Receptores Nucleares

Harold Christian Garrido Chávez

 CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTURALES DE LOS
RECEPTORES NUCLEARES
• Estos receptores son
estructuras proteicas que
poseen varios dominios de
interacción receptor-DNA,
receptor-ligando, y receptor-
receptor.
• La interacción receptor-DNA
generalmente ocurre a través
de un sitio de posición casi
central en la estructura del
receptor identificado como
«dominio de interacción con el
DNA» o DBD (del inglés: DNA
Binding Dominium).
• El que interacciona con
sitios específicos del DNA
identificados como
«elementos de respuesta» o
RE .
• La interacción molecular
entre los DBD y los RE
ocurre a través de los
llamados «motivos
estructurales» de los DBD ,
los más comunes son los
llamados «dedos de zinc»,
esto es proyecciones
externas de la estructura
espacial de los receptores
• Hacia ambos extremos de la estructura
del receptor se encuentran otros sitios
específicos.
• El extremo amino terminal se identifica un
sitio denominado «activador funcional de
la transcripción 1» (AF-1). Este sitio no
interacciona con los ligandos.
• Hacia el extremo carboxilo terminal existen
generalmente dos sitios. Más próximo al DBD se
encuentra el sitio denominado «domino de unión
de ligandos» o (LBD) (de inglés: Ligand Binding
Dominium)

• El LBD puede también permitir la interacción del

receptor con otros receptores, de igual
estructura o distintos. Si la interacción es con un
receptor de igual estructura se formará un
«homodímero», si es de diferente estructura se
formará un «heterodímero»
• Al extremo carboxilo terminal del receptor
se encuentra un segundo activador
funcional de la transcripción, o AF-2, cuya
actividad es dependiente de la unión del
ligando al receptor
• Los receptores nucleares actúan
normalmente asociados a cofactores.
• El conjunto receptor-cofactores actúa como
si fuese una sola unidad funcional
• Pueden determinar tres tipos de respuestas
generales:
• una remodelación de la cromatina.
• actuar como co-activadores.
• actuar como como co-represores.
 DOMINIOS DE INTERACCIÓN DEL
DNA CON LOS RECEPTORES
NUCLEARES
• El dominio del DNA que toma
contacto con el receptor está
formado por varias copias de la
secuencia del tipo AGGTC, y
que se denominan
genéricamente como
«secuencias de repetición
directa» o DRS.
• Las DRS están separadas
entre sí por las llamadas
«secuencias espaciadoras»,
las que pueden ser tan cortas
como un núcleotido, hasta diez
nucleótidos.
• A estas secuencias repetitivas se unen
los diferentes receptores cuando a su vez
son activados por sus ligandos y
corresponden a los sectores del DNA
identificados como RE(s).
• Ejem:
– El RE para el receptor X hepático, se le identifica como
LXRE
• Es el conjunto «elemento de respuesta
(RE)-receptor asociado a ligando y el
correspondiente ligando» el que
finalmente regula la expresión de genes
«regulables»
 LOS DIFERENTES TIPOS DE
RECEPTORES NUCLEARES
• En tres grandes categorías:
– Aquellos que responden a neurotransmisores.
– Aquellos que responden a hormonas, ya sea
de estructura aminoacídica o esteroidal.
– Aquellos receptores que responden a una
diversidad de moléculas cuya característica
es ser «nutrientes» (en esta última categoría
se incluyen los receptores nucleares
clasificados como «huérfanos).
 Receptores de glucocorticoides

• En ausencia de hormona, el GR
se encuentra en el citoplasma,
sólo después de la activación por
el ligando, el receptor es
conducido al núcleo.

• En el citoplasma el receptor se
encuentra formando un complejo
multiproteico con otros factores
de aproximadamente 300-330
KDa.

• El receptor contiene cuatro

regiones funcionales: el dominio
de unión al DNA (DBD, del inglés
DNA binding domain), el dominio
de unión a hormona (HBD) y dos
dominios de transactivación.
• Al penetrar el GC al interior celular, en el citoplasma
se unen a su receptor específico (GR), se dimerizan, y
se traslocan al núcleo donde ejercen su acción sobre
el ADN, uniéndose a secuencias específicas de
bases, denominadas Elemento de Respuesta a
Glucocorticoides (GRE), de esta manera actúan
sobre el gen Promotor, e induciendo la síntesis de
ARN mensajero. Este sale al citoplasma y es
traducido en los ribosomas, formándose proteínas,
que secretadas o permaneciendo dentro de la misma
célula, constituyendo el brazo efector de la respuesta
(8).
 Mecanismo de acción de los
glucocorticoides
• Hay tres modelos a través de los cuales
los glucocorticoides (GCC) pueden
regular la transcripción de un gen:
» Activación a través de la unión del GR a un
elemento positivo (GRE).
» Represión a través de la unión del GR  a un
elemento negativo (nGRE).
» Interferencia en la transcripción a través de la
interacción del GRE con otros activadores de la
transcripción lo que da lugar a una regulación
negativa.
 Receptores de
mineralocorticoides
• El MR tiene 116 KDa de
peso molecular (PM), en
ausencia de la hormona
(receptor no activo), está
unido a algunas de las
proteínas de choque
térmico, entre ellas la hsp
90 y la hsp 59. Tras la
unión de la hormona al
receptor se produce un
cambio conformacional
que da lugar a la
separación de estas
proteínas y una activación
del receptor.
• El MR tiene 116 KDa de peso
molecular (PM), en ausencia
de la hormona (receptor no
activo), está unido a algunas
de las proteínas de choque
térmico, entre ellas la hsp 90
y la hsp 59. Tras la unión de
la hormona al receptor se
produce un cambio
conformacional que da lugar
a la separación de estas
proteínas y una activación del
receptor.
 Otros receptores:
• Receptores de activadores de la
proliferación peroxisomal (PPARs).
• Receptores X de ácido retinoico (RXR).
• Receptores para ácido retinoico (RAR) .
• Receptores X hepáticos (LXR)
Patología de los Receptores
• Son factores de la trascripción
dependientes de ligandos, involucrados en
una variedad de eventos como :
– El desarrollo
– La diferenciación
– La homeostasis