SISTEMA HEMATOPOYETICO

Dr. Walter Espino Saavedra Mdico Anatomopatlogo Universidad de San Martin de Porres Filial Norte 2012

 Liquido ligeramente alcalino (ph:7.4) Viscoso, color rojo brillante a oscuro. 7% del peso corporal (volumen total de sangre en un adulto promedio es de 5 L).

SANGRE

Glbulos rojos (eritrocitos)

Es un tejido conjuntivo especializado compuesto de elementos formes:

Glbulos blancos (leucocitos)

Suspendidos en un componente lquido (la matriz extracelular) = PLASMA

Plaquetas
Coagulacin:plaquetas+factores sanguneos.

 Las funciones de la sangre son:

Trasladar nutrientes. Desplazar los productos de desecho. Transporte de metabolitos, Productos celulares (hormonas, citocinas),electrolitos. Transporta O2 ,CO2,HCO3 Regula la temperatura corporal. Mantiene el equilibrio acidobsico y osmtico. Es una va para la migracin de los leucocitos.

Plasma (55%)

EL PLASMA es un lquido amarillento en el cual estn suspendidos o disueltos clulas, plaquetas, compuestos orgnicos y electrolitos.

SANGRE
(centrifugada)

Capa leucocitaria (1%) (leucocitos+plaquetas)

Elementos formes
Capa de eritrocitos(44%)
El volumen eritrocitico total se conoce como Hematocrito

90% agua.
Albumina (higado) Globulinas y (higado) Globulinas (clulas plasmticas) Protenas de coagulacin (Hgado) Protenas del complemento (Hgado) Lipoprotenas (Hgado)

Plasma
El suero sanguneo o suero hemtico es equivalente al Plasma sanguneo, pero sin las protenas involucradas en la coagulacin (fibrinogeno en su mayor parte).

9% Protenas.

1% Sales inorgnicas, iones, compuestos nitrogenados, nutrientes y gases.

Presin coloidosmtica o presin onctica Albumina Liquido extracelular

Wright o Giemsa

El proceso de formacin de clulas sanguneas a partir de precursores se conoce como hematopoyesis (hemopoyesis)

Fase mesoblastica

Se inicia dos semanas despus de la concepcin, en el mesodermo del saco vitelino. Se agregan clulas mesenquimatosas en racimos conocidos como islotes sanguneos Las clulas perifricas forman la pared del vaso y las restantes en eritroblastos. Alrededor de la 6ta semana de la gestacin. Los eritrocitos an tienen ncleo y aparecen los leucocitos (8va semana)
Se inicia durante el segundo trimestre y continan hasta el final de la gestacin. Pueden formar clulas despus del nacimiento si se requiere.

Antes del nacimiento la hematopoyesis se subdivide en 4 fases:

Fase Heptica Fase Esplnica

Fase Mieloide

En medula sea al final del segundo trimestre 5to mes vida fetal: se forman las cavidades en los huesos siendo el sitio exclusivo para formacin de granulocitos y megacariocitos. Final 3er trimestre: formacin eritroblastos en M.O.

MEDULA SEA
Es un tejido blando y gelatinoso sumamente vascular y celular. Distribuido en las cavidades de los huesos. Esta aislada del hueso por el endostio. 5% del peso total del cuerpo.

 La medula sea puede ser: 1. M.O Roja. 2. M.O Amarilla. Las funciones de la M.O hematopoytica: Formacin de varios tipos de clulas sanguneas (Hematopoyesis). Fagocitosis y destruccin de microorganismos o clulas rojas y leucocitos senescentes. Produccin de anticuerpos. Las funciones de la M.O No hematopoytica es de reserva de lpidos.

4 aos de vida : Es significante el numero de clulas grasas en las difisis de huesos largos y progresivamente aumenta en forma centrpeta.

18 aos de vida: Hematopoyesis es solo presente en las vertebras, costillas, crneo, pelvis y epfisis proximal del fmur y humero.

Extendido de medula sea

Biopsia de medula sea

MEDULA SEA
Una poblacin muy heterognea de clulas hemticas.

Estroma

Compartimiento celular.

Compartimiento vascular.

Red de fibras reticulares y clulas reticulares

Islotes de clulas hematopoyticas y macrfagos

Venas, arterias y sinusoides

Las clulas reticulares van acumulando grasa en su citoplasma= Medula sea amarilla

Clulas madre hematopoyticas pluripotenciales (CMHP).

Clulas madre hematopoyticas multipotenciales (CMHM).

CFU-GEMM

Blastos

Clulas madre hematopoyticas pluripotenciales (CMHP).

Clulas madre hematopoyticas multipotenciales (CMHM).

CFU-GEMM

Las CMHP son el 0.1% de las clulas nucleadas de la MO. Las clulas madre suelen estar en G0 aunque pueden avanzar hasta G1 Las clulas madre iniciales expresan CD34, C-kit. Las CMHP , CMHM y las progenitoras parecen linfocitos. Las clulas progenitoras son unipotenciales. Las clulas progenitoras tienen una capacidad de autorenovacion limitada.

 Las clulas precursoras no son capaces de renovarse por s misma. Sufren divisin y diferenciacin celular. Tienen caractersticas morfolgicas reconocibles.

ESTROMA
Sinusoides.
No siempre es fcil de distinguir en las Bp de M.O Gran parte de la sangre que les entra proviene de los capilares que ya han dotado de oxigeno y nutrientes a la corteza sea. Los sinusoides estn revestidos con una capa de endotelio fenestrado sostenido por fibras reticulares.

Macrfagos derivados de los monocitos.

Clulas del estroma

Fibroblastos
(=clulas reticulares fibroblasticas) productoras de colageno III

Estas ultimas tienen la capacidad para secretar mas de un tipo de colgeno: Refuerzan las paredes de los vasos sanguneos. Brindan sostn al estroma.

Clulas almacenadoras de grasa (derivadas de las clulas reticulares)

 La hemopoyesis depende del microambiente adecuado y de la presencia de factores de crecimiento. El microambiente adecuado esta dado por el estroma. Existen factores de crecimiento o factores estimulantes de colonia (CSF) que actan estimulando la proliferacin y diferenciacin de las clulas maduras.

Factor steel (factor de clulas madre)

GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos)

IL-3

ESTIMULAN LA PROLIFERACIN DE LAS CELULAS MADRE

IL-7

Paciente de 80 aos % de celularidad = aprox 100-edad Leucemia.

Eritropoyesis
Es la formacin de glbulos rojos. Depende de varias citocinas: factor steel,IL-3, IL-9,GM-CSF y eritropoyetina. 2.5 x1011 eritrocitos/d. Surgen de dos tipos de clulas progenitoras unipotenciales.
a) Unidades formadoras eritrociticas explosivas (BFU-E) b) Unidades formadoras de colonias eritrociticas (CFU-E)

Cantidad de glbulos rojos circulantes

Rin
IL-3 Factor Steel BFU-E
Explosin mittica ERITROPOYETINA

IL-9 CSF-GM

CFU-E
Proeritroblasto

CFU-E
Proeritroblasto

CFU-E
Proeritroblasto

La CFU-E requiere una concentracin baja de eritropoyetina para sobrevivir y para formar proeritroblastos

7 das

Eritrocito (izquierda) y reticulocito (derecha)

Reticulocitos:Normalmente representan el 0,5-1,5% del conteo de glbulos rojos.

Los cuerpos de Howell Jolly, son remanentes nucleares intraeritrocitarios que se observan en el frotis de sangre perifrica con tincin de Wright.

 Los proeritroblastos y su progenie forman agrupamientos esfricos alrededor de macrfagos (clulas nodrizas) cuya funcin es : Destruir los ncleos expulsados de los precursores eritrociticos. Destruir las clulas malformadas. Regular la diferenciacin y maduracin de las clulas hematopoyticas. Transmitir hierro a los eritroblastos.

Eritrocitos
Los eritrocitos son un disco bicncavo. 7.5 um 4800,00/mm3 Su forma le da un rea de superficie mas grande en relacin con su volumen. El color rosa brillante (acidofilia) es debido a su contenido en hemoglobina. (unin Hb-eosina)

 En su maduracin eliminan su ncleo y sus organelos. Los eritrocitos maduros no tienen ncleo. A pesar que no tienen organelas son metablicamente activos. Obtienen energa mediante:
Metabolismo anaerbico de la glucosa Generacin de ATP de la hexosa monofosfato.

Tienen en su citosol: ANHIDRASA CARBONICA y otras enzimas.

Hemoglobina(Hb)
Proteina tetramerica (68KDa) :4 cadenas polipeptidicas (globinas) Cada una de las cuales se une a un grupo hem (que contiene hierro). El sitio de union recibe el nombre de SACO HEM. Es la Hb quien le da el color amarillo plido a la clula no teida.

TIPOS DE HEMOGLOBINAS Hemoglobina del adulto HbA1 HbA2 Dos cadenas (alfa) Dos cadenas (beta) Dos cadenas (alfa) Dos cadenas (delta) Dos cadenas (alfa) Dos cadenas (gamma) 96% 2%

Hemoglobina Fetal

HbF

2%

Oxihemoglobina:Hb que lleva O2 Carbaminoxihemoglobina:Hb que lleva CO2 2,3 difosfoglicerido facilita la liberacin de oxigeno del eritrocito. La Hb tambien une xido ntrico (NO) Nivel de Hb: hombre 13-17g/dl , mujer:12-15 g/dl

Talasemia

La anemia de clulas falciformes, drepanocitosis o anemia drepanoctica, es una hemoglobinopata, enfermedad que afecta la hemoglobina. Es de origen gentico y se da por la sustitucin de un aminocido cido glutmico por valina en la sexta posicin de la cadena Beta globina (lo normal es tener cido glutmico).

Anemia: Una reduccin por debajo de lo normal del volumen de hemates concentrados (Hematocrito) o una reduccin de la concentracin de hemoglobina de la sangre.

Anemia Aplsica

La membrana plasmtica del eritrocito es una bicapa lipidica tipica: 50% proteinas 40% lipidos 10% carbohidratos

Proteinas perifericas: Protena de banda 4.1: Sitio de fijacin para la proteina de banda 3. Sitio de fijacin para espectrina Sitio de fijacin para glucoforinas. Anquirina Actina Espectrina (citoesqueleto)

Protenas de transmembrana: Glucoforina A.(B,C,D) Protena de banda 3: Transporta Cl- y HCO3Sitio de fijacin para la anquirina Sitio de fijacin para Proteina de banda 4.1 Sitio de fijacin para Hb Sitio de fijacin para Enzimas glucoliticas.

La protena de banda 3+proteina de banda 4.1 y la anquirina fijan el citoesqueleto a la superficie citoplasmtica del plasmalema. Unin de la espectrina y la anquirina es muy importante.

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA NO EXISTE UNION ENTRE LA ANQUIRINA Y LA ESPECTRINA

La membrana del eritrocito se deforma facilmente Eritrocitos redondeados y convexos Fragiles y menos deformables Rotura anormal rapida de los eritrocitos en la microcirculacin esplenica:hemolisis

 VM=120 das. Se hace menos deformable. A esta edad presentan en su superficie un grupo de oligosacaridos. Los macrfagos del bazo, el hgado y medula sea (<%) destruyen los glbulos rojos que llevan estos grupos de azcar. (hemocatresis) la Hb se recicla.

Hemoglobina
Globina
Hierro Descompuesta en aminoacidos

Grupo Hem
No Hierro
Se transforma en biliverdina.

Se une a protenas

Formando ferritina o hemosiderina

(son formas de almacenamiento del hierro, localizadas principalmente en las fibras musculares, los hepatocitos y los macrfagos del bazo y del hgado.

Bilirrubina no conjugada

Reutiliza para la sntesis de protenas.

Bilirrubina conjugada la cual se excreta en la bilis.

El hierro es transportado por la transferrina hacia la mdula sea,

(en donde los precursores eritrocticos lo captan para su utilizacin en la produccin de nuevas molculas de hemoglobina)

Urobilina
Estercoilina

Las bacterias presentes en el intestino grueso transforman la bilirrubina en urobilingeno.

MALARIA
La enfermedad causada por Plasmodium: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale

La hembra del Anopheles infectada es portadora de los esporozotos del Plasmodium en sus glndulas salivales.

Enfermedad de Carrin

Bartonella bacilliformis es una proteobacterium, aerobio Gram negativo, pleomorfico, flagelado, mvil, coccobacilo, 2-3 m de largo y 0.2-0.5 m de ancho, intracelular facultativo.

Leucocitos con ncleo sin lbulos o mononucleares:

Linfocitos Monocitos

Leucocitos
Segn la forma del ncleo se clasifican en:

Leucocitos con ncleo lobulado o polimorfonucleares:

Neutrfilos Eosinfilos Basfilos

Agranulocitos

Linfocitos Monocitos

Leucocitos
segn sus caractersticas tintoriales en:

Granulocitos

Neutrfilos Eosinfilos Basfilos

 Leucocitos de 6500 a 10000/mm3 No funcionan en el torrente sanguneo Utilizan el torrente sanguneo como transporte. En su destino migran entre las clulas endoteliales (diapdesis) y llegan al tejido conectivo. En sangre son redondos. En TC son pleomorfos. Tanto los granulocitos como los agranulocitos tienen grnulos inespecficos (lisosomas).

Granulocitopoyesis
Es la formacin de los granulocitos. Los tres tipos de granulocitos derivan de sus propias clulas progenitoras (unipotenciales o bipotenciales).
La CFU-Eo,CFU-Ba,CFU-G se dividen y forman mieloblastos.
170,000/d 60,000/d 800,000/d CFU-GEMM

Reconocible

G-CSF

GM-CSF

Proliferacin y diferenciacin de las CFU-Eo,CFU-Ba,CFU-G

IL-5
Puede tener un papel en la produccin y activacin de eosinfilos

Neutrfilo

60-70% de los leucocitos. Frotis:9 a 12 um Ncleo lobulado (lbulos aumentan con la edad de la clula.)(de 2 a 5 lbulos) En mujeres el ncleo presenta un apndice pequeo(palillo de tambor, segundo cromosoma X inactivo)=cromosoma sexual o corpsculo de barr.NO SIEMPRE EVIDENTE. Son las primeras clulas en aparecer en las infecciones agudas bacterianas Los neutrofilos tienen receptores para complemento y receptores Fc para IgG. Sintetizan leucotrienos (inflamacin) Fagocitan y destruyen bacterias.

Grnulos de neutrofilos:
1. 2. Pequeos y especficos (enzimas y agentes farmacolgicas antimicrobianas)(0.1 um de ) Grnulos azurfilos mas grandes (lisosomas: mieloperoxidasa,hidrolasas cidas, lisozima, elastas, colagenasa) (0.5 um de ) Grnulos terciarios (gelatinasas,catepsinas y glucoproteinas insertadas en el plasmalema)

3.

Neutrfilo normal

Neutrfilo hipersegmentado en Anemia Megaloblastica

Grnulos de mieloperoxidasa

 Endotelio tiene molculas de SELECTINA. Neutrofilos receptores para selectinas. IL-1 y FNT inducen a las clulas endoteliales para que expresen molculas de adherencia intercelular tipo 1 (ICAM-1). Neutrofilo tienen integrinas que se unen las ICAM-1. Pasan al Tejido conectivo (Adaptados al metabolismo anaerbico).

Los neutrfilos suelen morir poco despus de la fagocitosis porque este proceso agota las reservas de glucgeno. Cuando mueren sus enzimas lisosomicas se liberan al espacio extracelular, causando la licuefaccin del tejido adyacente. El conjunto de neutrofilos muertos, lquido tisular y material anormal se denomina PUS.

Eosinfilo

<4 % de los leucocitos. Tiene receptores para IgG , IgE , complemento. Frotis: 10 a 14 um Ncleo bilobulado Se producen en la MO y su IL-5 propicia la proliferacin de sus precursores y su diferenciacin en clulas maduras. Los eosinfilos juegan un papel de defensa del husped frente a microorganismos no fagocitables. Poseen una funcin citotxica (por sus protenas granulares) e inmunoreguladora (por las citocinas que libera) . La fagocitosis se produce normalmente por el proceso endocitsico,pero cuando es muy grande libera su contenido.

Grnulos de eosinfilos:
Grnulos especficos (protena bsica mayor, protena eosinofilica catinica que son altamente efices contra los parsitos) Grnulos azurofilos inespecficos (lisosomas: enzimas hidroliticas eficaces en la destruccin de gusanos parsitos)

Eotoxina:
La eotaxina, es una citoquina relacionada a la conducta migratoria (quimoatraccin) y activacin de eosinfilos en la inflamacin alrgica y parasitaria. La eotaxina es principalmente producida por: Endotelio activado, Fibroblastos, Macrfagos, Clulas epiteliales bronquiales ciliadas y no ciliadas, Msculo liso, Condrocitos y Eosinfilos.

Los eosinofilos son atraidos por sustancias liberadas por los mastocitos: Histamina Factor quimiotactico de los eosinfilos de la anafilaxia.

Los helmintos son demasiado grandes para la fagocitosis, ellos necesitan ser cubiertos con IgE, IgA y IgG. Despus de estos eventos, los macrfagos, los eosinfilos y los mastocitos se unen a la pared de los helmintos por medio de sus receptores y liberan el contenido celular txico

Despus de producirse en la MO,los eosinfilos se almacenan durante varios das antes de liberarse a la circulacin, donde permanecen durante 3 a 8 horas antes de migrar preferentemente a la piel, pulmones y TGI.

<1% de los leucocitos Frotis:8 a 10 um Ncleo en formas de S oculto por grnulos. Tiene receptores de IgE. Son similares a las clulas cebadas (mastocitos) pero de origen diferentes. Inducen el proceso inflamatorio.

Basfilos
Grnulos de los basofilos:
Grnulos especificos:heparina,histamina,factor quimiotactico de eosinofilos,factor quimiotactico de neutrofilos,proteasas neutras,peroxidasas,proteoglucanos sulfatados,heparan sulfato ,condroitin sulfato. Granulos azurfilos:lisosomas

MASTOCITOS residen en
los tejidos de sostn,especialmente en los situados por debajo de los epitelios , alrededor de los vasos sanguineos y en los que tapizan las cavidades serosas.

Monocitopoyesis
CFU-M (monoblasto) Promonocitos Monocitos. 1010 monocitos /d. En el tejido conectivo los monocitos se diferencian en macrfagos.

 Son las clulas mas grandes de la sangre circulante (12-15 um) 3-8 % de los leucocitos. Ncleo acentrico,forma de rin. Dos nuclolos. Citoplasma gris azuloso. Grnulos azurofilos (lisosomas) Permanecen solo unos das en la circulacin sangunea. Migran al TC y se diferencian en macrfagos . El termino histiocito implica un macrfago o una clula dendrtica.

CFU-Ly CFU-GEMM

Forman parte del sistema monocitomacrfago (sistema mononuclear fagoctico) que incluyen:
Clulas de kupffer del hgado. Clulas de revestimiento de los senos del bazo y de los ganglios linfticos. Macrfagos de los alveolos pulmonares. Macrfagos libres del liquido sinovial, pleural y peritoneal. Clulas dendrticas presentadoras de antgeno.

Formacin de plaquetas (trombopoyesis)

Megacarioblasto (25 a 40 um) con ncleo nico con varios lbulos. Megacarioblasto se somete a endomitosis (no se divide la clula) Se torna mas grande y ncleo poliploide (64N) Megacariocitos (40 a 100 um) con ncleo nico con varios lbulos.
CFU-GEMM

Canales de demarcacin (invaginaciones estrechas y complejas del plasmalema.

Cada megacariocito puede formar varios miles de plaquetas (5000 10000). Las plaquetas son destruidas por fagocitosis en el bazo y por las clulas de Kupffer en el hgado. .La produccin de megacariocitos y plaquetas est regulada por la trombopoyetina, una hormona producida usualmente por el hgado y los riones.

 Plaquetas o trombocitos. 2 a 4 um de dimetro. Su plasmalema tiene mltiples molculas receptoras y un glucocaliz grueso. 250000 a 400000 /mm3 Vm=7 a 14 das. Region Periferica=Hialmero. Region Central=Granulmero. Poseen tres tipos de grnulos: (alfa),(delta),(lambda) Posee de dos sistemas tubulares (abertura densa y superficial).

Alteracin del recubrimiento endotelial de un vaso

Gp Ib

Gp IIb-IIIa

Las plaquetas entran en contacto con el colgeno subendotelial y el factor de von Willebrand (FvW)

Las plaquetas se acumulan en la regin daada (adherencia plaquetaria) .

La adhesin plaquetaria al colgeno subendotelial es mediada por la fijacin de dicho FvW a su receptor de la membrana plaquetaria (Gp Ib).

Las plaquetas se anclan tambin a la pared del vaso daado mediante la fijacin a los receptores de colgeno (COL) del colgeno subendotelial.

Otros estimulantes plaquetarios de la sangre, como trombina (THR) y adrenalina (EPI) se fijan a sus receptores respectivos.

En respuesta a estos diferentes estmulos, las plaquetas adheridas se activan y liberan tromboxano A2 (TXA2) y adenosina difosfato (ADP)

El TXA2,el ADP y los iones de Ca++ intervienen en la adhesion de otras plaquetas.

Los fosfolipidos de las plaquetas (con iones de Ca++) activan la cascada de la coagulacin sangunea,dando lugar a la formacin de fibrina.

Las plaquetas se adhieren unas a otras (agregacin plaquetaria)

La agregacin plaquetaria es mediada por la fijacin de fibringeno (FIB) a sus receptores en las plaquetas circundantes, que da lugar a la formacin de puentes de fibringeno.

El receptor FIB se forma mediante el acoplamiento de Gp IIb/IIIa en la membrana de las plaquetas activadas.

Linfopoyesis
Las CFU-LyT , CFU-LyB no tienen capacidad inmunitaria. Los linfocitos B adquieren capacidad inmunitaria en la MO. Los linfocitos T adquieren capacidad inmunitaria en el Timo. Tanto los linfocitos B y T se dirigen a los organos linfoides. NK=Clulas natural killer,celulas nulas, clulas LGG (Linfocito Grande Granuloso)

20 a 25% de los leucocitos. Linfocito pequeo:8 a 10 um. Linfocito mediano:12 a 15 um. Linfocito grande:15 a 18 um. Ncleo acntrico Citoplasma azul claro Linfocitos:T,B,Clulas nulas Linfocitos en sangre perifrica:
80% LT 15% LB Resto NK

Algunas clulas T viven aos Algunas clulas B mueren en meses.

Linfocitos B de memoria Linfocitos B Clula plasmtica

Linfocitos
Linfocitos T De memoria
Linfocitos T

Clulas T de memoria central (TCM) Clulas T de memoria efectora (TEM)

Clulas T colaboradoras (Th) (CD4+)

Linfocitos T Efectoras

Linfocitos Citotxicos (CD8+) Clulas T reguladoras (Treg)

NEUTROFILOS (60-70 %)

Abastonados (en banda,cayados) 35% Segmentados 55 65 %

EOSINOFILOS 02 04 %

LEUCOCITOS
4000 A 11000/mm3

BASOFILOS 0.5 1 % MONOCITOS 48% LINFOCITOS 20 35 %

Ejemplo:Se realiza un hemograma que muestra:

Eritrocitos: 4.1 X 10 x mm3 Hemoglobina: 15 g/dl Hematocrito :45% Leucocitos: 16000 x mm3 Neutrfilos : Segmentados 75% Abastonados 8% Eosinfilos :2% Basfilos :1% Linfocitos :20% Monocitos: 2% Plaquetas :250000 x mm3

Se considera que existe desviacion a la izquierda cuando hay aumento de cayados (abastonados) y presencia de metamielocitos. Suele coincidir con leucocitosis, pero hay excepciones. Casi siempre corresponde a un cuadro infeccioso agudo, subagudo o toxico. Cuando predominan los neutrofilos polisegmentados y hay normalidad en los cayados se habla de desviacion a la derecha. Es un hallazgo menos frecuente y se da, por ejemplo, en las anemias megaloblasticas.