Dr. Alberto Arencibia Núñez.

Síndrome Down o Trisomía del cromosoma 21.

Alteración cromosómica humana más frecuente.
Incidencia: 1/660 recién nacidos vivos que se duplica
al considerar las muertes fetales.
Relacionado con la edad materna avanzada.

Trisomía Translocación Mosaicismo

 Síndrome Down
Características clínicas:

• Retraso mental.

• Hipotonía generalizada.

• Fenotipo característico.

• Incremento del riesgo de

malformaciones congénitas.

• Alta incidencia de leucemias

pero baja de tumores sólidos.

Sir Joshua Reynolds (1773) “Lady Cockburn

y sus hijos”:
Primer retrato de un Síndrome Down.
Factores relacionados con el icremento del riesgo
de leucemogénesis:

• Errores en el desarrollo fetal con disrupción de la

hematopoyesis.
• Regulación inefectiva de la granulopoyesis.
• Incremento de la fragilidad cromosómica.
• Trastornos en la reparación del ADN.
• Alteraciones en la cinética celular.
• Activación de oncogenes.
• Disminución en la vigilancia inmunológica sobre células
tumorales.
• Susceptibilidad a padecer enfermedades virales.
 Genes expresados en el cromosoma 21:

Relacionados con la oncogénesis:

• Gen AML-1.
• Oncogen ETS-2.
• Genes de respuesta al interferón.
• Gen CRF2-4 (receptores de la familia de las cotoquinas).

Relacionados con la farmacocinética:

• Enzima cistation-B-sintetasa (metabolismo del ARA-C).
• Enzima superóxido dismutasa (toxicidad por antraciclinas).
• Transportador del folato reducido (metabolismo del MTX).
• Enzima carbonil reductasa.
 Leucemias en en Síndrome Down:
Cronología.

3m 2 años 5años

TMT
LANL
LLA

TMT: Trastorno Mieloproliferativo Transitorio.

LANL: Leucemia Aguda No Linfoblástica.
LLA: Leucemia Linfoide Aguda.
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio

Concepto:
Alteración clonal de la hematopoyesis fetal que afecta la
diferenciación de la serie megacariocítica.

Frecuencia:
10-20% de los pacientes con Síndrome Down.

Presentación clínica variable:

Desde el hidropis fetal con muerte intra útero hasta el hallazgo
de blastos circulantes detectados en un examen rutinario.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Manifestaciones clínicas.

Signos clínicos Frecuencia (%)

Hepatoesplenomegalia. 56
Serositis. 21
Distensión abdominal. 27
Púrpura. 25
Distres respiratorio. 21
Íctero. 13
Rash. 10
Vómitos/diarreas. 4
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Morfología.

• Se conserva la hematopoyesis
pero con mielodisplasia.
• Puede haber trombocitosis.
• Porcentaje de Blastos en MO
menor que en SP.
• Infiltración medular menor de
60%.

BLOOD, 15 JUNE 2006 VOLUME 107, NUMBER 12

 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio.

Citogenética y biología molecular:

• Pocas alteraciones citogenéticas además de la trisomía 21.
• Presencia de alteraciones del gen GATA1.
• El cromosoma 21 extra se origina en la meiosis 1 por tanto es
más frecuente entre hijos de madres jóvenes (promedio de
edad: 27 años).
• Se puede producir en pacientes con mosaicismo que tengan la
trisomía 21 sólo en las células hematopoyéticas.

Inmunofenotipo:
• Marcadores linfoides T y mieloides.
• Frecuencia variable de marcadores megacariocíticos.
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Papel del gen GATA1.

GATA1:
• Factor de transcripción fosforilado que se fija al ADN, con dedo
doble de zinc.
• Codificado en el cromosoma X.
• Elemento regulador clave de la diferenciación megacariocítica,
eritroide, eosinofílica y mastocítica.

Consecuencia de las mutaciones:

• Causan una terminación prematura en el proceso de
transcripción dentro del dominio de activación.
• Se producen versiones más cortas e inactivas de la proteína
GATA1 (GATA1s).
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Papel del gen GATA1.

Evidencias científicas:
• Las mutaciones del GATA1 se encuentran en el TMT y la LANL
M7 de niños con síndrome de Down aun cuando no hayan
desarrollado previamente TMT.
• No se encuentran mutaciones en la LANL M7 no asociada al
Down.
• En una muestra aleatoria de 21 bebés con síndrome de Down,
sin alteraciones hematológicas, 2 (de 26 y 31 meses)
presentaron mutaciones del GATA1.
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Evolución.

En la mayoría de los casos el trastorno se resuelve de manera

espontánea entre 1-7 meses. (60%)

20% evoluciona tórpidamente conduciendo a la muerte.

20% desarrolla una LANL M7 en los 3 años siguientes.

Principales causas de muerte:

• Insuficiencia hepática por fibrosis.
• Disfunción cardiovascular.
• Leucoestasis.
Trastorno mieloproliferativo Transitorio:
Comparación con la LANL.

TMT LANL
4 días 21 meses
Edad
(0-34) (6-30)
Conteo de 73 x 109/L 10 x 109/L
Leucocitos (27-248) (2-40)
Blastos en 57 % 30 %
periferia (20-89) (0-68)
17 g/L 9 g/L
Hemoglobina
(15-19) (4-15)
137 x 109/L 38 x 109/L
Plaquetas
(29-853) (10-56)
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Conducta.

Seguimiento y observación hasta la remisión espontánea.

Mantener seguimiento por al menos 3-5 años.

Iniciar tratamiento en presencia de los siguientes criterios:

• Hiperviscosidad.
• Conteo de leucocitos >100,000 x uL.
• Visceromegalia con compromiso respiratorio.
• Fallo cardiaco no atribuible a malformaciones, por fibrosis o
infiltración blástica (FE<47%; FA<27%).
• Hidropis fetal.
• Insuficiencia hepática o renal.
• CID.
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Tratamiento:

Leucoféresis o Exanguíneotransfusión:

Tratamiento inicial con recambio de uno o dos volúmenes.

Utilizar glóbulos leucodepletados e irradiados.
Se puede repetir tan frecuente como sea preciso por tres días
consecutivos.

Objetivo: Disminuir las manifestaciones clínicas mediante la

reducción del número de blastos circulantes.

*** Si la causa del tratamiento es el compromiso mecánico o

insuficiencia hepática se debe pasar al tratamiento con Citosar.
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Tratamiento:

Hidroxiurea:
Se puede utilizar como parte del tratamiento citoreductor.

Cytarabina (Ara-C)
Las dosis bajas de este citostático se utilizan en base a la
experiencia de los buenos resultados obtenidos en el
tratamiento de la LANL M7 del Síndrome Down.
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Evaluación de la respuesta.
Criterios de respuesta terapéutica:
Disminución mayor del 25% de los blastos o la visceromegalia
con desaparición de las manifestaciones que motivaron el
tratamiento.

Remisión completa:
Desaparición de los signos y síntomas y corrección del
hemograma en dos evaluaciones consecutivas separadas por al
menos 7 días.

Recaída:
Reaparición de las alteraciones hemáticas o incremento
progresivo de la viseromegalia después de alcanzada la
remisión.
 Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Factores pronósticos.

Evolución hacia Leucemia:

• Anomalías citogenéticas clonales.
• Mutaciones del gen GATA1.

Mortalidad:
• Presencia de síntomas al debut.
• Leucocitosis severa.
• Elevación de enzimas hepáticas.
 Leucemia Aguda no Linfoblástica:
Características generales.

• 3 % de los casos de LMA en la infancia presenta SD.

• Edad de aparición antes de los 2 años.
• Variedades más frecuentes M-6 y M-7.
• La LANL M7 aparece con una frecuencia 300 veces mayor
que en la población general.
• Predomina la leucopenia al diagnóstico.
• Expresión frecuente de marcadores aberrantes CD7 y CD56.
• Alta frecuencia de hiperdiploidía.
• Responden favorablemente a dosis bajas de Ara-C.
• Alta tasa de curación con respecto al resto de los pacientes.
 Leucemia Aguda no Linfoblástica:
Impacto de la edad al debut.

SLE de la LANL en Síndrome Down en relación con la edad al debut.

 Leucemia Linfoblástica:
Cuadro Clínico.

2 % de la LLA en la infancia presenta Síndrome Down.

El cuadro clínico no varía de forma importante, aunque:

• No se presenta en lactantes.
• Menor frecuencia de masa mediastinal.
• Menor frecuencia de infiltración del SNC.
• Más frecuente la trombocitopenia.
 Leucemia Linfoblástica:
Inmunofenotipo y biología molecular.

• Predomina el fenotipo pre-B pero son t(12;21) negativos.

• El fenotipo T es muy poco frecuente.
• Ausencia de translocaciones desfavorables t(9;22) y t(4;11).
• Mutación del gen JAK2 en 20% de los casos (diferente a la
detectada en la Policitemia vera).
 Leucemia Linfoblástica:
Resultados del grupo BFM.

Mejor respuesta a la prednisona.

Mayor toxicidad al MTX.
Mayor mortalidad por infecciones.

Tasas de respuesta óptimas con

medidas de apoyo eficaces.

SLE en pacientes con Síndrome Down (-------) y sin este ( ____ ).

Leukemia (1998) 12: 645-51.