BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

Orland Díez Gibert

Programa de Medicina Molecular i Genètica
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona
6 alteraciones esenciales en la fisiología celular
comunes en todos los tipos de cáncer

1-autosuficiencia en señales de crecimiento

2-insensibilidad a señales inhibidoras
del crecimiento
3-evasión de la muerte programada
4-potencial replicativo ilimitado
5-angiogénesis
6-invasión y metástasis

Hanahan, Weinberg (2000)

AUTOSUFICIENCIA EN SEÑALES
DE CRECIMIENTO

-síntesis propia de F de C (autocrina): glioblastomas (PDGF), sarcomas (TGFa)

-sobreexpresión de R (HER2/neu en estómago o mama)
-independencia de ligando (R-EGF truncados)
-señales originadas en el estroma tumoral: adhesión/interacción (integrinas)
-alteración de vías intracelulares
INSENSIBILIDAD A SEÑALES INHIBIDORAS
DEL CRECIMENTO

-F de C, inhibidores de la matriz extracelular y superfície de células vecinas

-señales que bloquean la proliferaciòn: paso a G0 o postmitosis (diferenciación)

-vía Rb alterada en la mayoría de tumores:

-alteración de R-TGFB (TGF-B evita la fosforilación de RB)
-mutación de Smad4 (transduce señales de los R-TGFB activados)
-mutación en CDK4, Rb
-secuestro de Rb por proteínas víricas (carcinomas cervicales)

p27
p16 CDK4 CDK2
p21
ciclinaD1 ciclinaE1
EVASIÓN DE LA MUERTE PROGRAMADA
(APOPTOSIS)

-sensores de pérdida de homeostasis

-R superfície: IGF-1 / TNFa

-sobreexpresión de oncogenes

-mitocondria libera citocromo C

-control mitocondrial: familia Bcl-2
proapoptosis (Bax, Bak, Bid, Bim)
antiapoptosis (Bcl-2, Bcl-XL, BCL-W)

-efectores: caspasas
(destrucción selectiva de estructuras
celulares)

Resistencia a apoptosis:
-p53 (>50% mutación de tumores)
-vía PI3K-AKT/PKB: señales antiapoptóticas
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO

Hayflick (1961)

-inmortalidad: fenotipo adquirido durante la progresion tumoral

-telómeros: miles de repeticiones de 6 pb
-pérdida de 50-100 pb en cada ciclo
-expresión de telomerasa en todos los tipos de cáncer
ANGIOGÉNENSIS MANTENIDA

-factores (VEGF, FGF1/2) y receptores (células endoteliales)

-transcripción de VEGF y angiogénesis:

-hipoxia (HIF-1), mutación en Ras o VHL (degrada HIF-1)

-inhibidores (trombospondina-1, activada por p53)

-integrinas proangiogénicas, proteasas extracelulares

INVASIVIDAD Y METÁSTASIS

-inestabilidad genética y fenotipica, selección

y supervivencia

-desdiferenciación a célula mesenquimal

(TGFB, PI3K, MAPK, pérdida de E-cadherina)

-angiogénesis, linfangiogénesis
(hipoxia, oncogenes activados (RAS, EGFR,
HER2/NEU), aumento VEGF, inhibición de
trombospondina

-metaloproteasas, catepsinas, uPA

-resistencia a apoptosis y anoikis

-inactivación de p53

-creación de un “nicho metastasico”

(remodelación matriz y estroma)

-adhesión en el nuevo destino

 oncogenes, genes supresores
cambios epigenéticos

resistencia
al tratamiento
normal
tumor
benigno
cáncer
primario metástasis
monoclonal
secuencial (dependiente de la edad: 5-6 alteraciones)
selección evolutiva (cambio = ventaja)
iniciadores (mutaciones)
promotores (estimulan células iniciadas)
progresión (nuevas alteraciones: invasión, metástasis)
GENES DEL CÁNCER

ONCOGENES:
-mutación: aumenta actividad
-una mutacion somática en un
alelo es suficiente v-src

(EGF, HGF, MET, RET, TRK, RAS,

SRC, ABL, FOS, JUN, MYC)

GENES SUPRESORES:
-mutación: reduce actividad T T
N X T X
-deben inactivarse dos alelos 1 2

(APC, NF2, RB1, VHL, BRCA1, BRCA2, N N

TP53, ATM)
GENES DE ESTABILIDAD / REPARACIÓN:

-fallos durante la replicación o por mutágenos

-deben inactivarse dos alelos: causan mayor frecuencia de mutaciones en
otros genes (sólo mutaciones en oncogenes y supresores pueden conferir
ventajas) (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6)
 GENES SUPRESORES

HIPÓTESIS de KNUDSON
(predisposición hereditaria)

-1ª lesión germinal

-2ª lesión somática

-no siempre observable
-suele ser LOH 1ª lesión
-no suele haber relación entre las dos lesiones heredada

-haploinsuficiencia:
-variación de la concentración de proteínas
-efecto dominante negativo
-silenciamiento transcripcional del alelo sano
2ª lesión
somática
GENES DE PREDISPOSICIÓN

-gatekeepers: controlan directamente la proliferación celular

-caretakers: mantienen la integridad del genoma
(landscaper: promueven la conversión neoplásica de las células adyacentes)

-cada tipo celular presenta uno o pocos gatekeepers

VHL (riñón), NF1 (Schwann), PTCH (basales de piel), APC (colon)
-inactivación (o activación si es un oncogen dominante): expansión clonal

-riesgo en familias con predisposición:

en gatekeeper > en caretaker > población C
Á
vía gatekeeper
N
C
vía caretaker E
R

MUT caretaker 2ª MUT caretaker MUT gatekeeper 2ª MUT gatekeeper

(inestabilidad genètica) (inicio tumoral)
(nuevas mutaciones)
epitelio de colon
REPARACIÓN DEL DNA

radiación X radiación UV radiación X

radicales O2 HC antitumorales errores en la
agentes alquilantes policíclicos (cis platino, replicación
espontáneas mitomicina C)

uracilo cadenas cruzadas malapareamientos

8-oxoguanina aductos
rotura doble inserciones
rotura simple
deleciones
recombinación homóloga
excisión de bases (HR) reparación de
(Base Excision Repair) finalización de extremos malapareamientos
(BER) (EJ) (MisMatch Repair)
excisión de nucleótidos (MMR)
(Nucleotide Excision Repair)
(NER)
 Excisión Recombinación
de nucleótidos Homóloga
Unión de extremos

radiación X
radicales libres
antitumorales
(cis platino,
mitomicina C)

radiación UV -deteccion: ATM

HC -paro del ciclo: p53
policíclicos -fosforilación H2AX
BRCA1, BRCA2 (ATM,ATR)
ATM, NBS1, MRE11
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
ANEUPLOIDÍA

-aneuploidía asociada al cáncer (T.Boveri)

-causa o consecuencia de la tumorigénesis (?) (peor pronóstico)
-ventajas: LOH (genes supresores), amplificación oncogenes

GENES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA

-BUB1, BUBR1,MAD2 (mitotic spindle checkpoint genes)
-genes del huso acromático, cinetocoro.
(mutados o silenciados en cáncer de colon o mama)
-centrosoma: Aurora (STK) amplificación
y sobreexpresión
-ATM, BRCA1-BARD1, BRCA2

Aurora A Aurora B

metafase anafase
CAMBIOS EPIGENÉTICOS

-modificaciones del genoma que

no cambian la secuencia de DNA
-contribuyen a la heterogeneidad
celular (aparición de nuevos clones)
-asociados a la activación o el
silenciamiento de genes (Rb, p16, VHL)

-METILACIÓN DE CITOSINAS
-hipometilación global
-hipermetilación de genes individuales

-MODIFICACIÓN DE LA CROMATINA
(acetilación de histonas)

-IMPRINTING GENÓMICO ALTERADO

(LOI de IGFII en cáncer de colon, Wilms)

-miRNAs

MODELO EPIGENÉTICO
-epigenética contribuye a la carcinogénesis
VÍAS DE TRANSDUCCIÓN

-número limitado
-la alteración de diversos genes de una vía conduce a fenotipos similares
-vías específicas, vías redundantes
-vías convergentes (Rb, p53, ciclinas, cdk)

p53/MDM2/ARF
Rb/p16/Ciclina D1/CDK4
APC (Wnt/B-catenina)
PI3K/Akt/PTEN
SMADs (TGF-B)
Hedgehog
HIF-1
RTKs
Myc (Max, Mad)
Ras (Raf)
 P53

-funciones: factor de transcripción, regulación del ciclo celular, senescencia,

apoptosis, reparación de DNA por agentes genotóxicos, angiogénesis,
regulación del estrés oxidativo
-controla la expresión de numerosos genes con funciones dispares y
numerosos procesos relacionados con la carcinógénesis

-la alteración más común

GENES DE PREDISPOSICIÓN

Vía gen supresor síndrome

APC APC FAP

CDH1 c. gástrico familiar

HIF1 VHL sd. Von Hippel-Lindau

SDHB,C,D parganglioma familiar

P53 TP53 sd. Li-Fraumeni

WT1 tumor de Wims familiar

PI3K STK11(LKB1) sd. Peutz-Jeghers

PTEN sd. Cowden
TSC1, TSC2 esclerosis tuberosa

RB CDKN2A melanoma familiar maligno

CDK4 melanoma familiar maligno
RB1 retinoblastoma hereditario

SMAD MEN1 neoplasia endocrina múltiple tipo 1

SMAD4 (DPC4) poliposis juvenil
GENES DE PREDISPOSICIÓN

Vía gen estabilidad síndrome

CIN ATM ataxia telangiectasia

BLM sd. de Bloom
BRCA1,BRCA2 cáncer de mama hereditario
FANC(genes) anemia de Fanconi
NBS1 sd. de Nijmegen

MMR MSH2, MLH1 HNPCC

MSH6, PMS2

NER ERCC2-5, XP xeroderma pigmentosum

Vía oncogen síndrome

RTK KIT tumores gastrointestinales estromales familiares

PDGFRA
MET carcinoma renal papilar familiar
RET neoplasia endocrina múltiple tipo II
MODELOS DE PROGRESIÓN TUMORAL

MUTACIÓN-SELECCIÓN
-mutación = ventaja biológica - expansión clonal.
-sucesivos ciclos de mutación-selección-expansión

ADQUISICIÓN DE FENOTIPO MUTADOR

-alteración de genes de reparación
-inestabilidad genética, fenotipo mutador (MIN o RER)

PROCESOS EPIGENÉTICOS

DESORGANIZACIÓN TISULAR
-relaciones intercelulares

INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
-aneuploidía (fallos en la segregación cromosómica en la mitosis)

CÉLULAS MADRE CANCEROSAS

-generación y mantenimiento de los tumores debida a células
multi o pluri-potenciales (cancer stem cells)