HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

Hipersensibilidad tipo I Una de las reacciones patolgicas ms potentes de sistema inmunitario Se realiza cuando la IgE estimula a los mastocitos de los tejidos La Ige se une a los receptores Fc de los mastocitos Al activarse los mastocitos liberan distintos mediadores que provocan reacciones fisiopatolgicas. Clnicamente se denomina ALERGIA o Atopia

CARACTERSTICAS GENERALES Secuencia de acontecimientos Exposicin al antgeno alrgeno Reconocimiento y transporte:

Segn ABBAS: Clulas dendrticas Segn artculo seminario: basfilos

Los basfilos estimulados por el alrgeno; estimula la diferenciacin y activacin de los linfocitos th2 mediante la IL-4 y TSLP (linfopoyetina del estroma timinico) Los linfocitos Th2 estimulan a los linfocitos B para la produccin de IgE La IgE se une a los receptores FcRI de los mastocitos (basfilos o eosinfilos), quedando sensibilizados. Ante una nueva exposicin del mismo alrgeno, los mastocitos liberan: Grnulos Para reaccin hipersensibilidad inmediata Citocinas Para la reaccin tardia

Primera exposicin

Alrgeno

Basfilo IL4, TSLP Linfocitos Th2 Linfocito B

Mastocito

IgE
IL4

Grnulos

2 exposicion

Alrgeno

Mastocito IgE sensibilizado

IL5

Citocinas

Predisposicin gentica Son muchos los genes asociados a la alergia Alrgenos Son antgenos que desencadena la hipersensibilidad inmediata Son protenas y sustancias qumicas del medio ambiente La reaccin de hipersensibilidad inmediata depende linfocitos Th2 Las citocinas sintetizadas por linfocitos Th2 son responsables de muchas caractersticas de la hipersensibilidad La hipersensibilidad retardada esta mediado por linfocitos Th1 Manifestaciones clnicas y anatopatolgicas Reaccin vascular y del msculo liso reaccin inmediata Inflamacin reaccin tarda Se manifiesta de varias formas Alergias cutneas y mucosas Alergias alimentaras Asma Anafilaxia sistmica: Contraccin vas respiratorias Colapso cardiovascular

SINTESIS DE IgE
IgE responsable de la sensibilizacin de los mastocitos y reconocimiento de alrgenos La cadena pesada de IgE se une al receptor FcRI de los mastocitos (basfilos y eosinfilos) Personas normales sintetizan poca cantidad de IgE Las personas atpicas (alrgicas) sintetizan grandes cantidads de IgE en respuesta a alrgenos ambientales. Las citocinas secretadas por los linfocitos Th2 estimulan el cambio de isotipo de las inmunoglobulinas en IgE, en los linfocitos B. Naturaleza de los alrgenos Son protenas o sustancias qumicas unidas a protenas, como: Protenas del polen caros del polvo Caspa de animales Ciertos alimentos No tienen una caracterstica proteica determinada, que permite predecir con seguridad se un antgeno se comportar como alrgeno o no. Ante una primera infeccin no se presenta ninguna reaccin patolgica. Esto debido a que no se tienen las IgE especficos preformados.

Activacin de linfocitos Th2 Segn ABBAS: Las clulas dendrticas capturan los alergenos y lo transportan a los ganglios donde son presentados al linfocito Th2 estimulando su activacin Segn artculo de seminario: Son los basfilos quienes realiza el trabajo de capturar y transportar los alrgenos. (Por lo tanto se asumir en todo momento esto) Los basfilos estimulan linfocitos Th2 mediante la secrecin de IL-4 y TLDP (linfopoyetina del estroma tmico) Los linfocitos Th2 al activarse y diferenciarse, secretan citocinas que estimulan: IL-4 Sntesis IgE en los linfocitos B IL-5 Activar a los eosinfilos Los linfocitos Th2 contribuyen a la inflamacin en la fase de reaccin tarda. Activacin de los linfocitos B y cambio a IgE Los linfocitos Th2 activan a los linfocitos B, mediante la unin del ligando CD40 y la IL-4 Los linfocitos B realizan el cambio de Isotipo a IgE, la concentracin de IgE es: Condiciones normales 1u/ml Condiciones atpicas 1000u/ml Los IgE se unen a los receptores Fc de los mastocito, quedando estos sensibilizados. (es decir se activan a la espera de una segunda exposicin del alrgeno) Nota: Los basfilos y eosinfilos tambin pueden unirse a IgE UNION DE IgE A MASTOCITOS Y BASFILOS Los IgE se unen a receptores FcRI de alta afinidad en los mastocitos, basfilos y eosinfilos Es tan alta esta afinidad que permite que casi todas las IgE se unan a todos los receptores Fc Estructura y funcin del receptor Fc para IgE Esta formado por tres tipos de protenas , , Cadena Posee dominios para la regin Fc de la IgE Cadena Cruza a la membrana 4 veces Posee dominios ITAM Cadena Posee dominios ITAM, es homologa las cadenas de los RCT Los ITAM inician la transmisin de la seales intracelulares en los mastocitos

FUNCION DE LOS MASTOCITOS, BASOFILOS Y EOSINOFILOS EN LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA Son clulas efectoras en la reaccin de hipersensibilidad inmediata Poseen grnulos citoplasmticos Sintetizan mediadores lipdicos y citocinas Propiedades de los mastocitos y basfilos Todos los mastocitos proceden de la mdula sea En condiciones normales no existe mastocitos en la circulacin Los mastocitos maduros se distribuyen en todo el organismo Existen dos subpoblaciones de mastocitos Mastocitos de las mucosas Se encuentran en las mucosas del aparato digestivo y respiratorio En sus grnulos hay presencia slo de triptasa Su presencia depende de los linfocitos T Mastocitos del tejido conjuntivo Se encuentra en la piel y la submucosa intestinal No dependen de los linfocitos T En sus grnulos hay la presencia de triptasa, quinasa, carboxipeptidas, catepsina G. Basfilos Son granulocitos sanguineos Se asemejan a los mastocitos en estructura y funcin En condiciones normales representan el 1% del total de leucocitos Activacin de Mastocitos Se activan por los enlaces cruzados de los receptores FcRI con los IgE unidos a antgenos multivalentes. En individuos sanos hay antgenos distintos. Pero ningn antgeno puede establecer por si solo suficientes enlaces cruzados para activar a los mastocitos La activacin origina tres tipos de respuestas biolgicas 1. Secrecin de grnulos 2. Secrecin de mediadores lipdicos 3. Secrecin de citocinas Los ITAM inician la fosforilisacin de tirosina, permitiendo la activacin de una serie de protenas PLC IP3 Aumenta la concentracin de calcio intracelular DAG PCK (fosfoquinasa C) PKC permite que los grnulos entren en contacto con la membrana plasmtica Sntesis de mediadores lipdicos Controlado por la enzima fosfolipasa A2 (PLA2) La PLA2 es activado por los MAP y Calcio PLA2 hidroliza los fosfolipidos de la membrana celular, permitiendo la liberacin de acido araquidonico

 El cido araquidonico es el precursor de los mediadores lipdicos. Sntesis de citocinas Mediante factores de transcripicin que estimulan la expresin de citocinas como IL-4, IL-5, IL-6, TNF Otras sustancias pueden activar a los mastocitos sin necesidad de los enlaces cruzados del FcRI mediados por alrgenos. Estas sustancias pueden ser: Peptidos Quimiocias Anfilotoxinas derivas del complemento MEDIADORES PRODUCIDOS POR LOS MASTOCITOS Aminas bigenas Se almacenan en los grnulos citoplasmticos de los mastocitos. Tambin se les denomina aminas vasoactivas En nico presente en humanos, en cantidades significativas es la Histamina. La histamina se une a los receptores de las clulas dianas, que expresan receptores histamnicos La histamina es de corta duracin, desencadena la degradacin del IP3 y DAG Cundo se une al endotelio contraccin de las clulas, permitiendo el paso del plasma a los tejidos. (Vasodilatacin) Tambin causa una contraccin del msculo liso intestinal bronquial Protenas y proteoglucanos de los grnulos Los componentes proteicos de los mastocitos proteasas neutras Tripisina y quinasa Slo los mastocitos poseen tripasa. No se conoce las funciones en vivo de las enzimas. In vitro la tripsina degrada el fibrinogeno. Los basfilos contienen proteasas neutras similares al mastocito. El eosinfilo posee otras protenas como la protena bsica principal y la lisofosfolipasa. Los proteoglucanos son: Heparina y el sulfato de controitina Los proteoglucanos pueden controlar la cintica de las reacciones de hipersensibilidad inmediata Mediadores lipdicos Los mediadores lipdicos son los metabolitos del cido araquidnico, tales como: Prostaglandina D2 y Leucotrienos

Las prostaglandinas D2 (PGD2) se unen a los receptores de las clulas musculares lisas. Actan como vasodilatador y broncoconstrictor. Tambin estimula la quimiotaxis de neutrfilos en la inflamacin. Los leucotrienos (LTC4); se encuentra en los mastocitos de las mucosas y en los basfilos. No se encuentran en mastocitos de tejido conjuntivo Se une de manera especfica a los receptores de las clulas musculares lisas. Provocan la broncoconstriccin. Factor activador de plaquetas (PAF), ejerce una broncocontrisccin directa. Es sintetizada por los mastocitos y basfilos

Citocinas Los mastocitos y basfilos secretan citocinas que contribuyen a la inflamacin alrgica. Algunas citocinas son: TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 IL-3, GM-CSF Los linfocitos Th2 tambin sintetizan algunos de estas citocinas. Principalmente participa en la reaccin tarda.

Propiedades de los eosinfilos Son granulocitos que proceden de la mdula sea. Participan en las reacciones tardas En condiciones normales se encuentran en los tejidos perifricos: mucosas respiratorias, digestivas y urinarias. Las citocinas (IL-5) secretadas por los linfocitos Th2 estimulan la activacin de los eosinfilos y su atraccin a los puntos de infeccin. Los eosinfilos se unen a las clulas endoteliales que expresen selectina E Las protenas liberados por sus grnulos contienen toxinas para los parsitos, estas toxinas tambin pueden causar dao a los tejidos normales Pueden destruir los microorganismos por medio de la unin de los anticuerpos a sus receptores Fc para IgG, IgE e IgA Las principales protenas son: La protena bsica principal y protena catinica eosinfila REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA Consta principalmente de dos etapas: Reaccin inmediata y reaccin tarda 1. Reaccin inmediata S da en personas atpicas que han tenido un contacto previo con un alrgeno. Ante una segunda exposicin (una inyeccin intradermica) una tumefaccin local secundaria (habn) y un eritrema (ribete rojizo).

Puede desarrollarse a los 5 a 10 minutos despus de la administracin. La reaccin de habones y eritrema demuestra que ha habido una liberacin de grnulos de los mastocitos sensibilizados. Especialmente a la histamina.

2. Reaccin de fase tarda Se da entre 2 a 4 horas despus de la administracin Se debe a la acumulacin de leucocitos inflamatorios: Neutrfilos Basfilos Eosinfilos Linfocitos Th2 Los mastocitos pueden expresar molculas de adhesin que atraen a estos leucocitos inflamatorios La reaccin de hipersensibilidad retardad (hipersensibilidad tipo IV) se diferencia en que HSR utiliza los linfocitos Th1. PREDISPOSICION GENETICA A LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA La tendencia a producir IgE depende de la herencia de varios genes. Las personas de una misma familia presentan alergias, pero la atopia es variable. Se han identificado genes que pueden intervenir en la alergia. Principalmente a aquellos genes que expresan a las citocinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Adems la tendencia de sintetizar IgE slo frente a determinados algernos. Parece estar determinado por la expresin del CPH de clase II. ENFERMEDADES ALERGICAS HUMANAS La degranulacin de los mastocitos presenta distintas manifestaciones clnicas, que depende de los tejidos donde fueron secretados estos granulos. Anafilaxia sistmica Se caracteriza por edema en muchos tejidos y un descenso de la presin arterial debido a vasodilatacin o shock anafilactico. La presencia de un alrgenico, que se ha introducido por medio inyeccin, picadura o absorcin. Activa a los mastocitos provocando la liberacin de sus mediadores en todo el organismo. El tratamiento consiste en la administracin de adrenalina sistmica. Disminuye la vasoconstriccin y la broncoconstriccin. Asma bronquial Se da por una hipersensibilidad inmediata repetida y por reacciones tardas pulmonares. Se produce una inflamacin bronquial crnica y una hipertrofia de las clulas musculares bronquiales. Produciendo una broncoconstriccin.

Hay ms de 10 millones de personas que padecen esta enfermedad. El costo total por tratamiento de asma es igual que el tratamiento para el SIDA o Tuberculosis. El 70% de las personas sufren asma mediado por IgE. El tratamiento es la prevencin y regresin de la inflamacin y relajacin del msculo respiratorio. Se utiliza frmacos como: Corticoides, que bloquean la sntesis de citocinas inflamatorias y cromoglicato sdico. La relajacin del msculo liso bronquial se logra elevando las concentraciones intracelulares de AMPc.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata en las vas respiratorias superiores, aparato digestivo y piel Vas respiratorias superiores Produce una rinitis alrgica (polinosis). Se produce habitualmente por la inhalacin de alrgenos como: polen o caros del polvo. Se manifiesta por edema de la mucosa, secrecin de moco, estornudo y dificultad para respirar. Los frmacos ms utilizados son los antihistamnicos. Aparato digestivo Se produce las alergias alimentarias. Son provocados al ingerir determinados alimentos que producen una hipersensibilidad Se manifiesta aumento del peristaltismo y de secrecin de liquidos, vomitos y diarrea. En la piel Se manifiesta por urticaria y eccema. La urticaria es la reaccin de habones y eritrema aguda inducida por mastocitos. El eccema crnico es una reaccin tarda de la piel frente a algn alrgeno El tratamiento es el uso de corticoides. Inmunoterapia de las enfermedades alergicas Se busca limitar la aparicin de reacciones alrgica. Se utiliza la desensibilizacin, que consiste en la exposicin de alrgenos va cutnea de manera progresada y en determinadas concentraciones. Con esto se trata de inhibir la sntesis de IgE a travs de la neutralizacin del antgeno.