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Sistematizacin de las acciones alrgicas

30 de agosto de 2010

Sistematizacin de las acciones alrgicas

La analgesia se ejerce en el sistema ne rvioso central, sistema nervioso perifrico, en la medula espinal y en definitiva a lo largo de todo el neuro-eje. Hay un lenguaje especial que tiene el dolor y la analgesia. Vamos a definir algunos trminos respecto del dolor fisiolgico, que es una herramienta de defensa frente estmulos nocivos del medio ambiente, y vamos a definir algunos conceptos del dolor patolgico que se instala cuando alguno de los sistemas, que se genera a lo largo del neuro-eje, falla. Vamos a diferenciar mecanismos clsicos de la conduccin del dolor, en fenmenos agudos, que son los mecanismos de defensa, de mecanismos complejos adaptativos mltiples, que dan cuenta del dolor crnico, cuando el dolor pasa a ser una enfermedad. Dolor: (lee diapo). No debe disociarse en la clnica odontolgica el aspecto emocional en la percepcin dolorosa. Esto nos diferencia de otras especies o mamferos menores, en los cuales slo podemos hablar de un mecanismo sensorial, que es lo que llamamos nocicepcin.

Nocicepcin: Es el arreglo neurofisiolgico (neuronas con sus sinapsis) que permiten la generacin de potenciales de accin y que estos alcancen el encfalo, donde se elabora la percepcin dolorosa, desprovista del componente cognitivo y emocional.

Nociceptor: originalmente se entenda como la terminacin nerviosa libre perifrica de la primera neurona de la va del dolor. Actualmente el trmino se aplica a toda la neurona primaria, incluyendo su terminacin libre perifrica y su terminacin sinptica a nivel del asta dorsal de la medula espinal. Analgesia: (lee diapo). Es la que encontramos en la especie humana. En la rata por ejemplo, hay anti-nocicepcin. Procesamiento que se hace en el tlamo con asociacin del sistema lmbico, corteza cerebral, corteza motora y todos los centros superiores.

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Cuando solamente interrumpimos la va neuro-fisiolgica hablamos de anti-nocicepcin. Un par de trminos: sensibilizacin central y perifrica para entender que es lo que ocurre cuando el dolor se transforma en un problema, en una patologa per se.

Sensibilizacin perifrica: constituye una serie de adaptaciones en la rama perifrica de la primera neurona. Estas adaptaciones dan cuenta del estado exacerbado de dolor. Cuando en el nociceptor, la terminacin nerviosa libre de la primera neurona se sensibiliza cambia el fenotipo, se hace ms sensible, ms doloroso hablamos de sensibilizacin perifrica que afecta a la primera neurona de la va del dolor.

Sensibilizacin central: cuando estas adaptaciones ocurren en las sinapsis del asta dorsal de la medula espinal o en sinapsis superiores a lo largo del neuro-eje del dolor.
Hay dolor crnico, patolgico por sensibilizacin perifrica y tambin dolor crnico patolgico por una sensibilizacin central. Los mecanismos neuroqumicos que dan cuenta de la transmisin de impulsos a travs de la sinapsis se adaptan y generan cuadros exacerbados del dolor y stos en general son de dos tipos:

Hiperalgsicos: (grfico superior, en el eje de la X encontramos intensidad de estimulo doloroso) Se refiere a una respuesta exacerbada frente a un estimulo doloroso de baja intensidad. En un dolor normal uds tienen que a medida que aumenta la intensidad del estmulo, paulatinamente va subiendo la intensidad del dolor (lnea continua). En un estado hiperalgsico esta
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curva dosis/efecto se desplaza hacia la

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curva dosis/efecto se desplaza hacia la izquierda (puntos). Toda esta amplificacin en umbrales e intensidad es lo que se llama hiperalgesia.

Alodnicos: es la produccin de dolor por un estimulo que normalmente no es doloroso. P.e: a medida que se aumenta la intensidad del estimulo tctil hay normalmente una respuesta tctil, el problema ocurre cuando este estimulo se transforma en una respuesta dolorosa.

El siguiente objetivo es diferenciar los mecanismos clsicos de la transmisin del dolor; el dolor agudo de aquello complejo que dan cuenta del dolor crnico. Mecanismo del dolor agudo o fisiolgico: la estimulacin del nociceptor es por sustancias de tipo ATP y protones, sin embargo sustancias como la bradiquinina y prostaglandinas, derivadas del dao tisular, tambin estn involucradas en la estimulacin de las terminaciones dolorosa libres del nociceptor. A nivel de la primera sinapsis espinal el receptor involucrado en transmitir un estmulo doloroso agudo fisiolgico es el Lglutamato y en alguna medida la sustancia P, en funcin de la intensidad y duracin de la estimulacin dolorosa. El problema es que de repente el dolor comienza a ser un problema en s, el dolor es la patologa propiamente tal, que es lo que se presenta cuando hay cuadros alodnicos e hiperalgsicos, crnicos o dolores neuropticos. La estimulacin del nociceptor no solo ocurre con ATP, protones, bradiquinina y prostaglandina E2, derivadas del dao tisular, sino que adems hay otros componentes muy numerosos y establecemos el concepto de sopa inflamatoria. Cuando los componentes superan (por numero, influencia y participacin y cantidad) a los que estn establecidos para transmitir dolor agudo fisiolgico, hablamos de sopa inflamatoria, en la que aparte de los componentes ya mencionados aparece la participacin de neutrfilos, macrfagos y otras clulas de la lnea blanca, los cuales a travs de la produccin de mediadores como el factor de necrosis tumoral alfa, interleukina 1beta, factor de crecimiento nervioso, entre otros, dan cuenta de daos fenotpicos en esta primera neurona y stos son pro-dolorosos y as llega a instalarse el cuadro alodnico o hiperalgsico cuando esto ocurre. Y a nivel de sinapsis espinal no solamente est presente el L-glutamato, y la sustancia p, sino tambin elementos gliales, como la microgla y los astrocitos y tambin linfocitos T dan cuenta de la produccin de prostaglandina e-2, oxido ntrico, IL-6, IL1-b, TNF-a, factor de crecimiento nervioso, para modificar la sinapsis de la primera neurona del dolor, que, originalmente era sustancia p y glutamato en funcin de la estimulacin. Nosotros en un cuadro alodnico o

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sustancia p y glutamato en funcin de la estimulacin. Nosotros en un cuadro alodnico o hiperalgsico vamos a tener una medula espinal inflamada, tanto como una inflamacin perifrica, con un trfico de aferencias nociceptivas aumenta de una forma exponencial. Entonces por si alguien no recuerda estas son las vas del dolor. Tenemos receptores que son las terminaciones libres, primera neurona (recibe sensibilidad de la mano) y que tiene su ganglio ubicado en las races dorsales de la medula. En el caso de los nervios sensoriales que inervan la cabeza, la cara, el equivalente de ese ganglio es el ganglio de Gasser, que es donde se ubica el soma de la primera neurona (en forma de T) que emite proyecciones hacia la periferia y hacia el asta dorsal de la medula, donde se realiza la primera sinapsis del dolor. Desde ah tienen un entrecruzamiento y por el asta ventral contra-lateral ascienden hacia el tlamo, haciendo relevo a nivel de enceflico, formacin reticular, etc. Y desde ah las conexiones respectivas hacia la corteza motora, sistema lmbico, para los aspectos emocionales y la elaboracin superior del dolor. Ah tienen que las vas contemplan receptores, aferencias perifricas (especialmente las fibras c que son sensibles a los anestsicos locales, A delta mucho menos) vas descendentes espino talmicas, centros procesadores. Se seala la primera sinapsis espinal como centro integrador procesador. En el siguiente esquema vamos a estudiar los fenmenos perifricos y los de la primera sinapsis. Mecanismos de adaptacin del dolor patolgico se da de manera similar en las sinapsis intermedias o superiores. Periferia: Tienen un esquema de la terminacin nerviosa libre con sus receptores, que tiene unos canales inicos sensibles al frio, al calor, protones, ATP y presin mecnica. Estos canales del tipo PRP dejan entrar cationes cuando son estimulados, lo que genera la despolarizacin de los nociceptores que despus van a generar potenciales de accin que se propagan. En definitiva los receptores moleculares del dolor son canales inicos (TRP, ASIC, P2X). A este nivel se genera dolor por frio, calor, acidez o mecnica.

Que ocurre cuando estamos frente a un dolor fisiolgico pero con dao tisular? Hay generacin de potenciales de accin sin la
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participacin de todos los componentes. Participan aquellos componentes asociados al dao tisular (ATP, protones, bradiquinina, prostaglandina y serotonina). Ese potencial de accin viaja hacia la medula para la primera sinapsis, pero dado que esta neurona tiene ramificaciones, uds pueden imaginar que ese potencial tambin puede viajar por all (medula espinal) o por ac (vaso arterial).

En una infeccin bacteriana o inflamacin participan todos los componentes de la sopa inflamatoria y adems otros componentes celulares provenientes de los mastocitos, macrfagos y neutrfilos, tambin hay vasodilatacin mediada por histamina, sustancia P, etc. que en definitiva van a producir cambios en el fenotipo de la neurona primaria.

Un proceso inflamatoria persistente termina produciendo un dolor patolgico, porque ya no slo participan los componentes asociados al dao tisular original, sino tambin histamina que proviene de la des-granulacin de los mastocitos, la cual es gatillada por potenciales de accin que llegan al terminal y liberan sustancia P, la cual es la encargada de la liberacin de histamina. Tambin se libera TNF-a, IL-1b, IL-8, que son parte del pro-dolor. Del mismo modo, en la rama terminal se libera sustancia P y esos pptidos tienen un efecto vasodilatador, cuando esto ocurre no slo se enrojece y se pone ms caliente, sino que adems se liberan desde el plasma sustancias que van a perpetuar el cuadro inflamatoria doloroso, como la serotonina. Toda esa auto perpetuacin, sumado al dao tisular y que contempla la influencia de clulas de la lnea blanca, vasodilatacin y rol de algunos pptidos liberados por la propia neurona, van a producir cambios en el fenotipo de esta neurona primaria, provocando que se generen potenciales de accin de manera ms fcil que cuando estaba ausente la sopa inflamatoria. Esquema ms integrado de lo que ocurre: no solamente mastocitos, macrfagos y neutrfilos. Todas las clulas pro-inflamatorias de la lnea blanca concurren a los focos inflamatorios y liberan sus compuestos, principalmente el TNF-a (que es una sustancia que produce dolor per se) tambin IL-6, IL-1b, bradiquinina y protones, todo esto a travs de factores de crecimiento nervioso, receptores tipo TRAK A que
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fosforilan quinasas, receptores para citoquinas, prostaglandinas, etc. Todo esto va a provocar la activacin de kinasas.

Se generar la adaptacin de la terminacin, que va a perjudicar la percepcin dolorosa del paciente, el cuadro se va a ver exacerbado y se va a instalar una inflamacin perifrica crnica, donde vamos a observar alodinia. Resumen de las acciones analgsicas que podemos ejecutar en una terminacin nerviosa libre perifrica: Aqu se muestra como los protones, la capsaicina o el calor pueden producir despolarizaciones a travs de canales inicos, que posteriormente se transforman en potenciales de accin que viajan. Una posibilidad de efecto de analgesia, utilizar un antagonista de bradikinina que acte en su receptor (tipo B2), pero an no se ha desarrollado. Tampoco tenemos un antagonista de las prostaglandinas, que tambin podra provocar una accin analgsica, lo que hacen los AINEs es inhibir su liberacin. A travs de receptores acoplados a protena G, se seala que los opioides tienen propiedades analgsicas en la terminacin nerviosa libre de la primera neurona, este efecto tambin lo puede ejercer mono aminas como la noradrenalina y adems aminoides?. No es cierto que la analgesia opiode sea central exclusivamente, sino que ocurre a lo largo de todo el neuro-eje, desde el tlamo, medula espinal y tambin en las terminaciones libres perifricas. A su vez la analgesia por AINEs es principalmente perifrica porque es all donde inhiben la sntesis prostaglandina, pero tambin ejerce sus acciones a lo largo de todo el neuro-eje. (O sea, decir analgsicos centrales o perifricos, es terminologa antigua) Este rol de las clulas de la lnea blanca tambin puede ocurrir en inflamacin o dao del tronco nervioso, cuando esto sucede aumentan los mismos mediadores que encontramos en la periferia, y entre estos amagan la proteccin de clulas que protegen

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estos amagan la proteccin de clulas que protegen los troncos nerviosos (P.e. schwann). El mismo mecanismo con el que explicamos la inflamacin, dolor neuroptico de la periferia, ocurre a nivel de los troncos.

Ahora nos detendremos a nivel del centro procesador/integrador que ocurre en el asta dorsal de la medula. En este lugar concurren las aferencias primarias dolorosas (fibras c y delta) pero tambin los axones provenientes de informacin sensorial no nociceptiva. Es un centro integrador porque no solo encontramos las aferencias primarias, sino tambin se encuentra el origen de las neuronas de proyeccin secundaria, interneuronas, axones descendentes y clulas gliales que participan en el procesamiento de la informacin que ocurre en la primera sinapsis. Dijimos que cuando tenamos un dolor fisiolgico el neurotransmisor era el glutamato y acta en receptores AMPAR, no en receptores NMDAR porque a potenciales de reposo ese receptor se encuentra bloqueado por magnesio. Es preciso que el glutamato active al receptor AMPAR y entre una cierta cantidad de calcio por ese canal para que este otro (NMDAR) pierda el bloqueo por magnesio y as el glutamato puede actuar sobre l. Tenemos tambin el recetor metabotrpico y el Kainato que no se conoce bien cul es su rol en la transmisin dl impulso

Cuando se trata de dolor agudo de baja intensidad no se observa sustancia P, aqu encontramos glutamato y su receptor AMPAR. Cuando el dolor se hace sostenido o de alta intensidad. A la derecha una sinapsis en el hipocampo donde se produce LTP, mecanismo bsico de aprendizaje. No solo se activan los receptores AMPAR sino tambin cascadas fosforilativas al interior de la segunda neurona, las cuales van a fosforilar receptores AMPAR, NMDAR, receptores a prostanoides? Y van a permitir que haya un mayor trfico de impulsos. Cuando hay liberacin de glutamato, tambin se libera sustancia P (receptor NK1), factor nervioso derivado de cerebro (receptor TrkB) y toda esta confluencia va a producir aumento de calcio, activacin de protenas quinasas que van a fosforilar ms receptores, aumentando la eficiencia de la sinapsis en funcin de los mensajeros liberados desde la neurona primaria.
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Las mono aminas que son retiradas de la terminacin neuronal por eficientes mecanismos de receptacin, sin embargo el glutamato despus de que acta no es recaptado por neuronas, sino por clulas gliales. Que podra ocurrir si el transportador glial del glutamato se bloquea? El glutamato sigue actuando, el proceso de amplifica y ocurren cambios fenotpicos en la segunda neurona. Estamos frente a una sensibilizacin central (ocurre en la medula). Entonces, cuando estamos frente a una medula espinal inflamada? cuando hay produccin de IL, oxido ntrico, prostaglandina, TNF, IL-6 y ATP (mismos mediadores de la periferia). Todos estos son capaces de generar un dolor crnico, que es intratable por los mtodos convencionales, p.e. AINEs. No todos los mediadores de las clulas de la lnea blanca producen IL pro-nociceptiva, hay algunos productos de stas y de las clulas glas que son antiinflamatorios (IL-10 e IL-4), tambin son mediadores de la inflamacin, pero que atenan la transmisin dolorosa. Esquema que muestra la conocida teora del Gate Control; a nivel de asta dorsal de la medula espinal ocurre un procesamiento nociceptivo, fino, en donde participan muchos mediadores con sus respectivos receptores, que son foco de accin farmacolgica.

Teora porque ocurre sensibilizacin central y fenmenos de la primera sinapsis que dan cuenta de hiperalgesia, alodina y dolor crnico. Establece que entre el asta dorsal de la medula espinal, tallo cerebral, corteza anterior cingulada y el tlamo se establece un feed back positivo que provoca la inflamacin de la medula espinal.

Modelo que muestra la terminacin espinal de la primera neurona. Llegan los potenciales de accin a la primera sinapsis y se ve que stos son susceptibles de inhibiciones descendentes por serotonina y NA, son susceptibles del efecto de inter-neuronas locales que producen encefalina y GABA
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(ambos neurotransmisores inhibitorios).

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(ambos neurotransmisores inhibitorios).

En cambio, el oxido ntrico que se produce, genera un feed back positivo. Y se muestra, en el asta dorsal, que los antiinflamatorios no esteroidales ejercen su accin inhibiendo las inflamaciones que ocurre en la rama espinal de la primera neurona. Tambin los opioides ejercen su accin analgsica inhibiendo estos procesos y adems potencian las inhibiciones descendentes Se muestran las acciones analgsicas clsicas, los blancos de estas acciones (4 subtipos de receptores opioides). Sealando que las acciones analgsicas de morfina ocurren a lo largo de todo el neuro-eje del dolor.

Los AINEs a nivel de medula espinal, sopa inflamatoria y est por demostrarse que ocurra a nivel de encfalo. Entre las acciones analgsicas clsicas se distingue la morfina y otros opioides, por tener un efecto analgsico ideal, que se administra en dolores severos. Cuando tenemos dolores leves a moderados, administramos AINEs. El tramadol es un semiopioide y tiene una eficacia intermedia.

No esperen una analgesia ideal con aspirina, ketoprofeno, paracetal o ibuprofeno.

El ao 2008 se aprobaron estos medicamentos para el dolor neuroptico (ningn AINE ni opioide). Son antiepilpticos, anestsicos locales, antidepresivos que estn teniendo uso como analgsico. La analgesia hace muchos aos dej de ser opioides y
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AINEs, actualmente la analgesia incluye todos los de la lista y otros.

Estas son acciones analgsicas que se ejecutan a travs de la gla. En Chile no encontramos la minociclina, pero si la anakinra y etanercept.

La minociclina a travs de la microgla disminuye la produccin de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1b, IL-6), disminuye la produccin de oxido ntrico . (sigue leyendo la diapo)

Todos ya han sido probados en modelos de dolor neuroptico en farmacologa experimental. Ac tenemos acciones analgsicas no tradicionales (lee diapo) *lamotrigina: es un antiepilptico. *Ketamina: es el analgsico anestsico que utilizan los veterinarios. *tetrahidrocanabinol: la marihuana si tiene acciones analgsicas y est a la venta en EEUU y en Espaa se utiliza en pacientes oncolgicos con dolor neuroptico de compresin nerviosa severa.

Lee la siguiente diapo:

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De dnde salieron los antidepresivos con acciones analgsicas? El paper Antidepressants for the treatment of chronic pain dice que el efecto analgsico del antidepresivo es a nivel de encfalo, tallo enceflico, vas descentes, sinapsis de medula espinal y tambin en la periferia. O sea el efecto antidepresivo sera a lo largo de todo el neuro-eje del dolor, al igual que con los AINEs y opioides. Pero no solo tienen un mecanismo; los antidepresivos adems de inhibir la recaptacin de mono aminas, tambin bloquean o activan canales inicos, son antagonistas alfa, antagonistas del glutamato, actan en el receptor GABA b, afectan la unin del opioide y tienen efectos antiinflamatorios. * La neuralgia trigeminal se trata con antidepresivos y tambin con antibiticos.

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