INMUNOLOGÍA

INMUNOLOGÍA DE
DE
LA
LA REPRODUCCIÓN
REPRODUCCIÓN
Inmunología de la Reproducción
 Inmunología del embarazo.

 Factores inmunológicos en abortos

recurrentes.

 Regulación de la función inmunológica

por hormonas sexuales.

 Regulación de la función gonadal por

parte del sistema inmunológico.
 ¿Por
¿Por qué
qué es
es importante
importante estudiar
estudiar el
el
mecanismo
mecanismo dede tolerancia
tolerancia madre-hijo?
madre-hijo?

 Para entender la fisiología normal de embarazo.

 Para el tratamiento de problemas de

infertilidad.

 Para mejorar las prácticas de transplantes de

órganos.

 Para entender la tolerancia a tumores.

NO RECHAZO

RECHAZO

RECHAZO
Los HLA Clásicos son altamente polimórficos

HLA-A10 HLA-A3 HLA-A23 HLA-A11 HLA-A25 HLA-A26

HLA-B12 HLA-B5 HLA-B12 HLA-B16 HLA-B40 HLA-B8
HLA-Cw5 HLA-Cw7 HLA-Cw1 HLA-Cw8 HLA-Cw2 HLA-Cw5

HLA-A2 HLA-A28 HLA-A19 HLA-A19 HLA-A25 HLA-A24

HLA-B27 HLA-B17 HLA-B14 HLA-B15 HLA-B12 HLA-B5
HLA-Cw6 HLA-Cw5 HLA-Cw8 HLA-Cw2 HLA-Cw1 HLA-Cw7
El embrión en el
desarrollo temprano
consta de 2 grupos
de células

Trofoblasto

Feto
Los embriones poseen genes
maternos y paternos en partes
iguales.

De este modo expresarán

antígenos de ambos padres

Podrían considerarse como

injertos de un individuo distinto
y por lo tanto deberían ser
rechazados
inmunológicamente.
 ¿Por
¿Por qué
qué no
no fuimos
fuimos rechazados
rechazados
inmunológicamente
inmunológicamente por
por nuestras
nuestras madres?
madres?

En 1953, Billingham y Medawar

publicaron 4 hipótesis:
1. Que el embrión pierda
antigenicidad
2. Que el útero sea un sitio
inmunológicamente privilegiado.
3. Que exista inmunosupresión
durante el embarazo.
4. Que exista una barrera
inmunológica (la placenta).
Anatomía
Anatomía de
de la
la interface
interface madre-hijo
madre-hijo
 El rechazo inmunológico de embriones es
mucho más común de lo que se supone.

 Entre el 30 y el 50% de los embriones

implantados son abortados
espontáneamente antes de la 14ª semana
de gestación.
Wilcox et al., NEJM, 1988, 319:189-194.

 60-70% de los abortos espontáneos no

pueden explicarse por defectos congénitos
o por infecciones.
Mellor and Munn, Annu. Rev. Immunol., 2000, 18:367-391.
 El
El embrión
embrión NO
NO es
es
inmunológicamente
inmunológicamente neutro.
neutro.
 SOBREVIVE
SOBREVIVE

ES
ESELIMINADO
ELIMINADO

Inóculo Inóculo
Piel Alogeneico Singeneico
 Día 1 Día 21 Día 23

INOCULO INOCULO
Linfocitos ALOGENEICO SINGENEICO
 Día 1 Día 21
Día 23

Piel

Linfocitos
 Día 1 Día 21 Día 23

INOCULO INOCULO
Semen ALOGENEICO SINGENEICO
 Beer, Billingham y Scott 1975

 La disparidad genética entre el feto y la

madre es beneficiosa para el feto.
 Representa una VENTAJA SELECTIVA
(> número de embriones implantados y de >
peso).
 La disminución de la respuesta de la madre
hacia los antígenos fetales disminuye la
eficiencia reproductiva.
 Se favorece la heterocigosis de las especies.
 Influencia de la presensibilización del útero
frente a aloantígenos

FETOS TROMPA
CEPA HEMBRA CEPA INJERTO CEPA MACHO PESO
INMUN/ NO INMUN.

FISHER LEWIS LEWIS 63/47 4.8/3.6

FISHER LEWIS FISHER 36/38 4.5/4.7

FISHER DA DA 56/36 5.1/3.2

FISHER DA FISHER 30/29 3.3/3.2

Estos resultados
resultados confirmarían que:

 El semen y los embriones en estadios tempranos

expresarían antígenos de histocompatibilidad.

 Estos Ag estimularían al sistema inmunológico

pero “a favor” del embrión.

 Si se inhibe o disminuye esta respuesta materna,

disminuye proporcionalmente su eficiencia
reproductiva.
DECIDUALIZACIÓN:
 Las células de tipo mensenquimal semejantes a
fibroblastos se transforman en células secretorias:
– Núcleo eucromático
– Mayor desarrollo del Aparato de Golgi
– REg más expandido.
– Numerosos gránulos de secreción.
 LINFOCITO Treg
5-10%

CÉLULA DENDRíTICA

MACRóFAGO
10-20 %

CÉLULA NK
65-70 %
 El
El útero
útero NO
NO es
es
un
un sitio
sitio
inmunológicamente
inmunológicamente
privilegiado
privilegiado
 Durante el embarazo la inmunidad
antiviral no está afectada.

 Existe una disminución en la

inmunidad mediada por células.

 No existe una inmunodeficiencia

asociada a la preñez.
 NO
NO hay
hay
inmunosupresión
inmunosupresión
asociada
asociada al
al
embarazo
embarazo
 PLACENTA
QUIMERA

Placenta y embrión

ABORTO
ABORTO

Mus caroli Mus musculus

Placenta y semi-embrión

ABORTO
ABORTO

Semi-embrión
 Embrión

Placenta NACIMIENTO
NACIMIENTO

Semi-embrión

NACIMIENTO
NACIMIENTO
Placenta y semi-embrión
 Existe evidencia del tráfico bidireccional de
células a través de la placenta.
 Se observan células maternas en el feto y
células fetales en la circulación materna.
 Se desarrollan anticuerpos anti- antígenos
paternos y células T respondedoras.
 Otro ej: Enfermedad hemolítica del recién
nacido.
La
La placenta
placenta NO
NO
es
es una
una barrera
barrera
inmunológica.
inmunológica.
 Entonces…

 ¿Por qué no somos rechazados

inmunológicamente por nuestras
madres?

 La hipótesis de que la placenta sea una barrera

inmunológica puede ser modificada por:

“La interfase materno-fetal es un sitio de tolerancia

activa hacia el embrión”.
 Se piensa que el desarrollo del sistema inmune
fue establecido ya cuando apareció el viviparidad.

 Por lo tanto, el sistema reproductivo vino en

conflicto potencial con el sistema inmune ya que
fue necesario encontrar una manera de tolerar al
feto mientras que rechazaba cualquier otro
material extraño.
Tolerancia Inmunológica
 Es la falta de respuesta inmune
frente a un antígeno, ya sea
propio o extraño, inducida por el
contacto previo con dicho
antígeno.

 Se puede desarrollar de un modo

natural, (autototolerancia).

 Esta tolerancia tiene una

importancia capital en el proceso
de trasplante de órganos.
Algunos factores involucrados:

1. Hormonas (E2 y P4)

2. Citoquinas tipo Th2.
3. Anticuerpo s ( bloqueantes y anti-idiotipos).
4. Proteínas inducidas por progesterona
(Glicodelina A (PP14), PIBF, Galectina-1).
5. Antígeno HLA-G
6. Células NK, células dendríticas y LT reg.
7. Apoptosis (Fas-FasL) y Macrófagos.
8. Metabolismo del triptofano y transporte de
hierro.
9. Mecanismos inhibitorios del Complemento
10. Anexina II
1. Aumento de hormonas esteroideas
En las mujeres y
hembras de otras
especies,
estrógenos y
progesterona,
harían que
predomine una
respuesta inmune
humoral, lo cual
resultaría
beneficioso para
la gestación.
Contrariamente,
la testosterona
haría que en los
machos
predomine la
respuesta inmune
celular.
 Los estrógenos
 Estimulan la producción de anticuerpos
 Alteran la actividad de las células T periféricas
aumentando las células T reguladoras (Treg)
 Reducen el número y la actividad de células NK
 Aumentan el número y la actividad de granulocitos y
macrófagos
 Reducen la estimulación osteoclástica mediante la
disminución de interleuquina 1 (IL-1) y el factor de
necrosis tumoral  (TNF)
 Disminuyen la presentación antigénica por parte de
las células dendríticas
 Aumentan las citoquinas tipo Th2.
37
 La progesterona
 Inhibe la activación y proliferación linfocitaria
 Aumenta la apoptosis de linfocitos T y B
 Inhibe la generación y la actividad de células killer-T
 Inhibe la producción de anticuerpos
 Favorece la sobrevida de injertos y reduce las
citoquinas de tipo Th17
 Además induce la producción del factor bloqueante
inducido por progesterona (PIBF), la proteína
endometrial asociada a progesterona 14 (PP14)
también denominada glicodelina A y galectina 1 (gal-
1) todos los cuales actúan como factores
inmunomoduladores.

38
2. Respuesta de tipo Th2
Hormonas (E2 y P4)
Citoquinas maternas
Citoquinas trofoblásticas

Th1
Th1 Th2

Th2
40
 En mujeres con abortos recurrentes, ha sido
observado que, a nivel endometrial, hay aumento
de IL-12, lo cual actuaría como estímulo para la
diferenciación de linfocitos Th0 hacia Th1.

 Asimismo en mujeres embarazadas, pero con

historia previa de aborto recurrente, se observó
un aumento en los niveles séricos de IFN-γ, en
comparación con mujeres con embarazos
normales.

42
En la implantación

Embrión

IL-1

TH1 IL-12, 13, 14, 15, 16 y 17

Presentación de Ag. Paternos.

Actividad de cél. NK y LAK evitarían
excesiva penetración trofoblástica.

TH2
 Hormonas (E2 y P4)
Citoquinas maternas
Citoquinas trofoblásticas

Th1
Th1 Th2

Th2
En el parto Wilczynski 2005

TROFOBLASTO

IL-10
IL-1 IL-15 IFN TNF

Expresión de quimoquinas (IL-8)

Protaglandinas Metaloproteasas
Activación de macrófagos,
neutrófilos y cél. NK.

Contraccion Desgarro y
es uterinas TH1 dilatación cervical
 La respuesta inmunológica del
embarazo en la actualidad se
explica por el sistema
Th1/Th2/Th3/Tr1.

Las células Th3

(que producen TGF-),
y las células Tr1
(que producen IL-10), desempeñan
un papel muy importante en la
regulación del sistema inmunológico

46
3. Anticuerpos
Anticuerpos bloqueantes
 Los anticuerpos bloqueantes o asimétricos
se denominan así pues tienen un grupo
glicosilado (predominantemente manosa)
en uno solo de los fragmentos F(ab) de la
molécula de IgG.

 Debido a esto el fragmento F(ab) no puede

unir grandes ligandos y de este modo el
anticuerpo se une univalentemente al
antígeno y sólo lo bloquea.
 Anticuerpos anti-idiotipo

 En toda respuesta
inmunológica se
generan anticuerpos
anti-idiotipo frente a
los anticuerpos que se
van formando.

 Frente al Ac-1, se
forma el Ac-2, frente
al Ac-2 el Ac-3 y asi
sucesivamente.
4. Proteínas inducidas por progesterona

Glicodelina A:

 La
La gliocodelina
gliocodelina A
A== PP14
PP14 (proteína
(proteína endometrial
endometrial
asociada
asociada aa progesterona)
progesterona) es
es un
un potente
potente
inmunomodulador.
inmunomodulador.


 Es
Es producida
producida yy secretada
secretada por
por las
las células
células del
del tejido
tejido
glandular
glandular del
del endometrio
endometrio ,, ovario,
ovario, mama,
mama, médula
médula
ósea
ósea yy las
las vesículas
vesículas seminales.
seminales.


 Aumenta
Aumenta susu producción
producción aa partir
partir del
del período
período
periimplantatorio
periimplantatorio yy tiene
tiene su
su pico
pico durante
durante el
el primer
primer
trimestre
trimestre de
de embarazo.
embarazo.
50
 Varias actividades biológicas de la PP14 o glicodelina A
Sobre el sistema inmunológico:
Inhibición de la captación de timidita tritiada en los cultivos mixtos de linfocitos estimulados
con fitohemaglutinina.
Disminución de la producción de IL-1, IL-2 y de la disminución de la liberación de
receptores solubles para IL-2 en cultivos de linfocitos y células mononucleadas estimuladas
con mitógenos.
Inhibición de la citotoxicidad de las células Natural Killer.
Aumento en la producción de IL-6 por parte de las células epiteliales secretorias de
endometrio.
Inhibición de la proliferación de células T.
A través de la unión a la 2-macroglobulina, potencia la inhibición dela proliferación de las
células T.
Inducción de la apoptosis de células T.
Inhibición de la quimiotaxis de las células semejantes a monocitos U937.
Sobre la diferenciación:
La glicodelina es una marcador de la diferenciación de células epiteliales.
En células de cáncer de mama, la transfeccióncon DNAc de dglicodelina induce la
diferenciación en MCF-7.
Sobre la adhesión de gametas
Inhibición de la unión espermatozoide-ovocito

52
 PIBF:
 El factor bloqueante inducido por progesterona es
producido por los linfocitos de las mujeres embarazadas en
los cuales aumenta la expresión del receptor para P4.
 Se sabe que el PIBF tiene la capacidad de incrementar la
producción de citoquinas Th2 in vitro (IL-3, IL-4, IL-10) y
bloquear la secreción de IL-12 por los linfocitos periféricos
de mujeres embarazadas 38.
 Inhibe la fosfofolipasa A2 y por lo tanto inhibe la síntesis
de prostaglandinas y leucotrienos, disminuyendo la
producción de IL-12 que es una citoquina capaz de activar
a las Th1 y aumentar la actividad de células NK. Como
resultado final, se favorece la producción de citoquinas tipo
Th2.

53
 EMBARAZO
EMBARAZO
Feto/trofoblasto
Feto/trofoblasto
50%/50%
50%/50%

REACCIÓN
REACCIÓNINMUNOLOGICA
INMUNOLOGICAALOGÉNICA
ALOGÉNICA

PIBF
Progesterone-induced
Progesterone-induced Blocking
Blocking factor
factor
En placenta y Células periféricas
En placenta y Células periféricas

Nivel
Nivel de
de P
P44 Suficiente
Suficiente Nivel
Nivel de P44 Insuficiente
Insuficiente
Para
Para formar
formar PIBF
PIBF Para
Para formar
formar PIBF
PIBF

Ac
Ac Asimétricos
Asimétricos Ac
Ac Simétricos
Simétricos
TH2
TH2 TH1
TH1
NK
NK LAK
LAK

Protección
Protección del
del feto
feto Reacción
Reacción citotóxica
citotóxica
inflamatoria
inflamatoria abortogénica
abortogénica

Nacimiento
Nacimiento Aborto
Aborto
54
Druckmann
Druckmann yy Druckmann
Druckmann 2005
2005
La inducción y significación
biológica de los linfocitos.
Receptores de progesterona.
Tras el reconocimiento de
antígenos fetales, maternos
los linfocitos se activan y
expresan receptores de
progesterona (PR). Los la
presencia de RP permite que
las células respondan a la
progesterona (P), por
ejemplo, mediante
producción de PIBF.
Galectina -1:
 La galectinas son proteínas que se unen a glicanos
de la superficie celular.

 Regulan la respuesta inmunológica :

– Proliferación y supervivencia de células T efectoras
– Favorecen el recambio leucocitario
– Bloquean la secreción de citoquinas proinflamatorias
 citoquinas Th1 y citoquinas Th2

 Hay expresión de Gal-1 en endometrio en fase

secretoria y en tejido decidual

  Esteroides sexuales ( E2 y P4)  Gal-1

56
 Hay expresión de Gal-1 en
endometrio en fase secretoria y
en tejido decidual

 Esteroides sexuales ( E2 y P4)  Gal-1

 Ratonas preñadas + Estrés  Gal-1
 Abortos ( 35%)

Ratonas estresadas + Gal-1  Abortos (7%)

Ratonas deficientes en Gal-1  Abortos (25%)

Ratonas normales en Gal-1  Abortos (4%)

En ningún caso hubo diferencias en cuanto al número de embriones

“implantados”, por lo cual se tratarían de eventos post- implantatorios.
58
En ratonas preñadas y estresadas + P4 Gal-1

+ Gal-1  P4

 PIBF

 IL-10

 T reg

59
5.
5. Distintos
Distintos antígenos
antígenos del
del MHC
MHC

HLA-G

HLA-E

60
Los HLA No clásicos son casi monomórficos

HLA-G HLA-G HLA-G HLA-G HLA-G

HLA-G
HLA-E HLA-E HLA-E HLA-E HLA-E
HLA-E
HLA-F HLA-F HLA-F HLA-F HLA-F
HLA-F

HLA-G HLA-G HLA-G HLA-G HLA-G HLA-G

HLA-E HLA-E HLA-E HLA-E HLA-E HLA-E
HLA-F HLA-F HLA-F HLA-F HLA-F HLA-F
 HLA en preñez
Madre – HLA clase Ia
Placenta – HLA clase Ib
HLA-Am, -Bm, -Cm
HLA-Gm, -Em, -Fm, -Cm HLA-Am, -Bm, -Cm
HLA-Gp, -Ep, -Fp, -Cp

Human Leucocyte Antigen (HLA) system

Major Histocompatibility Complex (MHC)

DP DQ DR B C E A G F

class II class III class I

Chromosome 6
Feto – HLA clase Ia
HLA-Am, -Bm, -Cm
HLA-Ap, -Bp, -Cp HLA clase Ia y II (-A, -B, -C, -DR etc):altamente polimórfico

HLA clase Ib (-G, -E, -F): casi monomórfico

m = maternal
p = paternal

62
Célula Célula
T NK Placenta
del lado
KIR
Ligando
materno
CT Rc
HLA-G
activador de
NK
No MHC
I /II Trofoblasto
Placenta
del lado
fetal

63
 El papel de HLA-G como molécula tolerogénica
dominante en la tolerancia materno-fetal es
sustentada por las asociación entre la expresión
disminuida de HLA-G y desórdenes del embarazo
tales como abortos espontáneos y preeclampsia
recurrentes.

 Además se demostró que la expresión de las

moléculas de sHLA-G por parte del embrión era
fundamental para la implantación y se ha propuesto
a los HLA-G como moléculas de señalización
implicadas en el desarrollo embrionario.

64
 6. Células competentes
T reguladores:
 La respuesta inmunológica
del embarazo en la
actualidad se explica por el
sistema
Th1/Th2/Th3/Tr1.

 Las células Th3 (que

producen TGF-), y las
células Tr1 (que producen
IL-10), desempeñan un
papel muy importante en
la regulación del sistema
inmunológico

65
 Tanto los Th3 como los Tr1 serían fundamentales
para el establecimiento de la tolerancia materna
hacia los antígenos embrionarios.

 Se ha reportado existencia de Treg en ratones y

humanos y se ha demostrado que estas células Treg
inducen tolerancia específica hacia los antígenos
paternos en la preñez murina.

 También se ha demostrado que las

concentraciones fisiológicas de estradiol
presentes en embarazo promueven la
proliferación de células Treg.
66
 FUERTE DÉBIL
SUPRESIÓN SUPRESIÓN

tolerancia inmunidad

Embarazo normal Infertilidad/aborto/preeclampsia

Células NK:

 Las células NK se clasifican en

cuanto a su expresión de los
marcadores de superficie CD16 y
CD56.
 Así, en sangre periférica:
 la principal población de NK expresa
CD16+CD56dism. (10–15% de los linfocitos) se
especializan en su función matadora de células tumorales y
células infectadas por virus.

 mientras que existe un 0,5 % de NK

CD16+CD56Brillante.
68
 En particular, las NK uterinas (uNK) son los
leucocitos más abundantes del endometrio durante el
período preimplantacional y en la preñez temprana
en mamíferos.

 Las uNK difieren de las NK de sangre periférica (pNK)

por presentar una alta expresión del marcador CD56
y una nula expresión de CD16
(CD16−CD56Brillante).
 Son grandes linfocitos granulados, y secretan
citoquinas proangiogénicas que regulan el desarrollo
placentario y el establecimiento de embarazo.
69
Células dendríticas :
Es bien sabido que la exposición
a agentes tales como
prostaglandina E2 (PGE2)
inducen la maduración de las
CD mieloides a CD inductoras de
Th2, mientras que otras
citoquinas, tales como el TGF,
promueven la diferenciación a
CD tolerogénicas.
Ambos, PGE2 y TGF, están
normalmente presentes en la
interfase materno-fetal y ambos
pueden influir sobre las CD
hacia la repuesta tolerogénica.
70
BLOIS ET AL.
74
7. Apoptosis

Fas FasL Killer

Cell
Target Cell

Trofoblasto.
Trofoblasto.Células
Células
Leucocitos TTactivadas, Células
activadas, Células
Leucocitos NK
placentarios
placentarios NK

FAS= CD95 y FAS-L=CD95-L

El
El Fas-L
Fas-L se
se expresa
expresa en
en células
células trofoblásticas
trofoblásticas con capacidad de matar
aa células
células Fas+
Fas+ provenientes
provenientes de
de la
la sangre
sangre materna.
materna.
76
 También la inducción a la apoptosis de las
células maternas puede producirse
mediante la unión del “ligando inductor de
apoptosis relacionado con TNF”(TRAIL),
expresado en placenta, con su receptor
(TRAIL-R) expresado en leucocitos
maternos.

77
Macrófagos


 Hay
Hay M
MØØ en
en endometrio
endometrio durante
durante todo
todo el
el ciclo
ciclo
menstrual
menstrual pero
pero aumentan
aumentan pre-
pre-menstrualmente.
menstrualmente.


 En
En decidua
decidua hay
hay 20-30%
20-30% M
MØ.
Ø.


 Producen
Producen citoquinas
citoquinas yy además
además producen
producen
prostaglandinas
prostaglandinas que
que bloquearían
bloquearían Tc
Tc yy NK.
NK.


 Actúan
Actúan en
en la
la inmunidad
inmunidad no
no específica.
específica.


 Fagocitan
Fagocitan células
células apoptóticas
apoptóticas consecuencia
consecuencia de
de
la
la invasión
invasión trofoblástica.
trofoblástica.

78
 Alteraciones de los MO peritoneales
durante la preñez.

%MO Ia+ IL-1

20 1000

Actividad de IL-1 (cpm)

16 * 800 *
% Mo Ia+

12 600
8 ** 400
4 200
0 0
Diestro 1ª 2ª 3ª Diestro 1ª 2ª 3ª
semana semana semana semana semana semana

*p<0,01 y **p<0,001 vs Diestro

 Alteraciones de los Mop durante la preñez.

%MO NBT+ PGE2

PGE2 (PG/MILLON DE MO
100

80 2 **
% MO NBT+

/X1000)
60
**
40 1

20
**
0 0
Diestro 1ª 2ª 3ª Diestro 1ª 2ª 3ª
semana semana semana semana semana semana

*p<0,01 y **p<0,001 vs Diestro

Barañao
Barañao RI
RI yy col
col .(AJRI
.(AJRI 27:82,
27:82, 1992;
1992; T
Theriogenology
heriogenology 46:
46: 1257,
1257, 1996)
1996)
 Se ha demostrado que la presencia de células
apoptóticas durante la activación macrofágica:
  la secreción de citoquinas anti-inflamatorias e
inmunoregulatorias como la IL-10 y
  la secreción de citoquinas pro-inflamatorias como
TNF-, IL-1 y IL-12.

 Estas pueden inhibir la inflamación y contribuir a

disminuir la inmunidad mediada por células en
condiciones asociadas a aumento de apoptosis, tales
como: infecciones virales, preñez, cáncer y
exposisción a la radiación.

Immunosuppressive effects of apoptotic cells. Voll RE y col.

Nature. 1997 Nov 27; 390(6658):350-1

81
Durante embarazo normal, la eliminación de células apoptóticas promueve la producción de
los citoquinas antiinflamatorias e inmunosupresivas (IL-10) y de los factores del
crecimiento (TGF -) por los macrófagos, éstas pueden favorecer la supervivencia del
trofoblasto induciendo la expresión de factores anti-apoptoticos y manteniendo tolerancia
82
inmune.
En embarazos complicados, un aumento significativo en el número de células
apoptóticas puede abrumar a los macrófagos y promover la producción de citoquinas
pro-inflamatorias que favorecen la muerte del trofoblasto. Este entorno puede dar
lugar a cambios en la sensibilidad del trofoblasto a la apoptosis mediada por Fas y el
estado inmunológicamente privilegiado del trofoblasto 83
M1

M2
 .

Mantovani A Blood 2006;108:408-409

©2006 by American Society of Hematology

8. Metabolismo del triptofano y transporte de Fe

Triptofano IDO No hay triptofano

(aa) catabolismo disponible para
(TROFOBLASTO) células T

Además el trofoblasto expresa Células T debilitadas

receptores de transferrina y así el
embrión secuestra el Fe,
disminuyendo su disponibilidad
para los leucocitos maternos.
MENOR RESPUESTA TC

IDO = Indoleamina 2,3-DiOxygenasa

9. Factores inhibitorios del Complemento

 Uno de ellos actúa bloqueando los puntos de

enlace entre el complemento y los anticuerpos.
Este es el cofactor de membrana (PCM= CD46))
que es cofactor de proteólisis de C3b (y en menor
medida de C4b)= MPC

 Otro es el factor acelerador de decaimiento

(FAD=CD55) que acelera la disociación de las
convertasas de C3 = DAF

 Por último, la Protectina (CD59), que bloquea la

unión de C8 a C9, actuando como inhibidor del
CAM= FACTOR DE RESTRICCIÓN HOMÓLOGO

88
MCP (Proteína
del complemento Complemento DAF (Factor
de membrana) acelerante de
decamíento)

Lado materno
Anticuerpo de la placenta

Lado fetal
Sinciciotrofoblasto
de la placenta

Mesénquima

89
DAF ; CD55
Factor de restricción
homólogo y CD59

y CD59
10. Anexinas

 Las anexinas son un grupo de proteínas que

actúan como reguladores e inhibidores de la
coagulación.

 Su acción es Calcio dependiente y se unen a

fosfolípidos cargados negativamente haciéndolos
inaccesibles a los factores de coagulación.

 En la placenta la anexina II se ha encontrado que

inhibe la linfoproliferación y la secreción de IgG e
IgM maternas, protegiendo al embrión.

92
 Linfocito
Inihibición
de la
secreción de
IgG y de la
proliferación
celular Lado materno
Fosfolípidos de de la placenta
carga negativa

Anexina I I

Sinciciotrofoblasto Lado fetal

de la placenta
Tejido
fetal

93
 La anexina V o proteína anticoagulante de
placenta (PAP-1) “in vitro” inhibe el
complejo protombinasa.

 Esta anexina V sería necesaria para

mantener la integridad placentaria ya que,
compitiendo con los fosfolípidos, regularía
la trombosis en la interfase materno-fetal.

94

 La
La inmunotolerancia
inmunotolerancia de de la
la
madre
madre hacia
hacia el
el embrión
embrión está
está
ya
ya establecida
establecida aa las
las 10
10
semanas
semanas dede gestación,
gestación, “y“y se
se
mantiene
mantiene dede por
por vida”,
vida”,
favoreciendo
favoreciendo elel
establecimiento
establecimiento dede nuevos
nuevos
embarazos
embarazos del
del “mismo
“mismo padre”.
padre”.


 El
El rechazo
rechazo inmunológico
inmunológico se se
produce
produce hacia
hacia el
el final
final del
del
embarazo
embarazo inducido
inducido por
por los
los
cambios
cambios hormonales
hormonales ..
Resumen
 Aumento de esteroides sexuales (E2 y P4):
Favorecen la respuesta de tipo TH2.

 Respuesta de tipo TH2:

Favorecen la respuesta humoral ( producción de Ac).
Menor daño inflamatorio que la respuesta TH1.

 Anticuerpos bloqueantes :
Impiden la respuesta hacia antígenos fetales.

 Anticuerpos anti-idiotipos:
Mecanismo regulatorio presente en toda rta.
inmunológica.
 Anticuerpos anti-idiotipos:
Mecanismo regulatorio presente en toda rta.
inmunológica.

 Glicodelina A ( PP14):
Impide el reconocimiento antigénico.
Impide respuesta de NK.
 PIBF:
Es producido por los linfocitos de mujeres
embarazadas y activa Th2
 Galectina-1:
Favorece TH2, P4 y Cel Tolerogénicas
 Antígenos HLA-G:
Inhiben la muerte por NK.

 Células NK, CD y LTreg

Las función de las NK está inhibida por aumento de TH2, los
factores bloqueantes inducidos por P4 que a su vez actuvan a las Cd
para que estimulen a los Ltreg y estós tb. son activados por los HLA-G.

 Apoptosis ( Fas-FasL):
FasL expresado en trofoblastos y Fas expresado en leucocitos.
Los trofoblastos «matarían» a los leucocitos maternos.

 Macrófagos:
Fagocitan células apoptóticas producidas durante la implantación.
Regulan apoptosis.
Inmunidad inespecífica / producción de citoquinas.
 Metabolismo del triptofano y transporte de Fe:
Los trofoblastos producen IDO y expresan receptor de
transferrina y reducen la disponibilidad de triptofano
y Fe para las células Tc, disminuyendo su actividad.

 Factores inhibitorios del Complemento:

Ejemplos: MCP y DAF. En la placenta inhiben la muerte de
las células del trofoblasto que llevan Ag paternos

 Anexina II:
Inhibe la proliferación de linfocitos maternos y la
secreción de anticuerpos
 Gal-1 IDO

Ac
anti idiotipos

 TH2 APOPTOSIS
 Ac
E2 y P4 bloqueantes

ANEXINA II Glicodelina 
NK MHC MACROFAGOS

Factores
inhibitorios del
C´
Muchas gracias!!!