Frmacos Antineoplsicos

Clase: 1. Frmacos Alquilantes

a) Historia: Se empezaron a utilizar como resultado del uso del gas de sulfuro de mostaza en la Primera Guerra Mundial, se observaron efectos txicos penetrantes. Experimentos clnicos iniciales con sulfuro de mostaza aplicado tpicamente originaron la regresin de tumores penianos. En 1942 iniciaron estudios en pacientes con Linfoma y as se dio origen a la era moderna de la quimioterapia del cncer. b) Mecanismo de Accin: Sus efectos se relacionan directamente con la alquilacin del ADN, sta conduce a: 1) una guanina modificada que puede originar una sustitucin de par de bases Adenina-Timina por Guanina-Citosina, 2) Abertura del anillo imidazol por residuos de Guanina, y 3) Enlace transversal de 2 cadenas de acido nucleico o a una protena. Se desconoce la causa final de la muerte celular relacionada con el dao del DNA. Las respuestas celulares ante en dao del DNA incluyen detencin del ciclo celular e intento para reparar el DNA. De manera alternativa apoptosis inducida por el p53. Las mutaciones dep53 provocan resistencia a los alquilantes. c) Acciones Farmacolgicas: Las principales son la alteracin de la Sntesis de DNA y la divisin celular. Entre los mecanismos de resistencia a frmacos alquilantes estn: 1) Disminucin de la permeacin de frmacos que se transportan activamente 2) Aumento de concentraciones intracelulares de sustancias nucleolticas 3) Aumento de actividad de las vas reparadoras de DNA 4) Mayores ndices de metabolismo de las formas activadas de ciclofosfamida e ifosfamida. d) Toxicidad: 1) Mdula Osea: Mielosupresin aguda con cuenta mnima de granulocitos en sangre perifrica a los 6-10 das, y su recuperacin en 14-21 das. La ciclofosfamida es la que tiene menos efectos en las cuentas de plaquetas. El busulfn suprime todos los elementos sanguneos y puede causar mielosupresin prolongada. Los alquilantes suprimen tanto la respuesta inmunitaria celular como la humoral y por eso se han utilizado en diversas enfermedades autoinmunitarias. 2) Mucosas: Originan ulceracin de mucosa bucal y denudacin intestinal que lleva a sepsis bacteriana de tubo digestivo. La ciclifosfamida. Melfaln y tiotepa causan menos dao. 3) Neurotoxicidad: Nuseas y Vmitos, en particular luego de administrar I.V. mostaza nitrogenada o BCNU. La ifosfamida es el ms neurotxico. El busulfn en dosis altas puede causar convulsiones. 4) Otros: Todos los alquilantes han causado fibrosis pulmonar. Las nitrosoureas y la ifosfamida puede causar insuficiencia renal directamente proporcional a la dosis. Todos los alquilantes son txicos en los sistemas reproductores de ambos sexos: causan amenorrea

casi siempre permanente en mujeres y azoospermia irreversible en varones. Todos son leucgenos.