Mitocondriopatías

¿Qué es una mitocondria?

Es un orgánulo celular semiautónomo y dinámico que
contiene su propio genoma, estando presente en la mayoría
de células eucariotas. Vital en la obtención de energía y la
apoptosis (entre otras cosas)

¿Qué es una mitocondriopatía?

Es un grupo de trastornos resultantes de la deficiencia de una o
más proteínas que están en las mitocondrias e involucradas en el
metabolismo.

Integrantes: Giael Montemerlo y Luca Villegas

 Genética mitocondrial
La circularidad del ADNmt y escasez de proteínas de
unión a éste en comparación con el ADNn que forma
nucleosomas refuerza la teoría endosimbionte para el
origen de las mitocondrias.

El ADN mitocondrial es transmitido estrictamente por

línea materna.

El ADNmt humano es una molécula de ADN de doble

cadena, circular, de 16568 pares de bases, siendo un
genoma compacto, con apenas espacios intergénicos y
sin intrones.
Una característica clave del genoma mitocondrial es su
presencia en alto número de copias por célula (10-
1000), “poliplasmia”. Clave para entender la
patogenia producida por mutaciones en el ADNmt.

Las moléculas de ADNmt pueden replicar de manera

independiente al ciclo celular, repartiéndose al azar
durante la mitosis.

Pudiendo dar como resultado células hijas con distinto

contenido de ADNmt.
 ¿Cómo se dividen las mitocondriopatías?

Mitocondriopatias

Por mutac iones en ADN nucl ear Por mutaci ones en ADN mitocondri al

Por alteración en la replicación,

Sub unidades de los Metabolismo de
transcripción o traducción del
ADN mt. complejos OXPHOS fosfolìpidos Deleciones Mutaciones puntuales
 Mutaciones en el ADN nuclear
Subunidades de los complejos OXPHOS: Se han descrito
mutaciones en subunidades codificadas en el núcleo para los 5
complejos OXPHOS.

Replicación del ADNmt: mutaciones en genes responsables de

la replicación del ADNmt o en el metabolismo de nucleótidos.

Transcripción del ADNmt: mutaciones en genes responsables

de la síntesis, procesado, modificación, estabilidad y degradación
de ARN mitocondriales pueden causar defectos OXPHOS.
 Traducción del ADNmt: implicación de proteínas como son los factores
de iniciación, elongación, liberación, proteínas ribosomales y proteínas
relacionadas en el reciclado ribosomal.

 Dinámica Mitocondrial: mutaciones en genes encargados de la dinámica

mitocondrial.

 Transporte y control de calidad de proteínas mitocondriales: defectos

en el transporte al interior mitocondrial de los péptidos o problemas en el
plegamiento o control de calidad de proteínas mitocondriales.

 Metabolismo de fosfolípidos: adecuada para mantener la funcionalidad

de las proteínas embebidas en ésta y mantener su función de barrera para
la generación de un potencial electroquímico.
Mutaciones en ADN mitocondrial
Deleciones: Pueden presentar una longitud variable y
afectar a cualquier región del ADNmt, existe una zona
de mayor predisposición para este fenómeno. Las
deleciones de gran tamaño pueden causar
prácticamente todos los síndromes de encefalopatías
mitocondriales.

Mutaciones puntuales: cerca de 300 mutaciones

patogénicas han sido identificadas en el genoma
mitocondrial, pueden causar síndromes
multisistémicos, o pueden afectar órganos específicos.
 Haplogrupos

• Es un un conjunto de polimorfismos en el ADNmt.

• se han asociado epidemiológicamente con diferentes

enfermedades, como Alzhéimer o Parkinson.

• Su importancia ha sido demostrada mediante el uso de

modelos celulares, sugiriendo un papel importante de los
mismos en el rendimiento OXPHOS así como en el
ensamblaje de sus componentes.
 Cíbridos como sistema modelo
• Modelo ampliamente utilizado para estudiar los efectos de diferentes
variantes de ADNmt en la fisiología celular y la patología humana.

• Son generadas mediante la fusión de células carentes de ADNmt con

citoplastos, clásicamente plaquetas o fibroblastos enucleados.

• Presentan una limitación: La mayoría de estos modelos se realizan

sobre líneas tumorales, que muy frecuentemente son líneas celulares
aneuploides y presentan una alta inestabilidad genómica.
Fenotipo mitocondrial severo- Mutaciones en
ARNt - MERRF
 El cuadro clínico de esta grave patología comienza durante la infancia
o la adolescencia y cursa principalmente con mioclonías y epilepsia,
además problemas mentales, atrofia muscular, entre otras cosas.

 presentándose además de forma habitual problemas mentales, atrofia

muscular.

 A nivel molecular, estas mutaciones con niveles altos de heteroplasmia

producen un defecto severo en la síntesis de las 13 proteínas
mitocondriales.
 Fenotipo mitocondrial leve- Mutaciones en
proteínas - LHON
 Desarrollo de los síntomas tardío, manifestaciones fenotípicas
involucran otros factores como el fondo nuclear y mitocondrial,
factores ambientales y el propio envejecimiento (progresiva en la
función mitocondrial).

 El riesgo de desarrollar síntomas correlaciona positivamente con los

niveles de heteroplasmia, aumentando cuando estos alcanzan un 80%
de copias mutadas.

 En la mayoría de los pacientes de LHON y sus familiares la mutación

patogénica se encuentra en homoplasmia o cercana a ésta en sangre.

 Mitocondria y el cáncer

El cáncer es una enfermedad compleja desencadenada por una

variedad de factores entre los que se incluyen mutaciones en
protooncogenes y en genes supresores de tumores. Como
consecuencia de estos cambios, las células cancerosas
desregulan su ciclo celular.
 Efecto Warburg
• Las células tumorales presentan la capacidad de reprogramar su metabolismo
para mantener un metabolismo altamente glucolítico aún en presencia de
oxígeno.
• Uno de los sistemas más importantes para el diagnóstico del cáncer, se basa en
este efecto diferencial de las células tumorales, que las fuerza a consumir más
glucosa que los tejidos circundantes.
• La glucólisis aerobica le proporcionaría un flujo metabólico incrementado del
que derivar intermediarios utilizados en procesos anabólicos, situación clave
en células con una alta tasa de proliferación como las tumorales.
 ADNmt y Cáncer
• Variantes del ADNmt podrían conducir a alteraciones metabólicas que serían
importantes en la transformación maligna.

• Los primeros estudios relacionando variantes del ADNmt y cáncer se

realizaron incluso antes del desarrollo de las células ρ0 , siendo por lo tanto
previos a la actual tecnología de cíbridos.

• La tecnología de cíbridos ha sido utilizada para examinar la relación entre

ADNmt y tumorigenicidad en diferentes líneas celulares.