Los eicosanoides

Introduccin
Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales mediadores y moduladores derivados de los fosfolpidos.

Sntesis
Son sintetizados a partir del cido araquidnico liberado directamente a partir de fosfolpidos por accin de la fosfolipasa A2 (PLA2) o bien en un proceso de dos pasos en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.

Tipos de eicosanoides
Prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos) Leucotrienos Otros (lipoxinas)

Prostanoides
COX-1 y COX-2 intervienen en su sntesis. Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rpidamente en PGE2, PGI2, PFG2alfa y TXA2

Acciones de los prostanoides

PGD2 : vasodilatacion y broncoconstriccin PG2alfa: contraccion uterina PGI2: vasodilatacin, inhibicin de la agregacin plaquetaria Tromboxano A2: vasoconstriccin agregacin plaquetaria y broncoconstriccin. PGE2: acta sobre distintos receptores EP Inflamatorias

Acciones de los prostanoides

Leucotrienos
Sintetizados por leucocitos a partir del cido araquidnico. Los productos finales son : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4

Acciones de los leucotrienos

Sistema respiratorio Sistema cardiovascular Inflamacin

Lipoxinas
Son productos de la 15-lipoxigenasa, Actan sobre receptores especficos en leucocitos polimorfonucleares proporcionando seales de parada hacia la reaccin inflamatoria.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

- PROSTAGLANDINAS El tono y la permeabilidad vascular estn infludos por la sntesis local de prostaglandinas. La prostaciclina antagoniza los efectos del tromboxano. Circulacin perinatal: PGI2 PGE2
ayudan a mantener el conducto arterioso abierto.

 PGE2: efecto vasodilatador. PGD2: Concentraciones altas: vasoconstriccin. Concentraciones bajas: vasodilatacin. PGI2 (administracin intravenosa): hipotensin y taquicardia.

- TROMBOXANOS La administracin de TXA2 produce una vasoconstriccin potente en diferentes lechos vasculares. Implicados en la agregacin plaquetaria.

- LEUCOTRIENOS -

Disminuyen el flujo sanguneo. Potentes vasoconstrictores.

SANGRE

SANGRE
Plaquetas: Liberacin de cido araquidnico y formacin de TXA2 agregacin plaquetaria. Inhibida por la PGI2, PGD2 y por la PGE2 (en concentraciones altas).

 Leucocitos: Sintetizan prostaglandinas y leucotrienos.

- Leucotrienos alteran la permeabilidad vascular. - PGE2 inhibe funciones de leucocitos.

A nivel renal

Sntesis de los eicosanoides en el rin

En diferentes estructuras (glomrulo, tbulo colector, asa de Henle, etc.) Incrementada por accin de: Angiotensina II HAD Catecolaminas En isquemia

Principales mecanismos de actuacin

Control del flujo sanguneo renal y la FG Efecto natriurtico y accin diurtica Estimulacin de la secrecin de renina

Regulacin del flujo sanguneo renal

Por accin de las PGs:
PGE2 y PGI2 incrementan el flujo sanguneo PGE2 inhibe la HAD

Aumento de diuresis y natriuresis

...por el contrario
El TXA2 disminuye el flujo sanguneo renal

Disminucin de la FG

Estmulo para la secrecin de renina

PGI2 (el ms potente) PGD2 PGE2

Sntesis de renina por las clulas yuxtaglomerulares del rin

EET y 20-HETE
EET: Ambos producidos en tbulo proximal y asa de Henle (rama ascendente) Vasodilatacin

Accin diurtica y natriurtica

20-HETE
Potente efecto vasoconstrictor y efectos complejos en diuresis y natriuresis Incremento de la presin arterial por su efecto vasoconstrictor en los vasos renales.

Cada de la presin arterial por inhibicin de la absorcin de sodio, aumentando la natriuresis.

A nivel del sistema reproductor

Principales funciones de los eicosanoides:

Transporte del esperma Regulacin de los cambios de flujo sanguneo en mucosa genital Motilidad de las trompas

Transporte del esperma

PGE2 y PGF2a: Sntesis en las vesculas seminales Facilitan el transporte del lquido seminal mediante:

Dilatacin del cuello uterino Aumento de la motilidad del cuerpo del tero

Motilidad de las trompas

Efecto de las PGs sobre el tero

PGF2a es la ms importante.
Interviene en los procesos de ovulacin, menstruacin, lutelisis e inicio del trabajo de parto.

PGF2a, accin constrictora sobre:

Miometrio Folculo maduro

Contracciones menstruales

Lutelisis ovulacin

Trabajo de parto
En las 24 horas anteriores al parto

Incremento de los niveles de oxitocina Incremento de los niveles de PGF2a Cada de la progesterona

 Las PGs mantienen el tono, la frecuencia y el ritmo de las contracciones iniciadas por la oxitocina. La PGI2 sintetizada por los vasos de la placenta antagoniza estos efectos durante el embarazo.

Por otro lado, se han atribuido los sntomas de dismenorrea primaria a la liberacin de prostaglandinas.

Sistema endocrino

Efectos sobre la secrecin de neurohormonas

GH PRL TSH ACTH FSH LH

PGE promueven la liberacin de

 Por otro lado, PGE2 inhibe la liplisis y ejerce efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.

Sistema Nervioso

Principales funciones:
PGE2 sintetizada por el hipotlamo, papel en la fiebre. Las PGs (sobre todo PGE2) tienen un importante papel en la neurotransmisin. PGs importantes en dolor e hiperalgesia.

Neurotransmisin
PGE2 inhibe la liberacin de norardrenalina en las terminaciones postsinpticas del sistema simptico. Este efecto es revertido por los AINEs.

Hiperalgesia y dolor
El LTB4 es un potente hiperalgsico.

Las PGs provocan una disminucin del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas a diferentes estmulos.

PGE2 y la fiebre

Otras acciones

La PGD2, a travs de los receptores DP de distribucin cerebral, induce el sueo.

APARATO GASTROINTESTINAL
-La mayora (PGF2, PGI1,TXA2, LTB4): Contraccin msculo liso longitudinal y circular. Por otro lado, la PGE2 (relaja msculo liso circular). -Efectos de PGE2 y PGF2: contracciones dolorosas, diarrea, nauseas y vmitos. Sntomas manifestados con la utilizacin de PGE2 oral para inducir el aborto.

- Prostaglandinas citoprotectoras ( PGE2, PGI2): disminuyen volumen de secrecin gstrica, acidez, pepsina; producen vasodilatacin en la mucosa, con aumento de la secrecin de moco. Inters: para evitar la lesin en mucosa gstrica, y en el empleo de los AINES, pues estos estn contraindicados en los pacientes con lcera gstrica.

APARATO RESPIRATORIO
- Varios eicosanoides son mediadores de los procesos inflamatorios pulmonares debido a determinados alergenos. - Leucotrienos cistenicos (LTC4, LTD4, LTE4) liberados durante la inflamacin, actan sobre un determinado receptor: LT 1, provocando: Broncospasmo, aumento secrecin mucosa y de la permeabilidad vascular, edema en vas respiratorias y deterioro funcin pulmonar. Tratamiento con antagonista sobre dicho receptor: se alivian los sntomas del asma. - Los leucotrienos presentan un efecto mas potente y una accin broncoconstrictora ms prolongada que la histamina.

INFLAMACIN
Los eicosanoides ms destacados a este nivel son: las prostaglandinas y leucotrienos. En general, los prostanoides inhiben la proliferacin y la funcin de los leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunitaria. La PGE2: - Potencia el efecto vasodilatador de la histamina y bradicinina: aumentando el flujo sanguneo en el rea inflamada. - Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y media el aumento de la T corporal inducido por citoquinas. - Presenta un efecto antiinflamatorio manifestado por la disminucin de la actividad de clulas q participan en el proceso. - Disminuye la liberacin de: enzimas lisosomales, la generacin de leucotrienos y de radicales libres en neutrfilos y la liberacin de histamina por los mastocito.

-Los

leucotrienos cistenicos presentan efectos sobre la permeabilidad vascular. Ej.:

- LTB4: Es un potente agente quimiotctico, que promueve la adhesin de neutrfilos al endotelio vascular y su migracin. Estimula la produccin de superxido en polimorfonucleares y moviliza otros mediadores inflamatorios. Efecto: edema - LTC4 y LTD4: - Son potentes agentes quimiotcticos para eosinfilos. - En concentraciones altas: promueven la formacin de radicales libres de oxgeno, estando involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma.
- Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes y inhibidores de las funciones de diferentes leucocitos, por eso se les consideran moduladores del proceso inflamatorio.El uso de AINES, los cuales inhiben la sntesis de estos, alivia los sntomas de la inflamacin.

ACCIONES FARMACOLGICAS Y MECANISMOS DE INHIBICIN DE LA CICLOXIGENASA

Introduccion
Farmacos:
- AINE Antiinflamatorios no esteroideos - FARME Antirreumatoides, modificadores de la enfermedad

 Permiten el alivio sintomtico del dolor y la inflamacin en artropatas crnicas (ej. Artrosis y artritis reumatoide).

AINEs

Usados en entidades inflamatorias ms agudas, como las lesiones, las fracturas, esguinces en actividades fsicas. Tambin en dolores odontolgicos, postoperatorio, cefaleas, migraa

efectos secundarios
irritacin gstrica alteracin renal inhibicin de plaquetas con riesgo de hemorragia puede promover efectos trombticos, infarto de miocardio

AINE

Estos efectos secundarios se cree que estn relacionados con la accin principal de los frmacos inhibicin de las enzimas COX-1, COX-2.

COX-1
enzima constitutiva que se expresa en la mayora de los tejidos, incluyendo las plaquetas sanguneas acta en la homeostasis, ocupndose de la sntesis de las prostaglandinas que estn implicadas en la cicloproteccin gstrica, la agregacin de plaquetas, el comienzo del parto y la autorregulacin de la hemodinmica renal mentenimiento del organismo

COX-2
inducida en las clulas inflamatorias activadas, donde destacan las principales citocinas inflamatorias, como son la interleucina (IL)1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) responsable de los mediadores de la inflamacion hay reservorios de COX-2 en el Sistema Nervioso Central y otros tejidos cuya funcin se desconoce

 los efectos sobre el aparato gastrointestinal se deben, en gran parte, a su inhibicin de la COX-1

La accin inflamatoria de los AINE est relacionada con la inhibicin de la COX-2.

Acciones farmacolgicas de los AINE

Efectos
Antipirtico
Disminucin de la sintesis de PG en el Hipotlamo

Analgsico
Tejidos perifricos
Alivio del dolor: -Artritis, -Bursitis, -Dolores de origen vascular y muscular, -Odontalgia -Dismenorrea, -Dolores de puerperio, Dolor de metstasis seas -Fracturas -Esguinces -Cefalea

Inflamatrio
Nivel central
Disminucin PG en la medula y de la transmisin de las fibras aferentes del dolor
Reduccin de los efectos inflamatrios de las PG: edema, vasodilatacin, dolor.

Disminuicin de la temperatura en un sujeto con fiebre

PG

Sensibilizan a los nociceptores frente a mediadores proinflamatorios

Mecanismo de accin inhibidor de la Cicloxigenasa

Mecanismo de accin inhibidor de la Cicloxigenasa

Las principales acciones de los AINES se desarrollan a travs de la inhibiccin de la oxidacin del cido araquidnico por las enzimas COX de acidos grasos. Estas son enzimas bifuncionales: La primera funcin es la actividad dioxigenasa que incorpora dos molculas de oxgeno a la cadena de cido araquidnico en C11 y C15, originando Endoperxido PGG2. La segunda funcin es la actividad peroxidasa de la enzima que convierte el intermediario en PGH2, posteriormente transformado por una isomerasa, reductasa o sintasa de manera especfica en otros prostanoides.

 Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos Hemo que forman dimeros en las membranas intraleculares. Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen un gran canal hidrofobo al que se anclan el acido araquidnico y otros acidos grasos para la reaccon de oxigenacion. Gran parte de los AINES solo inhiben la reaccin inicial de dioxigenacin, actuando como inhibidores competitivos reversibles. Inhiben rapidamente a la enzima COX-1, mientras la inhibicin de la COX-2 depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible.

 La inhibicin por los AINES se hace formando enlaces de hidrogeno com un residuo de arginina de la posicin 120, lo que impide el aceso de los acidos grases que actuan como sustratos en el dominio catalitico. Sin embargo, el cambio del aminoacido ( isoleucina a valina en la posicin 523) cambia la estrutura de aceso del canal de la COX-2, creando un bolsillo voluminoso que no existe en la COX-1. Por este motivo frmacos portadores de grupos laterales voluminosos presentan mayor selectividad por la isoforma COX-2

*El punto de unin de la COX-2 se caracteriza por la existencia de un bolsillo lateral que puede acomodar grupos voluminosos.

Efectos adversos de los AINE

La mayora son debidos a la inhibicin de la COX-1

Dispepsia, nuseas y vmitos

Reacciones cutneas Nefropata asociada a analgsicos

Trastornos hepticos
Broncoespasmo

ALGUNOS AINE IMPORTANTES

CIDO ACETILSALICCO PARACETAMOL

INHIBIDORES DE LA COX-2

cido acetilsaliclico
Efecto antiinflamario, antipirtico y analgsico

Aspectos Farmacocinticos
cido dbil. Se absorbe en la mucosa gstrica y leon (mayora). Se hidroliza por accin de esterasas originando silicilato, en plasma, tejidos e hgado sobretodo. Presenta adems efectos beneficiosos en trastornos cardiovasculares a travs de la accin antiagregante en dosis bajas y cncer de colon y recto.

El salicilato se oxida (25%), se conjuga con glucornico

(25%) o se excreta sin ninguna modificacin (25%).

Efectos adversos del cido acetilsaliclico

Los salicilatos pueden producir efectos txicos tanto a nivel local como a nivel sistmico.
Alteran Equilibrio cido-bsico
Desacoplan la fosforilacin oxidativa aumenta consumo O2 y se libera mais CO2 Acidosis Metablica En ltimo termino, intoxicacin por salicilatos produce coma y depresin respiratoria.

Paracetamol
Su accin analgsica-antipirtica es debida a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en el SNC aunque su accin antiinflamatoria es dbil y no

comparte los efectos secundarios

gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE.

FARMACOS SELECTIVOS PARA LA COX-2

Las administracin de frmacos selectivos para la COX 2 es recomendada a pacientes

en los que el tratamiento con AINE convencionales supondra un riesgo alto de efectos
secundarios gastrointestinales graves, y solamente se recetan despus de haber evaluada los efectos cardiovascularesFrmacos: CELECOXIB Y ETORICOXIB