modelo en ratones mediante inhalaciones no han sido totalmente concluyentes. Por esto solo queda los ensayos de campo, los cuales se ven afectados por las variaciones clnicas de la enfermedad y por la variable sensibilidad de los 2 mtodos diagnsticos . Eficacia: la primera experiencia sobre la eficacia de la vacuna fue en Japn. En 1975, debido a la preocupacin sobre supuestos efectos adversos severos y a la muerte de dos nios, aparentemente relacionadas con la vacuna, Japn dispuso que la vacuna fuera recibida solo despus de los dos aos de edad. Esto motivo que ocurriera una epidemia de pertussis en este pas, empujando al desarrollo de las vacunas acelulares. En 1981, seis diferentes vacunas de difteria-toxoide tetnico-pertussis, este ultimo siendo un componente acelular (DTaP), estuvieron disponibles y fueron introducidas para la vacunacin en masa, logrando un control de la epidemia. En otras partes del mundo se desarrollaron estudios para evaluar la eficacia de estas vacunas, DTaP y aP (vacuna acelular de pertussis). En 1991 se introdujeron dos vacunas en EEUU; la de Biken, compuesta por toxina pertussis y hemaglutinina filamentosa, con una eficacia de 69%, y la de Takeda, compuesta por toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa, pertactina y fimbria 2, con una eficacia de 81%. Posteriormente se han realizado evaluaciones de otras 7 vacunas acelulares con diferentes componentes antignicos, variando de 1 a 4, pudiendo contener la toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa, pertactina y/o fimbria. Todas estas vacunas mostraron ser inmunognicas para sus respec-
VACUNA ACELULAR
La primera experiencia en el uso de vacunas acelulares la tiene Japn desde 1981, la cual ha sido muy favorable. El mejor conocimiento de la estructura de la bacteria y el aislamiento de estos favorece el desarrollo de este tipo de vacuna. Un motivo para estimular la investigacin en este sentido son los efectos colaterales de la vacuna de clulas ntegras, de los cuales el ms prominente es la fiebre. Esto puede hacer ms difcil que los padres acepten las siguientes dosis y que adultos que necesiten recibir la vacuna, tambin la acepten. Se le han atribuido tambin otros efectos colaterales como alteraciones neurolgicas, en los cuales no se ha encontrado asociacin con la vacuna. La vacuna acelular es menos reactiva y podra ser ms fcilmente aceptada. Una posibilidad abierta es que podran prepararse vacunas con una potencia ms alta y que requerieran menos dosis. Se conocen varios de los componentes de la B. pertussis, sin embargo, aun no se tiene claro cual o cuales son los mejores antgenos para estimular el desarrollo de la inmunidad. 30
Pertussis
tivos antgenos y estuvieron asociadas a reacciones adversas menos frecuentes y menos severas que la vacuna de clulas integras. Ante la necesidad de ms estudios para valuar la eficacia de estas vacunas, la OMS estableci una definicin de caso a ser usada en estos estudios: una enfermedad con tos paroxistica de 21 das y ya sea infeccin por B. pertussis confirmada por cultivo o evidencia serolgica de infeccin por B. pertussis o contacto domiciliario de un caso de Pertussis confirmado por cultivo con inicio de tos dentro de los 28 das antes o despus del inicio de la tos en el nio estudiado. Evidencia serolgica de infeccin fue definida como un significativo incremento de IgA o IgG por una prueba de ELISA contra toxina pertussis o
hemaglutinina filamentosa en sueros pareados. Los sesgos que pueden aparecer en estos estudios estn dados por el hecho de la variabilidad en la presentacin clnica de Pertussis. En pacientes vacunados, la enfermedad ser leve pudiendo escapar a la definicin de caso, y algunas vacunas pueden ser eficaces en prevenir los casos tpicos mas no los leves. Idealmente los ensayos deberan usar placebo, pero consideraciones ticas lo impiden. El uso de un grupo que solo use la vacuna DT (difteria y ttano), por propia eleccin, es permisible pero el estudio ya no seria ciego y este grupo podra tener caractersticas particulares. La Tabla N 8 muestra resultados de ensayos de eficacia usando la definicin de la OMS.
Tabla N7 27 Resultados de siete estudios de eficacia

Lugar Suecia Vacuna SKB-2 CC-5 DPT DT SKB-3 CB-3 DPT DT AM-1 DT WL-4 DPT DT PM-2 DPT SKB-3 DPT DT CU-2 DPT DT 59 85 48 T.A.: 7.7%por ao 84 84 36 T.A.: 3.5 por ao 71 T.A.: 10.3% por ao 82 91 T.A.: 2.9% por ao 86 91 89 97 96 97 82 96 58 53 71 71 23 Eficacia (%) Pertussis tpica Pertussis tpica y leve 42 78 41
Italia
Suecia Alemania
Senegal Alemania
Alemania
T.A.: tasa de ataque
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De estos estudios se desprende que las vacunas conteniendo la toxina pertussis como nico componente son menos efectivas que las vacunas conteniendo dos componentes (toxina pertussis y hemaglutinina filamentosa); adems, las vacunas de tres o cuatro componentes que contienen pertactina adicionalmente a los 27 dos ya mencionados, son ms efectivas .
Tabla N8 Reacciones observadas despus de 15,752 inoculaciones de DPT y 2 784 de DT Reaccin Local enrojecimiento edema dolor Sistmica fiebre ( 38C) somnolencia irritabilidad anorexia vmito llanto excesivo convulsiones estado semejante al shock DTP % DT %
EFECTOS SECUNDARIOS
Vacuna de clulas ntegras: Esta vacuna contiene antgenos y otras sustancias que no estimulan el desarrollo de la inmunidad, pero que son reactivas causando los efectos secundarios. Los efectos secundarios ms frecuentes son la fiebre, que no suele ser alta, y reaccin local, como enrojecimiento en la zona de aplicacin de la vacuna, edema y dolor. Estos se reportan en aproximadamente la mitad de los nios que reciben la vacuna. Suelen presentarse dentro de las 12 a 24 horas posteriores a la aplicacin de la vacuna. Efectos posteriores a las 48 horas difcilmente pueden ser atribuidos a la vacuna. Aquellos nios que presentaron estas manifestaciones con la primera dosis, tienen una alta probabilidad de volver a presentarlas con las siguientes dosis. En EEUU se desarroll un gran estudio para conocer la incidencia de estas reac2 ciones a la vacuna . Este estudio comparo las reacciones entre aquellos nios que recibieron DPT y los que recibieron DT. Los resultados se muestran en la Tabla N7.
37.4 40.7 50.9 46.9 31.5 53.4 20.9 6.2 3.1 0.06 0.06
7.6 7.6 9.9 9.3 14.9 22.6 7.0 2.0 0.7
DPT: difteria, pertussis y ttano. DT: difteria y ttano.
En su mayora las reacciones fueron ms frecuentes entre aquellos que recibieron DPT. Debido al nmero pequeo de nios que recibieron DT, es difcil saber si las convulsiones y el estado semejante al shock se hubieran presentado en ellos tambin, ya que tienen ambos una incidencia bastante baja. Fueron 9 los nios que presentaron convulsiones, usualmente asociadas a fiebre. Luego de 7 aos se observ un coeficiente de inteligencia verbal debajo de lo esperado en dos nios. El estado semejante al shock es definido como un estado de hiporreactividad e hipotonia, que usualmente se inicia dentro de las 12 horas despus
32
Pertussis
de recibir la vacuna y puede durar varias horas; el nio se recupera y no ha sido reportado muerte ni ninguna secuela. En este estudio, 9 nios presentaron este cuadro, de los cuales dos presentaron un coeficiente de inteligencia verbal ligeramente bajo, 7 aos ms tarde. En los 70 se dio bastante publicidad a probables efectos adversos severos de la vacuna, especialmente al riesgo de desarrollar una encefalopata aguda con dao cerebral permanente. Otros efectos severos reportados incluyen espasmos infantiles, sndrome de muerte sbita infantil, desrdenes en el aprendizaje no especficos y otros. Estos se basaron en reportes anecdticos que trajeron como consecuencia que muchos padres no aceptaran que sus hijos recibieran la vacuna. Sin embargo, la incidencia de estos efectos es tan baja que es difcil atribuirlos a la vacuna. En Suecia se estimo que poda ocurrir un episodio de encefalopata aguda por cada 516,000 dosis y el riesgo para nios que hubieran recibido las tres dosis era de uno por 170,000. Se puede argumentar que este nmero de episodios puede corresponder a la frecuencia esperada para esta edad de este dao, considerando la expresin de enfermedades congnitas o neonatales. En los 70, en Inglaterra, se realiz el estudio nacional de encefalopata infantil, ya que se haba dado la coyuntura de muchos padres que preferan aplicar la vacuna DT a sus hijos en vez de la DPT. Se hizo un registro de todos los cuadros de encefalopata infantil, tomndose dos controles para cada caso, para evaluar su relacin con la vacuna. Habiendose registrado 1,000 casos, se report un riesgo de encefalopata aguda dentro de los 7 das de haber recibido la DPT, de 2.4, estimndose que
ocurra una encefalopata aguda con dao cerebral por cada 310,000 dosis. Los autores concluyeron que el estudio sugera pero no probaba una relacin causal entre la vacuna para pertussis y dao cerebral permanente. Otros estudios realizados han fallado en encontrar una asociacin entre la encefalopata y la vacuna. Adems de ello, esta encefalopata reportada no tiene un cuadro clnico caracterstico y no hay evidencia fisiopatolgica para su desarrollo. Si hay evidencia que la vacuna para pertussis esta asociada a convulsiones febriles, mas no as a convulsiones afebriles. Tampoco se ha encontrado suficiente evidencia para decir que estas convulsiones febriles vayan a evolucionar a epilepsia. Vacuna acelular: reacciones locales y sistmicas son considerablemente menos frecuentes que con la vacuna de clulas ntegras. En relacin a efectos severos, la observacin ms completa se tiene en Japn. Despus de 1975 en que se reintrodujo la vacuna de clulas ntegras se reportaron 8 eventos severos en los siguientes 6 aos, lo cual signific una tasa de 0.4 por milln de dosis. Luego de la introduccin de la vacuna acelular en 1981, en los siguientes 5 aos se presentaron 5 eventos severos, correspondiendo a una tasa de 0.16 por milln de dosis. Esta diferencia se debe a una incidencia ms alta de convulsiones febriles con la vacuna de clulas ntegras. En estudios de eficacia de vacunas se ha evaluado tambin la frecuencia de aparicin de efectos adversos, observndose una diferencia significativa (Tabla N9).
33
Tabla N9 Tasa (eventos/10,000 dosis) de eventos adversos severos en 27 vacunados de 5 ensayos de eficacia de vacuna .
Lugar Vacuna Temperatura Llanto persistente Episodios de hipotonia - Convulsiones 40C 3 h. hiporreactividad 5.1 2.6 45.7 9.1 3.6 2.9 26.6 4.4 25.4 19.5 0.6 1.9 2.1 0.0 0.0 2.6 5.2 37.5 1.3 4.4 6.6 40.0 0.0 9.8 9.8 20.1 88.5 27.9 2.9 14.7 0.0 1.3 8.4 0.0 0.0 0.7 6.7 4.4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2.6 0.0 1.6 2.6 0.7 0.0 2.2 0.0 3.9 0.0 0.6 2.5 0.0 2.9 2.9
Suecia
SKB-2 CC-5 DPT DT SKB-3 CB-3 DPT DT AM-1 DT WL-4 DPT DT PM-2 DPT
Italia
Suecia Alemania
Senegal
COMBINACIN DE VACUNAS
El desarrollo de nuevas vacunas para diferentes patgenos ha creado la necesidad de evaluar la eficacia de la combinacin de varias vacunas. Esto reducira el numero de aplicaciones y podra obtenerse mejores coberturas. Al hacer estos estudios es necesario evaluar si la inmunogenicidad de las vacunas no se altera y si no aumentan los efectos adversos. El diseo es necesariamente complejo puesto que se necesitan varios brazos del estudio que evalen las diferentes combinaciones, lo cual a su vez requiere un nmero grande de pacientes. Al tener un esquema similar de vacunacin, se ha combinado la vacuna para H. 34
influenzae y la DPT. Solo se ha observado una pequea disminucin o ninguna de los ttulos de anticuerpos para H. influenzae. Con la vacuna acelular hay otras experiencias. Se ha observado que la respuesta inmune a combinacin de vacunas incluyendo DTaP, hepatitis B y poliovirus inactivado es comparable con aquella vista cuando las vacunas son administradas separadamente. En estudios de combinacin de vacunas que incluyen antgenos de H. influenzae, han mostrado una respuesta inmune disminuida a H. influenzae. La interferencia entre la vacuna acelular y la vacuna para H. influenzae puede deberse a supresin epitpica e interferencia fisicoqumica. Sin embargo, cuando se aplica la dosis de refuerzo de la vacuna para este agen-
Pertussis
te, hay una respuesta inmune vigorosa; adems, la respuesta inmune producida al aplicarla en combinacin, excede en varias veces los niveles de anticuerpos necesarios para asegu28 rar la proteccin a H. influenzae . Se ha observado tambin, que hay una mejor respuesta inmune cuando se aplica la vacuna en lugares distintos, que cuando se combinan en una jeringa y se aplican en un mismo sitio. En Alemania se utiliza la vacuna combinada DTaP-Hib desde 1996 y se ha mostrado una declinacin continua en el nmero de casos reportados de enfermedad por H. influenzae y la erradicacin de la enfermedad invasiva en los nios que han completado las tres dosis. Son necesarios ms estu29 dios para definir este punto .
refuerzo) es recomendado para nios entre los 4 y 6 aos de edad, para proteger al nio durante los primeros aos en el colegio. Si la cuarta dosis la recibi despus de los 4 aos, ya no es necesario la quinta dosis. Vacunas utilizadas: en el Per se utiliza la vacuna de clulas ntegras. En EEUU, adems de esta se encuentran licenciadas tres vacunas acelulares con diferentes componentes antignicos, adems de los toxoides de difteria y ttanos: Tripedia (toxina pertussis y hemaglutinina filamentosa), su variante TriHIBit TM (adems del contenido de Tripedia, conjugado polisacarido capsular de H. influenzae ), ACEL-INMUNE (toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa, pertactina y fimbria tipo 2) e Infanrix TM (toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa y pertactina). De ser necesario, los esquemas de vacunacin pueden ser continuados con cualquiera de estas vacunas, as como un esquema iniciado con la vacuna de clulas ntegras tambin puede ser continuado con estas vacunas. Dosis y administracin: la dosis de las vacunas celulares y acelulares es de 0.5 mL, administrado intramuscularmente. Dosis menores de 0.5 mL no deben ser administrados. El lugar de inyeccin preferido es la zona anterolateral del muslo o el musculo deltoides del miembro superior. La vacuna puede ser administrada simultneamente con la vacuna de la Hepatitis B, la vacuna oral o parenteral de polio, la vacuna de H. influenzae, la vacuna de sarampin, rubola y parotiditis y la vacuna para varicela.
Administracin de la Vacuna
Esquema de vacunacin en Per: El Programa Ampliado de Inmunizaciones ha dispuesto la aplicacin de tres dosis de la vacuna en me30 nores de un ao, segn el siguiente esquema : 1 dosis: 2 mes 2 dosis: 3 mes 3 dosis: 4 mes dosis de refuerzo al ao de la 3 dosis y antes de cumplir los 5 aos de edad Esquema de vacunacin en EEUU: son 5 dosis. Las tres primeras dosis se aplican durante el primer ao de vida, usualmente a los 2, 4 y 6 meses. La cuarta dosis (o primera dosis de refuerzo) se aplica entre los 15 y 18 meses de edad del nio. Esta dosis debe ser administrada al menos 6 meses despus de la tercera dosis, pudiendo ser administrada desde los 12 meses de edad, si es que hay riesgo de perder al nio. La quinta dosis (o segundo
35
Vacunacin en nios con infeccin por VIH: sustancial incremento en los ttulos de VIH-1, de viremia en plasma, RNA viral en clulas mononucleares de sangre perifrica y otros indicadores de replicacin viral han sido detectados en asociacin temporal con la administracin de vacunas, aunque los resultados son controversiales. La respuesta a las vacunas de la infancia parece estar en relacin al dficit inmunolgico, sin embargo estas vacunas son aplicadas a edad temprana cuando la respuesta inmune es adecuada. Los efectos colaterales no son ms frecuentes que en otros 31 nios . El esquema de vacunacin que se utiliza es el mismo que para los nios no infecta32 dos por VIH . Para conocer mejor cual es el efecto de la inmunizacin en la progresin de la enfermedad en los nios infectados por VIH, se 33 realiz un estudio en Italia . Se llevo a cabo un seguimiento de 88 nios seropositivos vacunados con DPT y 244 vacunados con DT, durante 77 y 56 meses en promedio, respectivamente. Durante este periodo no se observ diferencias entre ambos grupos en la evolucin clnica y disminucin de los niveles de Linfocitos CD4. Si bien la estimulacin antignica repetida favorece la replicacin del VIH, no parece que la vacuna de pertussis produzca un deterioro adicional en la evolucin de la enfermedad, adems que los nios estn constantemente expuestos a varios antgenos, producto de los esquemas de vacunacin y los adquiridos por el contacto con el ambiente. La prevencin de la morbimortalidad por enfermedades inmunoprevenibles, en todo caso hace contrapeso a este riesgo. Consideraciones especiales: Aquellos nios con antecedente de convul36
siones (febriles o no febriles) tienen un mayor riesgo de presentar convulsiones despus de la vacunacin con clulas ntegras, por lo que esta recomendado en ellos la vacuna acelular. Aquellos nios que han presentado pertussis confirmado por laboratorio, tiene indicado recibir la vacuna DT (difteria y ttano), aunque algunos expertos recomiendan que tambin reciba la vacuna para pertussis debido a que no se conoce la duracin de la inmunidad que sigue a la infeccin. Vacunacin despus de los 7 aos: en la medida que adolescentes y adultos tengan disminuida su inmunidad para pertussis y se convierten en reservorios importantes de la enfermedad, podra considerarse la vacunacin de este grupo. Sin embargo, son necesarios ms estudios de incidencia de la enfermedad y de costo efectividad. Contraindicaciones: si se presenta cualquiera de los siguientes eventos, la posterior vacunacin con la vacuna de clulas ntegras o la acelular esta contraindicada. Reaccin anafilctica inmediata: vacunacin con cualquiera de los componentes de la vacuna debe ser diferido y un alergista debe realizar una evaluacin y desensibilizacin para el toxoide tetnico. Encefalopata no atribuible a ninguna causa: desorden del sistema nervioso central, agudo y severo, que ocurre dentro de los 7 das de la vacunacin y generalmente consiste de alteraciones mayores en la conciencia, no respuesta o convulsiones generalizadas o focalizadas que persisten mas de unas pocas horas, sin recuperacin dentro de las 24 horas. El esquema de vacunacin debe 34 ser completado con DT .
Pertussis
Cobertura de Vacunacin
La cobertura de vacunacin con DPT (3 dosis), en los ltimos 20 aos se ha incrementado significativamente segn la informacin de la OMS. Esto a su vez ha trado como consecuencia una marcada disminucin de la incidencia de Pertussis. En las Amricas estamos en una cobertura por encima del 80%. Algunos brotes que se han producido han teni-
do como poblacin especialmente susceptible a los adolescentes y adultos, como ocurri en Ecuador. Este pas tuvo un brote que empez en 1993 y duro hasta 1995, con aproximada35 mente 600 casos . La cobertura de vacunacin en el Per, por la informacin disponible, es buena. En 1998 la cobertura a nivel nacional fue de 99.7%. En la tabla se puede observar las coberturas por departamentos.
o
Tabla N 10 Cobertura de Vacunacion por DPT segn Departamentos. Per 1998 Departamento Amazonas Ancash Apurimac Arequipa Ayacucho Cajamarca Callao Cusco Huancavelica Hunuco Ica Junn La Libertad Lambayeque Lima Loreto Madre de Dios Moquegua Pasco Piura Puno San Martn Tacna Tumbes Ucayali % 88.6 97.0 96.4 104.5 100.6 94.4 117.5 95.3 95.2 84.9 99.7 100.4 97.9 99.9 108 91.4 100.4 101.2 100.6 104.3 91.9 104.7 93.7 80.8 87.2
*Fuente: Pgina Web de OPS-Per 37
VACUNA DPT
Composicin: cada 0.5 ml. contiene: Toxoide diftrico Toxoide tetnico B. pertussis 25 Lf ( 30 IU) 5 Lf ( 40 IU) 16 OU ( 4 PU)
4
Absorbidos en fosfato de aluminio (AlPO ) 1.5 mg. Presentacin: Ampolla de 1 dosis de 0.5 ml. Frasco de 10 dosis de 5 ml. Frasco de 20 dosis de 10 ml. Conservacin: en un lugar seco y oscuro a una temperatura de 2 - 8C. No se debe congelar. Transporte: a una temperatura de 2 8C Preparacin: agitar el frasco antes de usar; con una jeringa retirar 0.5 ml. para aplicar. Dosis: 0.5 ml. por aplicacin Va de administracin: intramuscular; el rea preferida es la cara anterolateral del muslo superior. Esquema de vacunacin: 1 dosis: a los dos meses de edad 2 dosis: a los tres meses de edad 3 dosis: a los cuatro meses de edad dosis de refuerzo al ao de la 3 dosis y antes de cumplir los 5 aos de edad (MINSA) Efectos adversos: fiebre, dolor y signos inflamatorios en el lugar de aplicacin, llanto persistente, convulsiones febriles (raro) Contraindicaciones: nios con enfermedad aguda, nios con antecedente de enfermedad neurolgica. Puede ser usada en nios con infeccin por VIH. Uso con otras vacunas: no existen interacciones
38
Pertussis
Anexos
ANEXO 1
39
40
Pertussis
ANEXO 2
41
Referencias bibliogrficas
1 2 3 4 5 6 7 Gorbach S. Infectious Diseases. Philadelphia. Editorial W. B. Saunders. 1992. Plotkin, A.; Mortimer, E. Vaccines. 2a edicin USA. Editorial W. B. Saunders Company. 1994. Evans. Bacterial Infections of Humans. 2a edicin. USA. 1991. Mandell, G.; Bennet, J.; Dolin, R. Principles and practice of infectious diseases. 5a edicin. USA. Editorial Churchill Livingstone. 1995. Centers for Diseases Control and Prevention. Manual for the Surveillance of Vaccine Preventable Diseases. Atlanta; 1999. Baron E., Finegold S. Bailey and Scotts diagnostic microbiology. 8a. ed. USA. Editorial Mosby; 1990. Instituto Nacional de Diagnstico y Referencia Epidemiolgicos, Dr. Manuel Martinez Baez. Bordetella pertussis: microbiologa y diagnstico. Mxico. Publicacin Tcnica del INDRE N5; 1991. Koneman E.; Allen S.; Dowell J.; Janda W.; Sommers H., Win W. Diagnstico Microbiolgico. 3a edicin. Buenos Aires. Editorial Medina Panamericana; 1992 Hart, C.; Broadhead, R. Atlas en color de las enfermedades infecciosas pediatricas. 1ra. edicin. Espaa. Editorial Mosby/Doyma Libros; 1994.
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Pertussis
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43
Este libro se termin de imprimir en los talleres grficos de NRC Corporacin Grfica S.A.C. Lima - Per 2000 Tiraje: 3,000 ejemplares.
44

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Mdulo Tcnico dirigido al mdico y otros profesionales de la salud, que frente a esta enfermedad necesiten informacin sistematizada en clnica,

Vctor Surez Moreno

Herminio R. Hernndez Daz

Catalogacin hecha por el Centro de Documentacin del I.N.S. / OGE

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ........................................................................................................... 42

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

Fig. 1. Microfotografa electrnica con tincin 9 negativa de B. pertussis (x10,000)

Tabla N1 Caractersticas microbiolgicas diferenciales de las 7 especies del Genero Bordetella

III Patogenia / Fisiopatologa

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

++: probablemente importante ?: importancia desconocida

+: posiblemente importante 0: no importante

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

OTRAS FORMAS CLNICAS

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Fig. 4. Lengua mordida durante un espasmo 9 de tos en la tos ferina .

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

Fig. 7. Radiografa de un neumotorax dere9 cho en un nio con tos ferina .

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

Diagnstico de Pertussis en el Per:

Tabla N 5 Mtodos Diagnsticos para Pertussis TECNICA MUESTRA

Ms til en las 2 3 primeras semanas de enfermedad. Obtener previo al uso de antibiticos

Hisopado nasofaringeo obtenido con hisopo de alginato de calcio o dacrn Suero

Colocar en una lmina de vidrio, secar al aire y fijar al calor

Enviar al Laboratorio Regional de la Direccin de Salud correspondiente o al Instituto Nacional de Salud -

Ms sensible en los estadios tardos de la enfermedad

Es necesario un suero de fase aguda y un suero convaleciente

Hisopado nasofaringeo obtenido con hisopo de alginato de calcio o dacrn

Transportar en un tubo estril

Si va a ser guardada la muestra, conservar a 4C

VII Diagnstico diferencial

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

VIII Aspectos epidemiolgicos

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

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VACUNA DE CLULAS NTEGRAS

Oficina General de Epidemiologa / Instituto Nacional de Salud

Tabla N7 27 Resultados de siete estudios de eficacia

T.A.: tasa de ataque

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7.6 7.6 9.9 9.3 14.9 22.6 7.0 2.0 0.7

DPT: difteria, pertussis y ttano. DT: difteria y ttano.

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*Fuente: Pgina Web de OPS-Per 37

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