El modelo de células de

levadura es el más
estudiado en investigación
de hipoxia celular
• Estudiar la influencia de la hipoxia en seres humanos
• Por qué en levadura?
• se disponen de técnicas de manipulación genética sencillas que permiten
estudiar los efectos de la sobreexpresión, localización, deleción o mutación de
los homólogos en levadura de las proteínas implicadas.
• El genoma está secuenciado
• el 31% de los genes humanos tienen homólogo en esta levadura y otro 30% tienen dominios
comunes. También comparten procesos biológicos similares. Son sistemas eucarióticos, con
los mismos compartimentos y orgánulos celulares que las células de mamífero
• son modelos mucho más sencillos

Se encuentra que los cambios fisiológicos posteriores (cambios en la expresión

génica) cuando las células (o el organismo) se desplazan de la normoxia a la
hipoxia, son similares tanto en la levadura como en el sistema humano.
• Complejo respiratorio IV (Complejo citocromo oxidasa) -> COX

Esta subunidad COX4-1 (reemplazada por COX4-2 en hipoxia) en el sistema humano (mamífero). El
homólogo de COX4-1 en levadura es COX5a, que se reemplaza en hipoxia por COX5b.

La función fisiológica de este reemplazo es la subunidad normóxica está optimizada para la respiración
en normoxia y conduce a una producción de radicales de oxígeno relativamente baja y una eficiencia
respiratoria relativamente baja.
Sin embargo, la misma subunidad normoxica llevaría a una producción de radicales de oxígeno
perjudicialmente alta en condiciones hipóxicas, como se muestra al sobreexpresar esta subunidad en
levaduras en condiciones hipóxicas.
Por otro lado, la subunidad COX4-2 humana; levadura COX5b está optimizada para condiciones
hipóxicas. Su presencia aumenta la eficiencia de la respiración y disminuye el nivel de producción de
radicales de oxígeno en condiciones hipóxicas.
• En las células humanas, el regulador más importante de la respuesta
hipóxica es el factor de transcripción, HIF-1 (alfa)
En levaduras en condiciones aeróbicas En mamíferos, la actividad de
permiten la síntesis de hemo, HIF-1 es inhibida por prolyl
Hap2 / 3/4/5 transactiva el gen COX5a y (HPH1-3) y asparaginyl (FIH-1)
Hap1 transactiva el gen Rox1, hidroxilasas, que utilizan O2
Rox1 reprime la transcripción COX5b. como sustrato para hidroxilar
HIF-1a.
En condiciones hipóxicas,
inhibición de la síntesis de hemo –> pérdida de En las células hipóxicas, se inhibe
Hap2 / 3/4/5 la hidroxilación,
la actividad de Hap1, la pérdida de la lo que conduce a la
transcripción de COX5a y transactivación mediada por HIF-
la desrepresión de la transcripción de COX5b. 1 del gen COX4I2, que codifica
COX4-2, y el gen LON, que
codifica una proteasa que se
requiere para la degradación de
COX4-1.
En levaduras y mamíferos, el cambio de subunidad COX representa
un mecanismo homeostático para mantener la eficiencia óptima de
la respiración mitocondrial en respuesta a los cambios en la
oxigenación celular. (Fukuda 2007)