Sesión bibliográfica

28 de marzo 2019
Expositor: Marco Antonio Puente López
Residente de cuarto año de psiquiatría
Asesora: Doctora María Del Carmen Lara Muñoz
Formulación y planeación de tratamiento neurocientíficamente
informado para pacientes con trastorno obsesivo compulsivo
Revisión
Hospital McLean:
Psiquiatra: Obsessive Compulsive Disorder Institute
Universidad de medicina de Harvard
Profesor de psiquiatría

Factor de impacto 16.6

Índice
• Tema 1: Fenomenología y dimensiones sintomáticas

• Tema 2: La ciencia de la extinción

• Tema 3: Neuroquímica

• Tema 4: Genética y modelos animales

• Tema 5: Neurocircuitos y neuroterapeutica

• Conclusiones
 John Haslam, 1798 Clorimipramina Thoren, 1989

• Terapia de exposición y prevención de respuesta + Evidencia

• Porcentaje de 81% abandono

• memantina
n-acetilcisteína

• Neurocirugía: Capsulotomía anterior

50%-70%
• Cingulotomia
(Brennan, 2018)
 Tema 1: Fenomenología y dimensiones
sintomáticas
DSM-III DSM-IV-TR CIE-10 DSM-5
Ansiedad Trastornos somatomorfos,
neuróticos y relacionados a
estrés TOC
TOC TOC

Controversia

(Stein, 2010)
Semejanza de los síntomas Comorbilidad
Curso Substratos neurales
Factores de riesgo genéticos y ambientales Biomarcadores
Procesamiento cognitivo y emocional Antecedentes temperamentales
Respuesta al tratamiento Utilidad Clínica (Phillips, 2010)
 Trastorno obsesivo compulsivo
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 Matriz RDoC
Sistema de valencia negativa

Sistema de valencia positiva

Sistema cognitivo

Proceso social

Alerta y sistemas regulatorios

Sistema sensorimotor www.nimh.nih.gov

 Áreas activas e inactivas durante la adquisición Áreas activas e inactivas durante la extinción 7
del miedo del miedo

Nivel de Diferencias entre grupos: Ambos grupos: Desactivación de corteza

oxigenación Núcleo caudado derecho cingulada anterior. CCA es menos activa al final
sanguíneo Corteza sub genual del proceso de extinción.
Hipocampo TOC: Significativamente menos activación en
corteza prefrontal ventromedial (circulo)
(Milad, 2013)
 Activación/desactivación al mantener el proceso de
7
extinción.

Nivel de
oxigenación
sanguíneo

TOC: Menor activación en corteza prefrontal

ventromedial, cerebelo, corteza cingulada anterior y
putamen

(Milad, 2013)
 FACTORES COGNITVOS
Sesgos
• Responsabilidad por el daño
cognitivos
• Necesidad de controlar Hipervigilancia
los pensamientos
• Sobre estimación de la amenaza
• Intolerancia a la incertidumbre
• Pensamientos sobre las
consecuencias de la ansiedad
• Capacidad de afrontamiento.

(Steketee, 1998) (Moritz, 2009)

• Intolerancia a la incertidumbre:
“Desviación cognitiva que afecta la manera en la
cual las personas perciben, interpretan y
responden a situaciones de incertidumbre a nivel
cognitivo, emocional y conductual”

• Síntomas físicos Ansiedad Preocupación

ANSIEDAD POR ENFERMEDAD
PREOCUPACIONES HIPOCONDRIACAS

Temor al dolor, la enfermedad o lesión.

(Boelen, 2012)
• Automonitoreo Evitar errores Corrección
• Ajustar conductas e el control cognitivo
mejorar el desempeño
SISTEMA DE BALANCE POSITIVO
• Aprendizaje de recompensa y respuesta a
la recompensa
• Optan por inmediata de la ansiedad a
costa de beneficios a largo plazo

(Riesel, 2012)
¿Porque repetimos las decisiones que sabemos son malas para nosotros?
• Decisiones provienen de dos sistemas:

• Dirigido a metas: Depende del estado afectivo y del ambiente. Acciones por
recompensa. Prospectivas

• Hábitos : Retrospectivas. Candidato para explicar patologías.

• Trastorno por atracón

• Trastorno por consumo de meta anfetaminas
• Trastorno obsesivo compulsivo
Reducción del volumen:
Sustancia gris en la corteza orbitofrontal medial
Núcleo caudado.
(Voon, 2015)
• Alteraciones en el control cognitivo:
Memoria visuo-espacial
Funciones ejecutivas
Memoria verbal
Fluidez verbal

Conservan atención verbal

Despejar:
Sexo
Duración de la enfermedad
Medicación
Comorbilidad
Edad de inicio dela enfermedad
Historia familiar
Tipos de síntomas.

(Shin, 2014) (Chamberlain, 2005)

Tema 2: La ciencia de la extinción

(Apergis, 2017)
 Corteza Corteza

Corteza prefrontal
dorsolateral
orbitofrontal
lateral

Estriado
Núcleo Núcleo Putamen
accumbens Caudado

Tálamo
Tálamo

Afecto y Memoria de
Tálamo trabajo y funciones
Tálamo
procesamiento de
recompensa ejecutivas

Motor e inhibición Tálamo

de respuesta

(Milad, 2012)
(Milad, 2012)
Tema 3: Neuroquímica
• ISRS + efectividad para tratamiento de TOC
• Mejoría 33%
• Primer ISRS que mostro mejoría fue fluvoxamina en 1989
• No diferencias en efectividad / los ISRS
• Dosis altas
• Respuesta de 8 a 12 semanas.
• TOC responde a aumento de dosis.
• Tras descontinuación se presenta recaída
(Pittenger, 2014)
• Un insulto cerebral como la encefalitis

• Infección por estreptococo Papel del sistema inmune

• Lesiones estriatales (congénitas o adquiridas)
• Traumatismo craneal

Causas bioquímicas alternas

Antipsicóticos Antagonista de los Agentes moduladores
receptores de glutamato
Dopamina N-metil- D- aspartato Ketamina

Sistema adrenérgico Sistema opioide

Mirtazapina Morfina
(Jenike, 2004)
 El 50% sin respuesta terapéutica adecuada (Bloch, 2006)

Tics comórbidos 15%-30% mejor respuesta

El 33% de pacientes mostrara respuesta con antipsicóticos

Risperidona Haloperidol Iniciar antipsicóticos tres meses después de ISRS a dosis máxima

Risperidona RIESGO/BENEFICIO

Quetiapina Olanzapina Aripiprazol

1
Resistentes ISRS (Dold, 2013)
3
Con PET el aumento de la taza metabólica en el núcleo caudado se asocia
con la severidad de los síntomas de TOC y la respuesta al tratamiento

(Moore, 1998)
(Moore, 1998)
 Desregulación glutaminérgica

C-E-T-C

Glutamato

Núcleo estriado, corteza orbito

Corteza cinguada anterior frontal

Polimorfismos genéticos
(Transportador de (SLC1A1 transportador neuronal
serotonina  SLC6A4 y de de glutamato EAAT3
receptor 2A y GRIN2B que codifica para la
receptor HTR2A) sub unidad NR2B de NMDA)

TOC, depresión,
Neurotoxina trastorno bipolar y
esquizofrenia
(Marinova, 2017)
 Antagonista no competitivo
Memantina NMDA

Esclerosis lateral Inhibe la liberación

Riluzole amiotrofica sináptica de glutamato

Antagonista no
Ketamina competitivo de canales
NMDA

Co-agonista en los Activación de los canales

Glicina
receptores NMDA unidos a glutamato

Antagonista de los canales de sodio y calcio

Topiramato. receptores AMPA voltaje dependiente

Bloquea los canales de sodio Inhibe la liberación de Neuro protección por medio
Lamotrigina voltaje dependientes glutamato del Bcl-2

Inhibe los canales de sodio y

Minocyclina Antibiótico de calcio voltaje Liberación de glutamato.
dependientes

(Marinova, 2017)
ISRS primera línea Tardan de 8 a 12 semanas
Antipsicóticos son útiles pero presentan efectos
secundarios.
Tratamientos con inicio de acción mas rápido.

Síntomas Mejoran con la

Deleción del gen SAPAP3
Knock out de glutamato
parecidos al administración de
TOC ISRS
Antagonista no
competitivo de canales Útil en depresión resistente al
Ketamina tratamiento
NMDA

(Rodríguez, 2013)
Aunque otros ensayos ensayo en pacientes con TOC con síntomas severos y
resistente al tratamiento no mostró beneficio

(Bloch, 2012)
 Desregulación en la
TOC inhibición cortical GABA B
NMDA
GEN Receptor Susceptibilidad
GABABR1
gabaergico para TOC

Inhibición Estimulación

Susceptibilidad Depresión

Esquizofrenia

Trastorno bipolar (Richter, 2012)

(Simpson, 2012)
Resonancia magnética con espectroscopia
de protón

In vivo

(Rodríguez, 2015)
(Kapur, 1996) (Shiloh, 2006)
(Monckton, 2012)
(Parent, 1995)
 Tema 4: Genética y modelos animales
Heredabilidad
Familiares de primer grado tienen cinco veces
mas probabilidades de presentar el trastorno

El tipo de obsesiones pueden heredarse mas

que el tipo de compulsiones

El inicio mas temprano del trastorno se

relaciona con un patrón familiar
(Nestadt, 2000)
Estudios de casos de gemelos (9 estudios) : 1929-1965 confusión en la definición del
diagnóstico

Estudios de gemelos cumpliendo criterios del DSM (13 estudios):

Ventaja: mejoró la confiabilidad de los diagnósticos.
Fortaleza: mejoró la comunicación entre los clínicos e investigadores.

El trastorno obsesivo compulsivo tiene un influencia genética del 27%–47% para adultos mientras
que el inicio temprano en la infancia es del 45%-65%

(van Grootheest, 2005)

• Estudios de gemelos utilizando un enfoque dimensional, comparando
semejantes en gemelos monocigóticos y dicigóticos (3 estudios):
Medida en que la variación genética determina la variación fenotípica
del rasgo

• Estudios de gemelos usando una aproximación dimensional,

analizando los datos con un modelo de ecuación estructural (3
estudios): Como los efectos genotípicos y ambientales contribuyen a
la expresión de los síntomas

(van Grootheest, 2005)

• Gen candidato para explicar TOC Mayor consistencia de asociación
SLC1A1

• Localizado 9p24

• Codifica los transportadores de glutamato de alta afinidad EAAC1

• En regiones cerebrales implicadas:

• No se han replicado en todos los estudios (Stewart, 2013)

 GWAS Asociación del genoma completo
Identificar muchos genes asociados para un rasgo complejo.

Ha permitido una comprensión mayor de la fisiopatología de varios trastornos

Efectos de la expresión de genes Niveles de metilación (methylation quantitative trait loci-
(expression quantitative trait loci- eQTLs) mQTLs)

(Stewart, 2013)
1065 familias Población de base

1406 pacientes con 5061 individuos

TOC
Niveles de
(SNP) genes
Valor de P mas
bajo

9
PTPRD fue de P = 4.13 × 10−7

A nivel presináptico promueve la

diferenciación de las sinapsis Interactúa con SLITRK3
glutamatergicas

Regulan selectivamente el desarrollo de

la inhibición gabaergica en las sinapsis
(Mattheisen, 2015)
 44(Ahmari, 2015)

Modelos celulares
y tejido cerebral SC1A1
Susceptibilidad
GRIN2B N-metil-D-aspartato
Subtipo 2B

Lesiones
SAPAP3 Ansiedad Acicalarse
faciales

Slitrk5 TOC Tourette Fluoxetina

Factores ambientales Substratos neurales Dimensiones TOC
Eventos perinatales Disparadores
Estrés Corteza Simetría
Trauma Transmisión
Neuro inflamación Glutamato Pensamientos tabú

Serotonina Contaminación
Dopamina Estriado
Factores genéticos Atesoramiento
Tálamo
Variantes genéticas Vulnerabilidad
Expresiones génicas
45 (Pauls, 2014)

SAPAP3 (Welch, 2007) 46

 Trastorno obsesivo Síndrome de Guilles de
compulsivo la Tourette

Deleción en el locus único

16p13.11 48 (McGrath, 2014)

Trastorno obsesivo Síndrome de Guilles de la

Tics crónicos
compulsivo Tourette

(Yu, 2015) 49

TOC
Hoxb8
Tricotilomania (Nagarajan, 2017) 51
 30% TOC Inadecuada
Respuesta a tratamiento
Variaciones especificas Influir

(Qin, 2016) 50
• Cuatro genes fuertemente asociados

• NRXN1 y HTR2A: Codificar variantes que alteran la unión a proteínas post

sinápticas dominios
• CTTNBP2 (mantenimiento de sinapsis)
• REEP3 (tráfico de vesículas)

• Hallazgos sugieren la adhesión sináptica como componente clave en los

comportamientos compulsivos
(Noh, 2017) 53
 Autoinmunidad
Etiología de trastornos neuropsiquiatricos

• Trastornos del espectro autista

• Esquizofrenia
• Trastorno bipolar
Trastornos del espectro obsesivo Corea de
compulsivo Estreptococo A
Sydenham

Coexistir por grupos familiares

(Mataix, 2017) 54
(Mataix, 2017) 54
Tema 5: Neurocircuitos y neuroterapéutica
Orbitofrontal

Corteza

Ganglios
Cingulada Basales
Anterior

(Graybiel, 2000) 55
 Impulsividad Compulsividad

Decisiones impulsivas:
Desinhibición Estereotipia
Suspensión de recompensa motora
Estrategias rígidas y
Retrasar la aversión Habilidad sesgos atencionales
inadecuada
Manía Falta de consideración
para detener Persistencia inapropiada
cuando se toman decisiones
Cambio en los criterios de una respuesta de los hábitos a pesar de
respuesta o consecuencias negativas
Falta de sincronización consecuencia Perseverancia del
aprendizaje y
resistencia a la Esquizofrenia
Trastornos de extinción
Autismo
personalidad

TDAH Abuso de sustancias TOC

Trastornos de la alimentación

Acciones que son pobremente

concebidas, expresadas de manera
prematura, sin valorar el riesgo o lo
inapropiado a la situación y que a
menudo resultan en consecuencias
indeseables.
Acciones que persisten inapropiadas a la
situación , no tienen una relación directa
con la meta final y resultan a menudo en
consecuencias indeseables.

(Robbins, 2012) 56
Conducta Procesamiento Motivación

Motricidad Cognición

Nigro estriatal Tálamo-cortical

Cognitivo

Límbico Motor
(Haber,2016) 57
En el trastorno obsesivo compulsivo hay una desconexión entre los ganglio
basales y la corteza pre frontal.
(Anticevic, 2014) 58

en la durante la planeación de conductas dirigidas a metas y una

reducida funcionalidad en la conectividad con los ganglios basales (putamen) son candidatos a
endofenotipo para TOC.

(Vaghi, 2017) 59

Función de la conectividad entre el núcleo caudado y la corteza prefrontal ventro lateral de la

flexibilidad cognitiva
Ejecución de conductas dirigidas a metas entre el putamen y la corteza prefrontal dorsolateral
y en la severidad de los síntomas
(Vaghi, 2017) 60
•

(Abramovitch, 2013)
(Burguiere, 2013)
(Burguiere, 2013)
 Corteza prefrontal
Estimulación repetida ventromedial y núcleo Acicalamiento
estriado

Fluoxetina

(Ahmari, 2013)
Tratamientos quirúrgicos en circuitos cortico estriados talamico corticales.

Cirugías neuroablativas: Capsulotomia anterior

Tractotomia subcaudada
Cingulotomia anterior
Leucotomía límbica (Una
combinación de cingulotomia y
tractotomia subcaudada)

Estimulación cerebral:

No invasivas (estimulación magnética trans craneal)

Invasivas (estimulación cerebral profunda)

(Keen, 2017)
Capsulotomía ventral con bisturí de rayos

(Lopes, 2014)
Estimulación cerebral profunda

(Lapidus, 2014)
(Trevizol, 2016)
(Luyten, 2016)
(Lo, 2017)
Conclusiones
• La heterogeneidad fenotípica requiere mayor exploración entre las
variedades de TOC y en técnicas de neuroimagen

• Se requieren mas intervenciones de la modulación glutamatérgica

• Continuar investigación en la neuromodulación farmacológica y

conductual de la extinción

• Mejorar los métodos de neuroterapéutica y neuroestimulación