Albert, Lilia A., ed.

; Introduccin a la toxicologa ambiental ; Mxico: Centro Panamericano de Ecologa Humana y Salud, Divisin de Salud y Ambiente: Organizacin Panamericana de la Salud: Gobierno del Estado de Mxico, Secretara de Ecologa, 1997.

CAPTULO 5 Conceptos bsicos de toxicologa ambiental Ma. Concepcin Gutirrez Ruz* Teresa Fortoul van der Goes**
1. INTRODUCCIN Gran nmero de los problemas a que se enfrenta el mundo actual son consecuencia del manejo inadecuado de las sustancias que el ser humano ha desarrollado para su beneficio. Ejemplo de esto es el uso del DDT que, en su momento, fue considerado como un plaguicida ideal, ya que era barato y, al parecer, no produca alteraciones en el ambiente ni en el ser humano. El paso del tiempo mostr que, aunque es un plaguicida excelente, tiene enormes defectos, entre ellos, que es bioacumulable y persiste en el ambiente por periodos prolongados. Un ejemplo ms es el uso de clorofluorocarbono (CFC), que son muy tiles en los sistemas de refrigeracin y como propelentes en los aerosoles. Estas molculas tambin se consideraron ideales hasta que se detect que interactan con la capa de ozono que se encuentra en la estratosfera y la destruyen. Esta capa nos protege de la luz ultravioleta de alta energa, cuyas radiaciones pueden ocasionar cncer en la piel y cataratas, entre otros daos (vanse tambin los Captulos 6 y 10); por lo tanto, el uso de cantidades crecientes de CFC al ambiente tarde o temprano causarn un aumento en daos crnicos, no slo para las poblaciones humanas, sino para los ecosistemas en general. Si consideramos a la toxicologa como el estudio de los efectos adversos de las sustancias qumicas en los organismos vivos, la toxicologa ambiental ser este mismo estudio, pero dedicado especficarnente a las sustancias qumicas que se encuentran en el ambiente y que, de manera directa o indirecta, pueden afectar a las poblaciones humanas. En general, en este caso, la exposicin es a bajas concentraciones, pero por tiempos prolongados. En un sentido ms estricto, se puede definir a la toxicologa ambiental como la parte de la toxicologa cuyo objeto es estudiar el impacto adverso que los contaminantes qumicos que se encuentran en el ambiente causan sobre los organismos vivos, por ello es uno de los estudios ms importantes en la poca actual. Muchas de las fuentes de exposicin a los agentes txicos estn en nuestro entorno cotidiano. Para la salud ambiental existen mbitos de estudio que, al mismo tiempo, lo son de exposicin; as tenemos: El hogar y el trabajo. En el hogar se pasa una buena parte del da y es un sitio de exposicin frecuente a los txicos ambientales, desde los que se encuentran en el aire del interior de la casa, hasta los productos que se utilizan para el aseo de sta y que se almacenan en ella, como son: disolventes, insecticidas, alcoholes, entre otros. Fuera de la casa hay, por mencionar slo algunos, productos de la quema incompleta de los combustibles fsiles, plaguicidas, metales pesados. Actualmente hay ejemplos de enfermedades como el "sndrome del edificio enfermo", que se identific en Estados Unidos en individuos que laboraban en edificios con ventilacin central; ahora se sabe que el origen de este sndrome es el mantenimiento inadecuado de los ductos de la ventilacin central, pero en l tambin se incluyen alteraciones por contacto con algunas sustancias qumicas
*

Departamento de Ciencias de la Salud, Divisin de Ciencias Bsicas y de la Salud, Universidad Autnoma MetropolitanaIztapalapa, Mxico, D.F. ** Departamento de Biologa Celular y Tisular, Facultad de Medicina-UNAM, Mxico, D.F.

que se encuentran en el ambiente laboral. Igualmente puede haber infecciones por organismos patgenos a causa de la falta de mantenimiento de los filtros de los equipos de aire acondicionado, como la enfermedad conocida como "fiebre de los legionarios", causada por Legionella pnumophylla. Otro ejemplo es el de aquellos sitios en los que, por las condiciones geolgicas, hay exposicin al radn y en los que debe tomarse en cuenta a este gas como agente txico. Lo mismo se puede decir de la presencia de arsnico en los mantos freticos, cuando esta agua contaminada se utiliza para el consumo humano, lo que ocasiona alteraciones en la salud de la poblacin expuesta (vase el Captulo 14). Un ejemplo importante ms es el de los individuos que trabajan en la alfarera en muchos pases de Amrica Latina. Como consecuencia de la greta utilizada para el "vidriado", la cual tiene un alto contenido de plomo, estas poblaciones tienen concentraciones elevadas de plomo en la sangre. El uso de una greta con menor concentracin de plomo, o sin l, disminuira el riesgo de estos grupos laboralmente expuestos. Agua y drenaje. El agua es un excelente medio de transporte para los txicos, tanto de aqullos que se han transminado de las superficies contaminadas, como de los que son vertidos en ellas por la industria. Otro problema relacionado es el del drenaje, en el cual se suman todos los residuos, tanto biolgicos como qumicos, los que, al no ser tratados adecuadamente, contaminan las zonas cercanas y afectan a sus habitantes. Esto es importante pues, aunque el agua se encuentra distribuida en cerca de 70% de la superficie del planeta, un porcentaje mnimo de ella es potable, pues la mayor parte corresponde a los ocanos. Pasatiempos y otras actividades. El ser humano encuentra solaz y entretenimiento en diversas actividades. La pesca, el alpinismo, el modelismo y la jardinera son ejemplos de actividades que pueden contribuir, con exposiciones adicionales, a la exposicin diaria que se describe antes. As en el modelismo se utilizan disolventes, en la jardinera se pueden usar diversos plaguicidas y, quien practica la pesca, se puede exponer a las aguas y a la fauna acutica contaminadas. No se puede dejar de mencionar la exposicin al humo del tabaco ya sea por fumar o por convivir con fumadores. Numerosos estudios han demostrado que se generan alteraciones tanto en la salud de aquellos nios cuyas madres son fumadoras, como en la de las parejas de sujetos fumadores o de las personas que pasan varias horas cerca de ellos, como ocurre en algunos centros de trabajo. 2. CLASIFICACIN DE LOS AGENTES TXICOS Los agentes txicos pueden clasificarse de diversas formas, dependiendo del inters y las necesidades de quien realiza la clasificacin. Por ejemplo, se pueden clasificar conforme a su: rgano blanco (hgado, rin, sistema hematopoytico, etc.). Uso (plaguicidas, disolventes, aditivos alimentarios, etc.). Fuente (toxinas animales o vegetales). Efectos (carcingenos, mutgenos, hepatotxicos, etc.).

Estos agentes tambin pueden clasificarse de acuerdo con su: Estado fsico (gas, polvo, lquido, etc.). Propiedad o propiedades peligrosas - que en muchos pases aparecen en la etiqueta (explosivo, inflamable, corrosivo, etc.). Grupo qumico (amina aromtica, hidrocarburo halogenado, etc.). Potencial como txicos agudos (extremadamente txico, moderadamente txico, ligeramente txico, etc.).

Algunas de las clasificaciones ms usuales se refieren al origen de la exposicin humana a estas sustancias, por ejemplo:

Contaminantes del aire. Agentes de riesgo laboral. Aditivos alimentarios, entre otros.

Hay ocasiones en que los agentes txicos se clasifican en funcin de su mecanismo bioqumico de accin, por ejemplo, inhibidor de grupos sulfhidrilo, productor de methemoglobina, etc. Usualmente, se combinan algunos de estos tipos de clasificacin. Para propsitos legales y de control, y para la toxicologa en general, las ms tiles de estas clasificaciones son las que se basan en las propiedades qumicas y biolgicas de los agentes y en las caractersticas de la exposicin. 3. TOXICIDAD Y EFECTOS TXICOS Todas las sustancias qumicas pueden alterar alguna funcin o producir la muerte en algn organismo, por lo que podra considerarse que todas las sustancias son txicas. Paracelso (14931541) resumi este concepto en la expresin Dosis, facit venenum, esto significa que todas las sustancias son veneno, no hay ninguna que no tenga efecto txico y la dosis es lo que hace la diferencia entre un veneno y un remedio (vase el Captulo 1). Esta aseveracin permite enfatizar la importancia de la evaluacin del riesgo, la que incluye la evaluacin de estas circunstancias bajo las cuales se pueden producir los efectos adversos (vase el Captulo 22). El trmino dosis se define usualmente como la cantidad de una sustancia que es administrada a un organismo, por unidad de peso corporal, en un tiempo determinado y bajo condiciones controladas. La dosis administrada puede ser diferente de la dosis absorbida por el organismo; a su vez, la dosis efectiva en el rgano blanco es una fraccin, tanto de la dosis absorbida como de la administrada. Se define como efecto txico el cambio biolgico que es producido en un organismo como resultado de la exposicin a un agente. Estos efectos se deben a la interaccin de los agentes con los sistemas biolgicos o a las modificaciones de los mecanismos de defensa del organismo que se deben a dichos agentes. Por ello, no es sorprendente que la mayora de las respuestas txicas entre los individuos de una especie dada tambin muestren una variabilidad; adems, debido a los factores genticos y la variabilidad bioqumica, entre los individuos de distintas especies pueden presentarse diferencias an mayores. Dentro de ciertos lmites, y bajo condiciones controladas, hay una relacin entre la cantidad de sustancia a la cual se expone a un determinado grupo de organismos y la respuesta txica, si bien puede haber diferencias cuantitativas entre algunos de los miembros del grupo. Por otra parte, a medida que aumenta la cantidad de agente a la que se exponen los organismos, por lo comn tambin aumentan la magnitud del efecto y/o la cantidad de individuos que lo presentan. Los efectos txicos - o adversos - de un agente qumico sobre un sistema biolgico no se producen a menos de que el agente, o los productos de su biotransformacin, alcancen el sitio apropiado del cuerpo, a una concentracin, y por un tiempo suficiente, que les permitan producir manifestaciones txicas en el organismo. El que un efecto txico ocurra o no se presente, depende de las propiedades fsicas y qumicas del agente, la susceptibilidad del sistema biolgico u organismo y las caractersticas de la exposicin. Finalmente, toxicidad es la capacidad intrnseca de una sustancia para causar un efecto adverso a un organismo. Para evaluarla de manera cuantitativa se requiere conocer la cantidad de sustancia administrada o absorbida por el organismo (la dosis), la va de exposicin y la frecuencia de sta. La toxicidad de una misma sustancia hacia diversos organismos puede variar ampliamente, dependiendo de las caractersticas de ellos, las rutas por las que se hayan absorbido y las condiciones de la exposicin, por lo que tambin pueden variar los efectos txicos. 4. CARACTERSTICAS DE LA EXPOSICIN

Los principales factores que influyen sobre los efectos txicos de un determinado agente sobre un organismo dependen de las caractersticas de: El organismo. El agente. La interaccin entre ambos, o sea, de la manera en que ocurre el contacto entre el agente txico y el organismo, es decir, de la exposicin.

Como es evidente, para un caso especfico, los dos primeros de estos factores son invariables pero, en el ltimo, son determinantes la va de exposicin, as como su duracin, frecuencia y magnitud. A continuacin se discuten estos aspectos. 4.1. VAS DE EXPOSICIN La va por la cual el agente entra en contacto con el individuo (va o ruta de exposicin) es uno de los factores que ms influyen sobre los efectos txicos de una sustancia, pues de ella depende que el txico sea modificado, biotransformado o bioactivado, o que no lo sea. Este es el caso de la va respiratoria, que permite el paso directo de los agentes al torrente sanguneo, en comparacin con la va oral, en la cual la biotransformacin de los agentes se puede iniciar antes de que pasen por el hgado. Las vas de exposicin ms comunes son: Respiratoria. Drmica.

Oral. En el caso de los txicos ambientales tiene especial inters la va transplacentaria. Entre las vas menos frecuentes, o de menor importancia para la toxicologa ambiental, estn la intravenosa, intratecal, rectal o vaginal. En seguida se presenta informacin bsica sobre estas vas. 4.1.1. Va respiratoria En el caso de la contaminacin atmosfrica que se presenta en las grandes ciudades, esta va es de especial importancia ya que, a travs de ella, pueden entrar al organismo un gran nmero de txicos. Esta va tambin es una de las ms importantes en el rea laboral, sobre todo en la industria, ya que en estas instalaciones se emplean y generan muchas sustancias voltiles o particuladas. La importancia de esta va se debe a que cualquier txico que llegue a la superficie del tracto respiratorio entra en contacto con una superficie de aproximadamente 70 m 2, a travs de la cual puede: Ser absorbido y producir dao local. Ser metabolizado - como sucede con el benzo () pireno y las nitrosaminas -. Pasar directamente al torrente circulatorio sin metabolismo alguno.

FIGURA 5.1

Caractersticas de la Va Inhalatoria.

De manera general, conforme a su estado fsico, los materiales que se inhalan pueden clasificarse en: Gases. Partculas. Humos. Vapores. Aerosoles. Neblinas. Polvos.

Esta clasificacin tiene importancia desde el punto de vista de la contaminacin atmosfrica y sus efectos nocivos (vase el Captulo 9). Las caractersticas de estos agentes se pueden encontrar en los textos especializados en contaminacin atmosfrica. En la figura 5.1 se presentan las caractersticas principales de esta va. 4.1.2. Va drmica Aunque varias sustancias pueden ser absorbidas a travs de esta va, por lo general la piel intacta es una barrera adecuada en contra de los agentes qumicos; sin embargo, la absorcin a travs de la piel puede ser muy rpida cuando sta no est intacta. Cuando una sustancia entra en contacto con la piel puede ocurrir que: La piel sea una barrera eficaz y la sustancia no penetre. Se produzca irritacin local al contacto con la sustancia. Ocurra sensibilizacin. El txico pase al torrente circulatorio a travs de la piel.

FIGURA 5.2

Caractersticas de la Va Drmica.

Los disolventes que se utilizan como desengrasantes, por ejemplo el xileno o el tolueno, pueden romper la barrera protectora de la piel y ocasionar alteraciones en ella. Sin embargo, no slo los disolventes no polares tienen esta propiedad, sino que otras sustancias orgnicas tambin pueden absorberse fcilmente, por ejemplo, los fenoles y las aminas aromticas pueden causar envenenamientos severos por su absorcin a travs de esta va. En la figura 5.2 se presentan las caractersticas de esta va.

4.1.3. Va oral El ingreso de txicos por esta va - a la que tambin se conoce como va gastrointestinal o digestiva puede ocurrir voluntariamente, con fines suicidas, o accidentalmente. En este ltimo caso, se puede deber a la ingestin directa del txico, de agua o alimentos contaminados con l o de partculas que fueron inhaladas y que los mecanismos protectores del tracto respiratorio transportaron a la faringe. Esta es una de las vas por las que los nios se intoxican con ms frecuencia. Dependiendo del txico, ste puede ser absorbido rpida o lentamente; las sustancias liposolubles se absorben con mayor facilidad. Adems de las caractersticas qumicas del txico, hay otros factores que modifican su absorcin y que se mencionarn ms adelante. En la figura 5.3 se presentan las caractersticas ms importantes de esta va.

FIGURA 5.3

Caractersticas de la Va Oral.

4.1.4. Va transplacentaria La placenta tiene varias funciones, entre ellas, el paso de los nutrientes vitales necesarios para el desarrollo del producto, este proceso se lleva a cabo principalmente por un transporte activo. En contraste, la mayora de los agentes txicos que atraviesan la placenta lo hacen por difusin simple y slo aqullos cuya estructura es similar a la de los compuestos endgenos pueden absorberse mediante un transporte activ. La placenta es una ruta de particular importancia en el caso de la absorcin de los txicos ambientales. Por aos, la expresin barrera placentaria se utiliz para expresar el concepto de que la principal funcin de la placenta es proteger al feto del paso de las sustancias potencialmente dainas que circulen en la sangre de la madre, pero, adems de los agentes qumicos, otras muchas sustancias, patgenos celulares, anticuerpos, as como algunos virus, tambin pueden atravesar la placenta, por lo cual sta no es realmente una "barrera", si bien, sta puede biotransformar algunas sustancias txicas y, mediante este mecanismo, impedir que algunas de ellas lleguen al feto. Entre las sustancias ms importantes que pueden atravesar la membrana placentaria estn las liposolubles, para las cuales se establece un equilibrio madre-feto. La concentracin tisular del txico en los diferentes tejidos del feto depender de la capacidad del tejido fetal para concentrar el txico. En la figura 5.4 se presentan sus caractersticas ms importantes.

FIGURA 5.4

Caractersticas de la Va Transplacentaria.

4.1.5. Otras vas Las otras vas a travs de las cuales el individuo puede entrar en contacto con el agente txico tienen caractersticas especiales y, como ya se dijo, su importancia en el caso de los txicos ambientales es mnima. La va intravenosa es directa y rpida y el txico entra al organismo sin modificacin alguna. Generalmente, los txicos ejercen el mayor efecto y producen la mayor respuesta cuando son administrados por esta va. El orden descendente aproximado de efectividad de absorcin para las vas de absorcin es: inhalatoria > intraperitoneal > subcutnea > intramuscular > intradrmica > oral > drmica. 4.2. DURACIN Y FRECUENCIA DE LA EXPOSICIN Habitualmente, la exposicin puede ser de cuatro tipos: aguda, subaguda, subcrnica y crnica. Por lo comn, se define a la exposicin aguda como la interaccin del organismo con un agente qumico por menos de 24 horas; generalmente se refiere a una sola administracin o exposicin. En ste como en otros casos, hay cierta discrepancia en las definiciones; por ejemplo, la ATSDR define a la exposicin aguda como aqulla que ocurre en 14 das o menos. Las exposiciones repetidas se clasifican en: Subaguda, en la cual hay exposiciones repetidas a una sustancia qumica por un mes o menos. Subcrnica, que es la que dura entre uno a tres meses (entre 15 y 364 das para la ASTDR). Crnica, que es la que dura ms de tres meses (ms de 365 das para la ATSDR).

Es importante sealar que los efectos txicos que se presentan como consecuencia de una sola exposicin son totalmente diferentes de los que producen dosis repetidas; por ejemplo, una exposicin aguda a benceno causa depresin del sistema nervioso central, mientras que en exposicin crnica, an a dosis menores, esta misma sustancia puede causar leucemia (vase tambin los Captulos 6 y 19). 4.3. OTROS FACTORES Generalmente, las dosis pequeas no causan efectos agudos, o estos son de poca importancia pero, si se repite la exposicin a ellas por un tiempo prolongado - como es el caso de las exposiciones a la

contaminacin atmosfrica, del agua, o a travs de los alimentos - pueden causar efectos crnicos graves o, inclusive, irremediables; por otro lado, algunas referencias mencionan variaciones en el efecto teraputico y txico de los agentes utilizados en quimioterapia dependiendo de la hora a la que ste se administra al paciente. 5. CARACTERSTICAS DE LOS EFECTOS TXICOS 5.1. EFECTOS TXICOS INMEDIATOS vs RETARDADOS Los efectos txicos inmediatos son los que ocurren o se desarrollan rpidamente despus de la exposicin o administracin nica de una sustancia, mientras que los efectos retardados son los que aparecen tiempo despus de que ocurri la exposicin; este tiempo puede ser considerable como sucedi, por ejemplo, en el caso de los efectos carcinognicos en vagina y tero en mujeres jvenes como consecuencia de que sus madres estuvieron expuestas al dietil-estil-bestrol (DES). 5.2. EFECTOS TXICOS REVERSIBLES vs IRREVERSIBLES Si un txico produce alteraciones en un tejido, la capacidad de ste para regenerarse determinar si el efecto es reversible o irreversible. Los efectos carcinognicos y teratognicos, una vez que ocurren, generalmente se consideran como irreversibles. En el caso de los txicos que daan al hgado, las alteraciones generalmente son reversibles, a causa de la gran capacidad heptica de regeneracin, mientras que los que daan al sistema nervioso, por ejemplo las alteraciones en el sistema nervioso central en los nios expuestos al plomo durante su desarrollo intrauterino y/o durante su infancia son prcticamente irreversibles (vase el Captulo 11). 5.3. EFECTOS TXICOS LOCALES vs SISTMICOS Efectos locales son aqullos que ocurren en el sitio de primer contacto entre el sistema biolgico y el txico. Pueden ser producidos por la ingestin de sustancias custicas o por la inhalacin de materiales irritantes. La mayora de las sustancias - excepto las altamente reactivas - producen efectos sistmicos, es decir, se requieren la absorcin y distribucin del txico de su punto de entrada a un sitio distante de l, en donde producir los efectos dainos. La mayora de las sustancias que producen efectos txicos sistmicos causan diferente grado de dao en los diferentes rganos y ejercen su mayor potencial txico en uno o dos rganos. Se conoce como rgano blanco aqul en el cual se presenta el mayor dao; dependiendo del txico, puede haber uno o ms rganos blanco. La mayor concentracin del txico no necesariamente est en el rgano blanco. Por ejemplo, el tetraetilo de plomo tiene efectos sobre la piel (sitio de absorcin) pero, despus de que ha sido absorbido, es transportado y causa efectos sobre los sistemas nervioso central y hematopoytico, los cuales seran su rgano blanco. Conforme a la OMS, rgano crtico es aqul en el cual el txico alcanza una concentracin crtica, bajo circunstancias especficas de exposicin. En el DDT, por ejemplo, el rgano crtico sera el tejido adiposo. Es preciso reconocer que todava no hay un consenso absoluto sobre las definiciones de "rgano blanco" y "rgano crtico" y que algunos autores llaman rgano blanco al que presenta la mayor concentracin del txico y rgano crtico a aqul en el que se presentan los efectos ms importantes. Sobre este punto se recomienda estar atento a los cambios que surjan en la literatura especializada. 6. INTERACCIN DE LOS AGENTES QUMICOS En muchos casos y, en particular, en el de los txicos ambientales, el organismo no est expuesto a uno solo de ellos, sino a varios de manera simultnea. Cuando esto ocurre, los efectos que causa una sustancia pueden variar de manera apreciable. Enseguida se describen las principales interacciones que pueden presentarse entre sustancias a las que un organismo est expuesto simultneamente.

6.1. EFECTO ADITIVO En este caso, el efecto combinado de dos agentes qumicos es la suma del efecto de cada uno de ellos cuando se administran por separado. Este es el efecto ms comn cuando la exposicin a dos o ms agentes qumicos ocurre de manera simultnea, por ejemplo, con los contaminantes atmosfricos. Otro ejemplo es el de un trabajador que est expuesto al mismo tiempo a dos insecticidas organofosforados, en el cual la inhibicin de la colinesterasa es aditiva. 6.2. EFECTO SINRGICO En este caso, el efecto combinado de dos agentes qumicos es mucho mayor que el efecto de la suma de los dos. Por ejemplo, el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos; si la exposicin a ellos es simultnea, en conjunto producen un dao heptico mucho mayor que la suma matemtica de los efectos individuales. 6.3. POTENCIACIN Este tipo de interaccin ocurre cuando una sustancia no causa un efecto txico por s misma pero, si el organismo est expuesto al mismo tiempo a otro agente que s causa un efecto adverso, en algunos casos, la primera sustancia hace que el efecto del segundo agente sea mucho mayor como ocurre con el isopropanol - que no es hepatotxico - pero, si se administra al mismo tiempo que el tetracloruro de carbono - que s lo es - la hepatotoxicidad debida a este ltimo es mayor que si se hubiese administrado por s solo. En estos casos se dice que hay potenciacin 6.4. ANTAGONISMO En este caso, la exposicin es a dos agentes qumicos que son administrados de manera simultnea o consecutiva y uno de ellos interfiere con la accin del otro. El antagonismo es muy deseable para los casos de intoxicacin aguda y en los tratamientos a base de antdotos. Hay cuatro tipos de antagonismo: Funcional. En este caso, los dos agentes ejercen efectos contrarios sobre la misma funcin fisiolgica. Por ejemplo, la presin sangunea puede caer bruscamente en presencia de barbitricos, lo que puede ser antagonizado por la administracin intravenosa de un agente vasopresor como la norepinefrina. Qumico o por inactivacin. Los agentes reaccionan entre s y dan como resultado un producto menos txico. Por ejemplo, el dimercaprol (BAL) tiene la capacidad de formar quelatos con varios metales como mercurio, arsnico o plomo, lo que disminuye la toxicidad de dichos metales y facilita su eliminacin del organismo. Antagonismo en la disposicin. En este caso, la absorcin, biotransformacin, distribucin o excrecin del agente qumico estn alteradas, de tal forma que la concentracin del txico en el rgano blanco disminuye. Esto es lo que ocurre, por ejemplo, cuando se evita o se reduce la absorcin de un txico al administrarle carbn activado al individuo afectado o cuando se incrementa la excrecin del agente txico mediante la administracin de un diurtico. Otro ejemplo es cuando el producto de biotransformacin del agente txico es menos txico que ste, por lo que se puede inducir un aumento en la biotransformacin del agente y, de esa manera, disminuir el efecto txico. Antagonismo por receptores. Este tipo de antagonismo ocurre cuando dos agentes qumicos compiten por el mismo receptor y producen un efecto menor que si se hubieran administrado por separado. Generalmente a este tipo de antagonistas se les considera "bloqueadores". El efecto benfico de la administracin de oxgeno en la intoxicacin con monxido de carbono es un ejemplo de antagonismo por receptores. 6.5. TOLERANCIA Es el proceso mediante el cual se genera una menor respuesta al efecto txico de una sustancia como resultado de la exposicin previa a ella o a sustancias relacionadas qumicamente.

Generalmente se debe a la disminucin de la cantidad de txico que alcanza el sitio en donde ejerce su toxicidad (tolerancia por la disposicin), o bien, a la respuesta reducida del organismo al agente qumico. Mediante estos mecanismos, el tetracloruro de carbono produce tolerancia a s mismo disminuyendo la formacin del radical libre CCl 3-, o bien, el cadmio produce tolerancia mediante la induccin de metalotionena. El fenmeno de tolerancia es extremadamente importante, en especial en la exposicin de tipo ocupacional, puesto que una adaptacin a una sustancia potencialmente daina puede causar que disminuyan las condiciones de seguridad del trabajador. Es posible que lo mismo pueda decirse en el caso de la exposicin ambiental, por ejemplo, mucho se ha discutido sobre la causa de que los residentes de la ciudad de Mxico no respondan a los contaminantes ambientales, en especial al ozono, tan severamente como se podra esperar. Un estudio realizado en nios residentes de esta ciudad, en los cuales se encontraron cambios mnimos en la funcin respiratoria, sugiere que esta respuesta escasa se puede deber a la tolerancia adquirida, aunque esta hiptesis an no ha sido confirmada. 7. FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS AGENTES TXICOS La interaccin entre el agente txico, el organismo que entra en contacto con l (receptor) y el ambiente modulan la respuesta a los agentes txicos. No son iguales los efectos de un agente en un nio que en un adulto, ni en un hombre que en una mujer. A continuacin se describen los factores de la respuesta txica relacionados con cada componente del conjunto "agente receptor - ambiente". 7.1. FACTORES DEPENDIENTES DEL RECEPTOR Entre las caractersticas del organismo que entra en contacto con el txico, las ms importantes son: Estructura gentica. Se ha observado que, dependiendo de la cepa de los animales de experimentacin empleados, hay variabilidad en la respuesta a un agente txico. Lo mismo se ha descrito en el caso de especies y poblaciones diferentes. Un ejemplo es la mayor susceptibilidad de la rata a la intoxicacin por plomo que la del ratn. Por otra parte, en una misma poblacin existen sujetos que metabolizan las sustancias ms lentamente que otros, lo que, en ciertos casos, har que estos sujetos presenten efecto txico por la mayor persistencia del txico en su torrente sanguneo. Estado nutricional. Los individuos con un estado nutricional precario tendrn una mayor posibilidad de intoxicarse que los que estn adecuadamente alimentados. Actualmente se sabe que las dietas ricas en ciertos vegetales protegen de la accin de los radicales libres que son generados en el organismo. Las dietas ricas en grasas se han asociado con cncer de mama y de colon, mientras que, en caso del ayuno, se favorece la absorcin del material que llega al estmago. Diferencias de sexo. En estudios experimentales se ha encontrado que, para ciertos txicos, hay diferencias en la susceptibilidad, dependiendo del gnero. Por ejemplo, en el caso del ratn, al exponerlos a la inhalacin de plomo se aprecia mayor concentracin en el tejido pulmonar en las hembras, pero un dao mayor en los machos. En los humanos, tambin se aprecia que, en general, las mujeres concentran ms metales en el tejido pulmonar que los hombres. Edad. Para algunas sustancias, la susceptibilidad al dao es mucho mayor en los individuos jvenes que en los de mayor edad. As, en ratas de diferente edad expuestas a cadmio inhalado, se observ mayor dao pulmonar en las ms jvenes. Estado emocional. El estrs es un factor que modifica el funcionamiento normal del organismo, ya sea alterando directamente la biotransformacin de las sustancias o bien, mediante la depresin del sistema inmunitario, lo que altera la biotransformacin de los agentes txicos y la susceptibilidad del receptor. Otros factores dependientes del receptor que pueden ser de importancia son la raza, el estado de salud, el estado fisiolgico, por ejemplo el embarazo, entre otros.

7.2. FACTORES DEPENDIENTES DEL AMBIENTE Temperatura. La temperatura puede alterar el efecto de las sustancias mediante diversos mecanismos, entre ellos, aumentando la absorcin a travs de la piel, acelerando el metabolismo, etc. Por ejemplo, en las personas que aplican plaguicidas, la temperatura ambiental elevada puede acelerar la absorcin de stos por la piel. Presin parcial elevada. El oxgeno hiperbrico ocasiona lesin del sistema nervioso central, mientras que este gas aplicado a presin normal, pero a elevada presin parcial, lesiona el pulmn. 7.3. FACTORES DEL AGENTE Estructura y composicin qumica. El tipo de tomos y enlaces que forman las molculas la estructura de stas, inclusive la orientacin espacial de los tomos y grupos funcionales, son determinantes para el comportamiento de la sustancia cuando entra a un sistema biolgico. En el caso de las mezclas, sus componentes determinan sus caractersticas fsicas y, tambin, su comportamiento qumico y biolgico. En muchos casos, el compuesto principal de una mezcla no es el qu ocasiona el dao, pues los aditivos de un producto comercial y las impurezas pueden ser de mayor toxicidad. Tamao de la partcula. En el caso de la va inhalatoria, el tamao de la partcula determina su capacidad para penetrar hasta cierta regin del rbol respiratorio. Las partculas menores de 5 m conocidas como PM5 (particulate matter 5) - tienen la posibilidad de llegar hasta las paredes alveolares, mientras que las mayores de 15 m son retenidas en las vas respiratorias altas. Cantidad y concentracin. La exposicin a altas concentraciones de una sustancia facilita una mayor absorcin de ella simplemente porque hay mayor cantidad del txico. Si hay dao renal, el txico o sus productos de biotransformacin permanecern ms tiempo en el organismo y, por lo tanto, se encontrarn en l, aumentando la posibilidad de dao. 8. TOXICOCINTICA La toxicocintica se refiere a la cuantificacin y determinacin, en el curso del tiempo, de la absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los agentes txicos. Los txicos son eliminados de la circulacin sistmica por biotransformacin, excrecin y almacenamiento en varios sitios del organismo. La contribucin relativa de estos procesos a la eliminacin total depende de las propiedades fsicas y qumicas de los agentes txicos. El rin tiene una funcin muy importante en la eliminacin de la mayora de los agentes txicos. A menudo, la biotransformacin es un prerrequisito de la excrecin renal, debido a que muchos txicos son liposolubles y son reabsorbidos por los tbulos renales despus de la filtracin glomerular. Despus de que los txicos han sido biotransformados, sus metabolitos o los productos de biotransformacin respectivos pueden ser ms solubles en agua, lo que facilita que sean excretados de manera preferente por la bilis, o bien, por la orina. 8.1. ABSORCIN Es el proceso mediante el cual los txicos cruzan las membranas y entran al torrente sanguneo. Durante la absorcin, los agentes txicos utilizan las mismas vas que las sustancias esenciales: Difusin simple. Difusin facilitada. Transporte activo, entre otras.

La mayora de los txicos atraviesan las membranas biolgicas por difusin simple.

Los principales sitios de absorcin son el tracto gastrointestinal, los pulmones y la piel. El nmero de txicos que se absorben por el tracto gastrointestinal es pequeo, la mayora de ellos entran por difusin simple. La cantidad del agente txico que entra a la circulacin sistmica despus de la administracin oral depende, en primer lugar, de la cantidad absorbida por las clulas gastrointestinales. Otros factores que pueden alterar la absorcin son: la presencia de una sustancia que puede afectar la absorcin de otra, por ejemplo, el cadmio disminuye la absorcin del zinc y la del cobre. Otro factor es la edad, por ejemplo, mientras los ratones recin nacidos absorben el 12 % de la dosis de cadmio, los adultos slo absorben el 0.5 %. La absorcin de los txicos a travs de los pulmones es generalmente en las formas fsicas que se mencionaron al describir las vas de exposicin (Seccin 4 de este Captulo). La absorcin de los gases por los pulmones difiere de la absorcin intestinal y percutnea en que la disociacin de cidos y bases y la liposolubilidad de las molculas no son tan importantes, debido a que la difusin a travs de las membranas no es un paso limitante en la absorcin pulmonar. La velocidad de absorcin de los gases en los pulmones es variable y depende del cociente de solubilidad (concentracin en sangre entre concentracin en la fase gaseosa) en el equilibrio. La absorcin de los txicos a travs de la piel, como ya se mencion, est limitada por el mecanismo fsico de barrera que limita la entrada de los organismos del ambiente; sin embargo, algunos agentes qumicos liposolubles pueden ser absorbidos a travs de la piel y producir efectos sistmicos. 8.2. DISTRIBUCIN Despus de llegar al torrente sanguneo, un txico est disponible para distribuirse a travs del cuerpo. La distribucin ocurre generalmente de manera muy rpida y est determinada, en primera instancia, por el flujo sanguneo y la velocidad de difusin de los capilares a las clulas del rgano. En general, la fase inicial de la distribucin est dominada por el flujo sanguneo, mientras que la eventual distribucin est determinada principalmente por la afinidad fisicoqumica del agente con los tejidos. 8.3. BIOTRANSFORMACIN Los animales han desarrollado varios procesos bioqumicos, generalmente de naturaleza enzimtica, que permiten la conversin de los compuestos lipofilicos a productos hidrofilicos. El conjunto de estos procesos se conoce como biotransformacin. La biotransformacin se diferencia del metabolismo en que durante ella no hay produccin de energa. Es decir, el trmino se usa para designar las reacciones que los sistemas biolgicos utilizan para eliminar a los agentes xenobiticos, puesto que, de un modo u otro, los organismos pueden utilizar reacciones metablicas para la eliminacin de los agentes naturales que hayan absorbido por cualquier motivo, por ejemplo, las micotoxinas. Despus de que un agente xenobitico ha sido absorbido por un sistema biolgico, se lleva a cabo una biotransformacin que le permitir al sistema una rpida eliminacin y, por lo tanto, la excrecin del txico. Las reacciones enzimticas que intervienen en la biotransformacin de los xenobiticos son de dos tipos: las llamadas reacciones de Fase 1 que son, fundamentalmente, reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis, y las conocidas como reacciones de Fase Il, que incluyen reacciones de conjugacin. Las enzimas que catalizan la biotransformacin de compuestos exgenos se encuentran principalmente en el hgado. Estas fases pueden ser consecutivas, primero la Fase I y, despus la Fase II o, dependiendo del compuesto, puede ocurrir solamente la Fase II. 8.3.1. Reacciones de Fase I

En ellas se introduce a la molcula un grupo funcional por oxidacin, reduccin o hidrlisis. Aunque el objetivo biolgico de estas reacciones es facilitar la eliminacin de la sustancia que el organismo ha absorbido, pueden dar por resultado una sustancia ms txica que la original, lo que se conoce como activacin metablica. 8.3.2. Reacciones de Fase II En este caso la sustancia es conjugada con algn sustrato endgeno. El resultado es habitualmente ms hidrosoluble y, en consecuencia, se puede eliminar ms rpidamente. Las principales reacciones de Fase II son: conjugacin con cido glucurnico, glicina, glutatin, sulfatos, as como acetilacin y metilacin. A continuacin se da el ejemplo del benceno. Este es una molcula muy lipofilica, que slo puede ser excretada con el aire expirado cuando se absorbi por va inhalatoria, ya que es muy voltil (vase el Captulo 18). Mediante una reaccin de Fase I, el benceno pasa a una variedad de productos de biotransformacin, de los cuales el ms importante es el fenol. Una vez que se ha insertado un grupo oxhidrilo, es posible que, por medio de una reaccin de conjugacin de Fase II, se forme un grupo sulfato. El sulfato de fenilo que es el producto final de estas dos reacciones es muy soluble en agua, por lo que puede ser eliminado por la orina muy fcilmente. Las reacciones respectivas se presentan en la figura 5.5.

FIGURA 5.5

Biotransformacin del Benceno

8.4. EXCRECIN Los txicos se eliminan del cuerpo por varias rutas. El rin es quiz el ms importante de los rganos de excrecin de los xenobiticos; como ya se dijo, antes de ser excretados por la orina, muchos agentes txicos tienen que ser biotransformados a productos ms hidrosolubles. La segunda

va en importancia para la eliminacin de los agentes txicos son las heces fecales y, la tercera, principalmente para los gases, son los pulmones. En el caso de las embarazadas expuestas a txicos ambientales, una va preferente de excrecin puede ser la placenta. Los agentes txicos y sus productos de biotransformacin tambin se pueden excretar a travs del sudor, las lgrimas y la leche. 9. TOXICODINAMIA La toxicodinamia evala los efectos fisiolgicos y bioqumicos de los txicos y sus mecanismos de accin. La caracterizacin cualitativa y cuantitativa de los daos producidos por un txico es esencial para la evaluacin de la toxicidad de un agente en particular. La toxicodinamia especfica de los distintos agentes txicos cuando ya es bien conocida se presenta en Captulos posteriores de este libro. 10. RELACIONES DOSIS - EFECTO Y DOSIS - RESPUESTA Se conoce como relacin dosis - efecto a la que existe entre la dosis administrada y la severidad de un efecto especfico. Para que la relacin dosis-efecto pueda establecerse apropiadamente es esencial que se renan varios requisitos: 1. El efecto se debe al agente qumico al que est expuesto el organismo. 2. El efecto est relacionado con la dosis, lo cual implica que: Hay un sitio o receptor molecular con el cual el agente qumico interacta para producir un efecto. La produccin de un efecto y el grado de respuesta est relacionado con la concentracin del agente txico en el sitio reactivo. La concentracin en dicho sitio est relacionada con la dosis administrada.

3. Se dispone de un mtodo cuantitativo de medicin y de una manera precisa de expresar la toxicidad. Con la expresin "relacin dosis - respuesta" se conoce a la relacin que hay entre la dosis administrada y el nmero relativo de individuos expuestos de una poblacin especfica que presentan un efecto que puede ser descrito cualitativamente y cuantificarse. En la figura 5.6 se muestra de manera esquemtica una curva de distribucin de frecuencia acumulativa, en donde el nmero de individuos que responden a un agente especfico, como una proporcin, del total del grupo, se ha graficado en funcin de la dosis administrada, como funcin de su logaritmo base 10. Generalmente se obtiene una curva sigmoidea, con una distribucin normal y simtrica del punto medio, que es la curva dosis - respuesta clsica; de ella se derivan algunas interpretaciones generales que son muy utilizadas en toxicologa: El punto medio de la curva (el punto de 50 % de respuesta) es una descripcin conveniente de la respuesta promedio al agente de que se trate y se conoce como la dosis letal media (DL50). La dosis efectiva media es usada porque es el punto medio de la curva de distribucin normal logartmica y el lmite de confianza del 95 % est cercano a este punto. Una pequea parte de la poblacin, del lado izquierdo de la curva dosis - respuesta, responde a dosis bajas, por lo que constituye un grupo hipersensible o hiperreactivo. Otro pequeo grupo, del lado derecho de la curva, no muestra un efecto hasta que son expuestos a dosis altas, por lo que constituye un grupo hiposensible o hiporreactivo. La pendiente de la curva dosis respuesta, particularmente en el punto cercano al valor medio, indica el intervalo de dosis que producen el efecto e indica qu tanto cambia la respuesta cuando se modifica la dosis.

FIGURA 5.6

Curva de la Relacin Dosis - Respuesta Acumulativa.