ORIENTACIÓN PARA

LA INDUSTRIA
Relaciones exposición-respuesta

Presentado por: Brian Arley Amon.

Gineth Alexandra Delgado.
Ana Rios Corredor.
Medición de la exposición sistemática
Consideraciones importantes al seleccionar uno o más restos activos en plasma para medir y
al elegir medidas específicas de exposición sistémica. Divididos de la siguiente manera:
+ 1.Restos químicos para medición: ( Mitades activas, Racematos y enantiómeros,
Mezclas complejas, Mediciones de ligandos endógenos, Fármaco no unido y / o
metabolito activo).
+ 2.Variables de exposición: ( AUC-área bajo los perfiles de concentración, Cmax-
Concentraciones plasmáticas máximas, Cmin- Concentraciones mínimas en plasma,
Concentraciones plasmáticas escasas, Perfiles de concentración plasmática-tiempo).
1. Mitades ACTIVAS
Es la medición de todos los restos activos que contribuyen significativamente a los efectos
del fármaco.

Esta medición es importante cuando se cambia la vía de administración del fármaco, ya

que hay diferentes vías de administración que dan a lugares diferentes proporciones de
compuesto original o metabolitos en plasma.
+ Intravenosa
+ Intramuscular
+ Subcutánea
RACEMATOS Y ENANTIÓMEROS
La racemización es la conversión de un compuesto ópticamente activa de un compuesto,
es una mezcla racémica; la reversión de este proceso se llama resolución.

Los enantiómeros a veces difieren en sus propiedades farmacocinéticas como

farmacodinámicas. Las propiedades PK y PD de los enantiómeros individuales puede
ayudar a diseñar un régimen de dosificación.
Mezclas complejas
Son fármacos derivados de materiales animales y/o vegetales y fármacos derivados de
procesos de fermentación tradicional (Levadura, moho, hongos, bacterias u otros
microorganismos).

Para estas sustancias farmacológicas es difícil o imposible la identificación de restos

activos.
mediciones de ligandos endógenos
La respuesta a un fármaco es a menudo el resultado de su competencia con un ligando
endógeno por la ocupación de un receptor.

Ejemplo: Es la reacción de un betabloqueante ante una catecolamina endógena, teniendo

en cuenta la concentración de fármacos.
Fármaco no unido y / o metabolito activo (unión a proteínas)

Un caso especial de unión a proteínas es el desarrollo de anticuerpos contra un fármaco.

Los anticuerpos pueden alterar la farmacocinética de un fármaco y también pueden afectar
las relaciones PK-PD al neutralizar la actividad del fármaco o impedir su acceso al sitio
activo.

Las enfermedades renales o hepáticas pueden alterar la unión de los fármacos a las
proteínas plasmáticas.
2. área bajo la curva
Área bajo una línea trazada en un gráfico de concentración plasmática de un fármaco en
función del tiempo. El área se calcula desde el momento en el que la concentración
plasmática es insignificante, el área bajo la curva representa la exposición total del
organismo a un principio activo y facilita la evaluación y comparación de los perfiles de
biodisponibilidad entre fármacos.
Cmax- Concentración plasmáticas máximas
Es una medida farmacocinética empleada para determinar la clasificación de un
medicamento. Es la mayor concentración de un medicamento en la sangre el líquido
cefalorraquídeo o el órgano afectado después de administrar una dosis.
Cmin-concentraciones mínimas en el plasma
es la concentración mínima que se alcanza antes de la administración de la siguiente dosis, no describe
tan bien la exposición como el AUC pero la ventaja es que con una sola muestra podemos realizar la
monitorización farmacoterapéutica.

Es la menor concentración de un medicamento en la sangre.

Concentraciones plasmáticas escasas
Una práctica de muestreo cada vez más común en los ensayos clínicos es obtener muestras
de plasma en momentos seleccionados al azar durante el estudio, o en momentos
preespecificados pero diferentes, para medir la concentración del fármaco y, en algunos
casos, la respuesta. Con solo dos o tres muestras por sujeto, los métodos habituales de
análisis de datos farmacocinéticos no podrán realizar estimaciones precisas de los
parámetros farmacocinéticos individuales.
Perfiles de concentración plasmática-tiempo
Las concentraciones de restos activos se miden a lo largo del tiempo. Esto permite no solo
el cálculo del AUC, sino también la determinación de los perfiles de concentración en
función del tiempo durante un intervalo de dosificación para cada individuo, así como
para la población. Este enfoque produce información de exposición relativamente
detallada que puede correlacionarse con la respuesta observada en los individuos.
RESPUESTA DE MEDICIÓN
Tanto los efectos positivos (eficacia) como los negativos (seguridad) de un fármaco
pueden caracterizarse utilizando una variedad de medidas o criterios de valoración de
respuesta.
+ Beneficio clínico o toxicidad
+ Cambio en la presión arterial o intervalo QT
+ Cambio en la inhibición de la ECA o niveles

Medidas muestran relaciones exposición-respuesta

 Biomarcadores
Hace referencia a una variedad de medidas fisiológicas, patológicas o anatómicas que se cree
que se relacionan con algún aspecto de los procesos biológicos normales o patológicos

Difieren su cercanía a la respuesta terapéutica prevista incluidos los siguientes:

+ Presión arterial, colesterol, carga viral.
+ Alzheimer, tamaño del infarto cerebral.
BIOMARCADORES
No se considera un criterio de valoración sustituto aceptable para la determinación de la
eficacia de un nuevo fármaco a menos que se haya demostrado empíricamente que
funciona como un indicador válido de beneficio clínico
No se someterán a la evaluación estadística que establecería su valor como criterio de
valoración sustituto para determinar la eficacia o la seguridad, pero aún pueden
utilizarse en el desarrollo de fármacos y la toma de decisiones regulatorias.
CRITERIO DE VALORACIÓN
SUSTITUTO
Un criterio de valoración sustituto es una medición
de laboratorio o un signo físico que se utiliza en
ensayos terapéuticos como sustituto de un criterio de
valoración clínicamente significativo que se espera
que prediga el efecto de la terapia.
CRITERIOS DE VALORACIÓN DE
RESULTADO O BENEFICIO CLÍNICO
Son variables que reflejan cómo se siente, funciona o
sobrevive un paciente. Los criterios de valoración
clínicos reflejan los efectos deseados de una
intervención terapéutica y son las medidas de
respuesta más creíbles en los ensayos clínicos.
MODELADO DE RELACIONES EXPOSICIÓN-RESPUESTA

● La simulación es una forma de predecir las

relaciones esperadas entre la exposición y la
respuesta en situaciones en las que los datos
reales son escasos o ausentes.

● Los modelos de dosis-respuesta o PK-PD

pueden ayudar a comprender la naturaleza de
https://ocw.ehu.eus/pluginfile.php/45372/mod_resource/content/1/Temas/Tema_19.
las relaciones exposición-respuesta y pueden _Cinetica_de_la_respuesta_farmacologica_OCW.pdf

utilizarse para analizar ensayos adecuados y

bien controlados para extraer conocimientos
adicionales de las respuestas al tratamiento.
MODELADO DE RELACIONES EXPOSICIÓN-RESPUESTA

● Pueden predecir las relaciones exposición-respuesta para la seguridad y / o eficacia

y proporcionar hipótesis plausibles sobre los efectos de dosis alternativas y
regímenes de dosificación que no se han probado realmente.

https://ocw.ehu.eus/pluginfile.php/45372/mod_resource/content/1/Temas/Tema_19._Cinetica_de
_la_respuesta_farmacologica_OCW.pdf
MODELADO DE RELACIONES EXPOSICIÓN-RESPUESTA

Las relaciones exposición respuesta a

través del modelado y la simulación
permite la interpolación y
extrapolación a mejores dosis y
respuestas en la población general y a
subpoblaciones definidas por ciertos
factores intrínsecos y extrínsecos.

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_la_respuesta_farmacologica_OCW.pdf
MODELADO DE RELACIONES EXPOSICIÓN-RESPUESTA

● Estrategia de modelado

1. Declaración del problema

Los objetivos del modelado, el diseño del estudio y los

Esta foto de Autor desconocido está
datos de PK y PD bajo licencia CC BY-NC-ND

2. Declaración del supuesto

Los supuestos del modelo que pueden estar relacionados

con la respuesta a la dosis, PK, PD
Esta foto de Autor desconocido está
bajo licencia CC BY-SA
MODELADO DE RELACIONES EXPOSICIÓN-RESPUESTA

● Selección del modelo

En general, el modelo seleccionado se basará en el
mecanismo de acción del fármaco, los supuestos
realizados y el uso previsto del modelo en la toma de
decisiones.
● Los datos disponibles también pueden regir los
tipos de modelos que se pueden utilizar.
● El proceso de selección del modelo puede consistir
Esta foto de Autor desconocido está bajo licencia en una serie de pasos de prueba y error.
CC BY-SA-NC
● Se pueden agregar nuevos supuestos cuando los
datos emergentes indiquen que esto es apropiado
MODELADO DE RELACIONES EXPOSICIÓN-RESPUESTA

● Validación del modelo

El problema de la validación del modelo no está totalmente resuelto. Generalmente, se recomienda

que el poder predictivo de un modelo sea tratado durante el diseño del estudio así como en las
etapas de análisis de datos y que el estudio sea diseñado para producir un modelo predictivo.

Durante la etapa de análisis de un estudio, los modelos se pueden validar en base a datos internos y
/ o externos. La prueba definitiva de un modelo es su poder predictivo y los datos utilizados para la
previsibilidad estimada podría provenir de estudios de exposición-respuesta diseñados para tal fin.
MODELADO DE RELACIONES EXPOSICIÓN-RESPUESTA

La predictibilidad es especialmente importante cuando el modelo está destinado a

(3) respaldar(nuevas dosis yproblemas

2) abordar regímenes dede
dosificación
seguridad. en nuevas
(1) proporcionar
poblaciones evidencia
o cuando hay un de apoyo
cambio enpara estudios
la forma primarios yde/
de dosificación
o vía deeficacia.
administración.
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