Módulos Adicionales de la Capacitación sobre

Buenas Prácticas de Manufactura

Validación Parte 2:
Validación de la limpieza

Módulo 1, Parte 2: Validación de la limpieza Diapositiva 1 de 25 © OMS – EDM Ene 02

 Validación
Objetivos
Revisar:
 Requerimientos generales
 Requerimientos de los protocolos de validación
 Cómo verificar los límites
 Requerimientos analíticos
 Métodos de muestreo

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 Validación
Por qué la validación de la limpieza es tan
importante (1)

 Los productos farmacéuticos pueden contaminarse

con sustancias potencialmente peligrosas
 Es esencial establecer procedimientos adecuados de
limpieza

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 Validación
Por qué la validación de la limpieza es tan
importante (2)
“Se le debería dar una atención particular a la
validación de ... los procedimientos de limpieza” (OMS)
“La validación de la limpieza debería ser realizada para
confirmar la efectividad de un procedimiento de
limpieza” (PIC/S)
“Deberían haber datos que apoyen una conclusión de
que los residuos se han removido a un nivel ‘aceptable’”
(FDA)

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 Validación
Contaminantes posibles
 Residuos de producto
 Residuos de agentes de limpieza y productos de
degradación
 Materiales transportados por el aire
 Lubricantes, material incidental
 Residuos de descomposición
 Bacterias, mohos y pirógenos

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 Validación

Estrategia para la validación de la limpieza

 Superficies de contacto con el producto
 Después del cambio del producto
 Entre lotes en campañas
 Hacer grupos de productos para la validación de la
limpieza
 Re-evaluación periódica y revalidación

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 Validación
Protocolo de validación de la limpieza (1)
Debería incluir:
 Objetivo de la validación
 Responsabilidad para realizar y aprobar el estudio de
validación
 Descripción del equipo a ser usado

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 Validación
Protocolo de validación de la limpieza(2)
Debería incluir:
 Intervalo entre el fin de la producción y la limpieza, y el
comienzo del procedimiento de limpieza.
 Procedimientos de limpieza a ser usados
 Cualquier equipo de monitoreo usado
 Número de ciclos de limpieza realizados consecutivamente
 Procedimientos de limpieza usados y su racionalidad
 Ubicaciones para el muestreo (claramente definidas)

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 Validación
Registro de la validación de la limpieza
Debería incluir :
 Datos sobre los estudios de recuperación
 Métodos analíticos incluyendo Límite de Detección y Límite de
Cuantificación
 Criterios de aceptación y su racionalidad
 Cuándo se requerirá revalidación
 Debe estar involucrada la gerencia y la GC
 Compromiso de la gerencia y GC involucrado
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 Validación
Resultados y informes
 El registro de la limpieza firmado por el operario,
verificado por producción y revisado por GC

 Informe Final de la Validación, incluyendo las

conclusiones

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 Validación

Personal
 Los métodos de limpieza manuales son difíciles de
validar
 No se puede validar a la gente; se puede medir su
capacidad
 Debe tener una buena capacitación
 Debe tener una supervisión efectiva

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 Validación

Aspectos microbiológicos
 Incluirse en la estrategia de validación
 Analizar los riesgos de contaminación
 Considerar el tiempo de almacenamiento del equipo
 El equipo debería ser guardado seco
 Esterilización y contaminación por pirógenos

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 Validación
Cómo tomar la muestra
 Hisopo/trozo de tela
 Líquido de enjuague
 Placebo
 Las condiciones del transporte y almacenamiento de la
muestra deben ser definidos

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 Validación
Muestras de hisopo
 Método de muestreo directo
 Reproducibilidad
 Eficiencia de extracción
 Documentar las ubicaciones del hisopado
 Desventajas
 incapacidad para acceder a algunas áreas
 asume uniformidad de la contaminación de la superficie
 debe extrapolar el área de la muestra a la superficie
completa

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 Validación

Muestras de enjuague
 Método indirecto
 Se combina con el del hisopo
 Útil para residuos de agentes limpiadores, pH,
conductividad, COT
 Evidencia insuficiente de limpieza
 Muestrea áreas de superficies muy grandes

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 Validación
Método analítico (1)
 Validar el método analítico
 Debe ser un procedimiento de ensayo sensible:
 HPLC, GC, HPTLC
 COT
 pH
 Conductividad
 UV
 ELISA

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 Validación
Método analítico(2)
Verificar:
 Precisión, linearidad, selectividad
 Límite de Detección (LdD)
 Límite de Cuantificación (LdC)
 Recuperación, por añadido de un testigo
 Consistencia de la recuperación

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 Validación
Fijando los límites (1)
 Las autoridades reguladoras no fijan límites
 Basados en la lógica
 Los límites deben ser prácticos, logrables y
verificables
 Sustancias alergénicas y potentes
 Es necesario un enfoque para fijar los límites

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 Validación
Fijando los límites(2)
 No está garantizada una distribución uniforme de los
contaminantes
 Deben verificarse los productos de descomposición
 Fijando los límites; criterios de limpieza:
 visualmente limpio
 10ppm en otro producto
 0.1% de la dosis terapéutica

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 Validación
Fijando los límites: “Visualmente limpio”
 Siempre es el primer criterio
 Puede ser muy sensible pero necesita verificación
 Usar entre lotes del mismo producto de la misma
formulación
 Superficie iluminada
 Estudios con un testigo añadido

Módulo 1, Parte 2: Validación de la limpieza Diapositiva 20 de 25 © OMS – EDM Ene 02

 Validación
Fijando los límites: “10ppm”
 Histórico
 En algunas regulaciones de venenos
 Límite de ensayo de las farmacopeas
 Asume que el residuo sea dañino como metal pesado
 Útil para materiales para los que no hay datos
toxicológicos disponibles
 No para material farmacológicamente potente

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 Validación
Fijando los límites: no más de 0.1%
 Proporción de una dosis MÍNIMA diaria del
producto actual llevado hacia la dosis MÁXIMA
diaria del producto siguiente
 Se necesita identificar el peor de los casos

Módulo 1, Parte 2: Validación de la limpieza Diapositiva 22 de 25 © OMS – EDM Ene 02

 Validación
Otros asuntos
 Sistemas de limpieza en el sitio “clean in place”
(CIP)
 Estudios placebo
 Residuos de detergente; debería conocerse la
composición
 Frotado a mano

Módulo 1, Parte 2: Validación de la limpieza Diapositiva 23 de 25 © OMS – EDM Ene 02

 Validación
Preguntas que el Inspector de BPM debe
formular
 ¿Cómo se limpia este equipo?
 ¿Se requieren diferentes procesos de limpieza?
 ¿Cuántas veces es repetido un proceso de limpieza
antes de que se obtengan resultados aceptables?
 ¿Cuál es el solvente o detergente más apropiado?
 ¿En qué punto se limpia el sistema?
 ¿Qué significa visualmente limpio?
Módulo 1, Parte 2: Validación de la limpieza Diapositiva 24 de 25 © OMS – EDM Ene 02
 Validación
Conclusión
 El fabricante necesita una estrategia para la validación
de la limpieza
 Evaluar cada situación de acuerdo con sus méritos
 Debe desarrollarse racionalidad científica
 selección del equipo
 distribución de la contaminación
 significación del contaminante
 “visualmente limpio” puede que sea todo lo que se
requiera

Módulo 1, Parte 2: Validación de la limpieza Diapositiva 25 de 25 © OMS – EDM Ene 02