Fármacos antidepresivos

Nelson Guerra R. MD MSc

Maestría en farmacología clínica

2020
 CONTENIDOS

• Definiciones y generalidades sobre depresión y

trastorno depresivo

• Farmacología de los antidepresivos

o Mecanismos de acción
o Espectro de tratamiento
Definición

La depresión, también llamada “depresión clínica” o “trastorno depresivo”,

es un trastorno del estado de ánimo que causa síntomas de angustia, que
afectan cómo se siente, piensa y coordina las actividades diarias, como
dormir, comer o trabajar. Para recibir un diagnóstico de depresión, los
síntomas deben estar presentes la mayor parte del día, casi todos los días,
durante por lo menos dos semanas.

National Institute of Mental Health

Depresión mayor (o grave): cuando se tienen síntomas de depresión la mayor parte del día, casi
todos los días, durante por lo menos dos semanas y estos interfieren con su capacidad para trabajar,
dormir, estudiar, comer y disfrutar de la vida. Es posible que una persona tenga un solo episodio de
depresión mayor en su vida, pero es más frecuente tener varios episodios.

Trastorno depresivo persistente (distimia): cuando se tienen síntomas de depresión que duran por lo
menos dos años. La persona que ha sido diagnosticada con este tipo de depresión puede tener
episodios de depresión mayor junto con períodos de síntomas menos graves.

National Institute of Mental Health

Criterios de depresión mayor Diagnosis Statystical Manual 5ta
versión
Criterios de depresión mayor Diagnosis Statystical Manual 5ta
versión
Síntesis de la serotonina
Vías de neurotransmisión
BDNF

Normalmente • Sostiene la viabilidad de neuronas en cerebro

• Gen del BDNF se inhibe

• Atrofia neuronal y apoptosis en neuronas vulnerables del
hipocampo, cuando el BDNF es “inactivado”.
Estrés • Depresión y consecuencias
• Respuesta menos positiva a tratamientos antidepresivos y
tendencia a desarrollar cada vez más episodios de este tipo.
Neurotransmisión serotoninérgica
Depresión por
Pseudodeficiencia monoaminérgica

Señal de transducción insuficiente de monoamina neurotransmisora hacia neurona

post sináptica

Cantidades normales de neurotransmisor y de receptores

Quizá sistema de segundos mensajeros (que lidera la transcripción intracelular de factores que
regulan la expresión génica) Zona del funcionamiento deficitario del sistema monoaminérgico.
 Antidepresivos

• Medicamentos que al ser suministrados por varias semanas continuas

mejoran el estado de ánimo en una persona deprimida.

• Nueve mecanismos de acción diferentes.

 Clasificación
Antidepresivos noradrenérgicos y específicos serotoninérgicos
NaSSA (mirtazapina).

Heterocíclicos: Bicíclicos (viloxacina), tricíclicos (imipramina,

amitriptilina, clorimipramina, etc) y tetracíclicos (maprotilina).

IMAO: Fenelzina, tranilcipromina.

Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (bupropión).

Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina IRSN
(venlafaxina, milnacipram, duloxetina).

Inhibidores de la recaptación o antagonistas de serotonina SARI

(nefadozone y trazodone).

Inhibidores reversibles de la MAO (RIMAS): Moclobemida.

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina ISRN:

Reboxetina.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS: Fluoxetina,

sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram.
Antidepresivos heterocíclicos
Por su estructura cíclica (anillos)

Los ADT son los más conocidos

• Buen perfil farmacológico frente a serotonina y noradrenalina: potentes porque disminuyen
sintomatología depresiva
• Algunos autores: Amitriptilina específica para depresiones ansiosas, Imipramina para
depresiones inhibidas y trastorno de pánico, clorimipramina para depresiones con
sintomatología obsesiva, TOC y trastorno de pánico.

Viloxacina: bicíclico, útil en depresiones inhibidas

Maprotilina: tetracíclico, antiarrítmico. Aunque tiene ótros múltiples efectos CV.

Effect of maprotiline on cardiac arrhythmias. Br Med J. 1979 Jul 14;2(6182):102.

QT prolongation and torsade de pointes tachycardia during therapy with maprotiline. Differential diagnostic and
therapeutic aspects. Dtsch Med Wochenschr. 2001 Dec 7;126(49):1396-400.
 Acciones
terapéuticas y
efectos secundarios
de los
Sustrato Acción
antidepresivos Serotonina Efecto antidepresivo
tricíclicos Noradrenalina Efecto antidepresivo
• ADT: acciones sobre varios Antihistamínico H1 Somnolencia y
ganancia de peso
sistemas de Anticolinérgico M1 Estreñimiento, visión
neurotransmisores borrosa, boca seca y
somnolencia
Antiadrenérgico (alfa Ortostatismo y
1) mareo
 Antidepresivos antagonistas de serotonina-2 o
inhibidores de la recaptación de serotonina (sari)
Nefazodone y trazodone.

Aumentan biodisponibilidad de serotonina.

Bloquean recaptación de 5HT, en menor grado respecto a los ADT y los ISRS

Simultáneamente bloquean receptor 5HT2A postsináptico de la expresión génica. (al bloquear el

5HT2A se incremente enormemente la expresión génica)

Acción sinérgica sobre transcripción de proteínas de fenómenos postsinápticos, los cuales llevan a
transcripción de proteínas y expresión génica, haciendo que acción antidepresiva se presente más
temprano.
• Nefazodone: Aumenta biodisponibilidad de serotonina, acompañado de
débil poder sobre la recaptación de noradrenalina y un efecto alfa uno.
• Trazodone: Mismo mecanismo para incrementar serotonina combinado
con efecto anti-H1 y alfa-1, sin ninguna acción sobre NA, lo que lo hace
menos potente que el nefazodone.

Poca potencia como antidepresivos, Trazodone usado màs frecuentemente

como inductor del sueño por su efecto antihistamínico.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)
Bloqueo específico de la bomba de recaptación de la
serotonina y mínimo efecto sobre neurotransmisores

Perfil farmacológico muy seguro: Sobredosificación no es

letal.

No efecto cardiotóxico.

Poca probabilidad de producir delirium.

ISRS

• Ingesta de ISRS Aumento de

Mecanismo de biodisponibilidad de serotonina en
acción terminación somatodendrítica en el rafe.

Hipótesis • Hay déficit de la serotonina en sinapsis y un up

monoaminérgica regulation en autorreceptores 5HT de terminal
y receptorial de somatodendrítica tanto en la neurona post
sináptica, como en la neurona presináptica.
depresión
ISRS
Genera bloqueo parcial del transportador en ámbito presináptico

Inhibiendo recaptación del NT

Estimulación del receptor 5HT1A

↑ liberación de serotonina y ↑ biodisponibilidad en sinapsis.

Liberación aguda de serotonina Efectos secundarios iniciales de los ISRS al estimular

receptores presinápticos 5HT.
• Efectos terapéuticos vía…

Trastorno Vía

Depresión De los núcleos del rafe medio

a la corteza frontal

Bulimia De los núcleos del rafe medio

a los núcleos del apetito del
hipotálamo
Fluoxetina

Primer fármaco sintetizado perteneciente a la

familia de los ISRS (3era generación de los
antidepresivos).

No relacionado estructuralmente con los

antidepresivos tri y heterocíclicos.

Mejor perfil de tolerancia y ausencia de efectos

adversos cardiovasculares.
 Farmacocinética

A: Absorción GI con biodisponibilidad 80-90 %, alcanza Cmax en 6-8

h.

D: 12-43 L/kg², 95 % unión a proteínas plasmáticas.

M: Metabolismo hepático, Sustrato del CYP2D6 , inhibidor CYP2C19,

CYP3A4; inductor CYP2D6. Metabolito activo norfluoxetina

E : Vida media 4-6 días; Excreción urinaria 15%

Indicaciones

Trastorno depresivo mayor

• Inicio de tratamiento: 20 mg VO/día

• Considerar incrementos graduales de dosis según respuesta clínica en 20 mg/día sin
exceeder los 80 mg/día.

Trastorno obsesivo compulsivo

• Dosis inicial e incrementos graduales semejante al tratamiento de depresión.

Trastorno de pánico
• Iniciar con 10 mg/día la primera semana y luego 20 mg/día. No se han evaluado dosis
superiors a 60 mg/día.
Indicaciones

Bulimia

• Dosis de inicio entre 20 a 60 mg/día.

Trastorno disforico premenstrual

• Inicio de tratamiento: 20 mg VO/día

• Considerar incrementos graduales de dosis según respuesta clínica en 20 mg/día sin
exceeder los 80 mg/día.

• Tratamiento intermitente: 20 mg 14 días antes del inicio del ciclo menstrual, repetir durante
cada ciclo.
 Efectos adversos

>10 %

• Insomnio, cefalea, temblores

• Nauseas y vomito
• Perdida de peso
• Prolongación QT

1-10 %

• Manía/hipomanía, ansiedad
• Temblores, mareo
• Riesgo de convulsiones (0,1%)

Poscomercialización

• Galactorrea
Presentaciones

Capsulas y tabletas 10, 20 y 40 mg

Liberación extendida 90 mg

Precauciones
• Suspensión del medicamento: realizar de forma gradual por un
periodo de entre 4 a 6 meses.

• Falla renal: enfermedad severa puede ocurrir acumulación del

fármaco.

• Falla hepática: disminuye el clearance de la fluoxetina y la

norfluoxetina; disminuir dosis o frecuencia de administración
Gestación y lactancia

Categoría C

• No existe evidencia de que el fármaco modifique el desarrollo cognitivo ni el comportamiento de los

niños.

• Estudios epidemiológicos no han mostrado efectos de teratogenicidad con la fluoxetina.

• Exposiciones durante la etapa más tardía del 3er trimestre ha mostrado prolongar hospitalización en
neonatos por síntomas consistentes en síndrome serotoninérgico.

• Se excreta en la leche materna. Puede causar irritabilidad, cólicos, vómitos y problemas sobre el sueño
en los lactantes
Principales interacciones farmacológicas

• No administrar conjuntamente con medicamentos inhibidores de la enzima monoamino

oxidasa tipo A (riesgo de síndrome serotoninérgico).

• Administración conjunta con agonistas de los receptores 5HT1 (triptanes) puede aumentar la
actividad serotoninérgica y generar síntomas como (debilidad muscular, hiperreflexia e
incoordinación motora).
 Sertralina

Las diferencias con otros antidepresivos más nuevos son sutiles y en su mayoría se limitan a los efectos
secundarios. La evidencia sugiere que la sertralina podría funcionar mejor que la fluoxetina en algunos subtipos
de depresión
 Farmacocinética

A: Absorción GI con biodisponibilidad 50 % , alcanza Cmax en 4-8 h.

D: 98 % unión a proteínas plasmáticas.

M: Metabolismo hepático, Sustrato del CYP2D6. Metabolito n-

desmetilsertralina (poca actividad biológica)

E: Vida media 26 h; Excreción urinaria 15%, fecal 45%

Farmacocinética

SERT: transportador de serotonina: efecto

antidepresivo
DAT: transportador de dopamina: leve efecto activador
Afinidad sigma 1
Indicaciones

Trastorno depresivo mayor

• Inicial: 50 mg VO/día
• Incrementos de 25 mg cada semana; no sobrepasar los 200 mg/día

TOC

• Inicial: 50 mg VO/día
• Incrementos de 25 mg cada semana; no sobrepasar los 200 mg/día

Trastorno de panico, trastorno de estres postraumatico

• Inicial: 25 mg VO/día
• Incrementos de 25 mg cada semana; no sobrepasar los 200 mg/día
Indicaciones

Trastorno de ansiedad generalizada

• Inicial: 25 mg VO/día
• Incrementos de 25 mg cada semana; no sobrepasar los 200 mg/día

Trastorno disforico premenstrual

• Entre 50 a 150 mg/día cuando se administra de forma continua

durante todo el ciclo. 50 a 100 mg/día cuando se administra solo
durante la fase lutea.
 Efectos adversos

>10 %

Nauseas, vomito y diarrea (20-27%)

Cefalea e insomnio (12-20%)

1-10 %

• Trastornos de eyaculación (10-14%) y anorgasmia en mujeres (1-2%)

• Anorexia

Poscomercialización

• Trismus
 Presentaciones

Tabletas de : 25, 50 y 100 mg

Ajustes

• Falla renal: no requiere ajuste

• Falla hepática moderada severa (Child-pugh B y C): no se recomienda la

administración de sertralina.
Gestación y lactancia

Categoría C

• Hipertensión pulmonar persistente en el neonato (estudios no concluyentes)

• Exposiciones durante la etapa más tardía del 3er trimestre ha evidenciado complicaciones en el
neonato requiriendo soporte respiratorio (sx serotoninérgico).

• Excreción en la leche materna.

Interacciones

Precaución con la administración concomitante de fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas
(digoxina, Warfarina…)

Evitar administración conjunta con inhibidores potentes del CYP 2D6

Evitar administración conjunta con propafenona (sustrato CYP 2D6)

No se recomienda administración conjunta con triptanes (síndrome serotoninérgico)

Citalopram y Escitalopram
Resumen
 Farmacocinética

A: Absorción GI con biodisponibilidad 80% , Cmax en 1-6 h.

D: 80 % unión a proteínas plasmáticas.

M: Metabolismo hepático, Sustrato del CYP3A4 y 2C19. Metabolito sin

actividad biológica

E: Vida media 24-48 h; Excreción urinaria 10%

Farmacodinamia

• Dentro de la familia de los ISRS son de los más selectivos sin tener ningún efecto colinérgico ni noradrenergico
• Bloqueo del transportador de serotonina
• Antagonismo de los receptores H1 de histamina
Indicaciones

Citalopram

Trastorno depresivo mayor

• Dosis inicial: 20 mg VO c/día

De ser requerido, incrementar la dosis a 40 mg/dia luego de 1 semana

• Dosis mayores a 40 mg/día no son recomendables, debido al riesgo de prolongación del QT sin
haber evidencia de que dosis superiors traigan beneficio al tratamiento de la depression.
Indicaciones

Escitalopram

Trastorno depresivo mayor

• Dosis inicial: 10 mg VO c/día

De ser requerido, incrementar la dosis a 20 mg/dia luego de 1 semana

• Dosis mayores a 40 mg/día no son recomendables, debido al riesgo de prolongación del QT sin
haber evidencia de que dosis superiors traigan beneficio al tratamiento de la depression.

Trastorno de ansiedad generalizada

10 mg VO/día ; incrementar a 20 mg/día luego de 1 semana

Presentaciones

• Citalopram: tabletas 10, 20 y 40 mg

• Escitalopram: tabletas 5, 10 y 20 mg

Ajustes

• Falla hepática: no sobrepasar dosis de 20 mg/día (> riesgo de prolongar el QT)

• Falla renal severa TFG < 20 mL/min: no superar dosis de 20 mg/día

Tanto para Citalopram como para
Escitalopram
Interacciones

Ajustar dosificación o evitar administración concomitante con inhibidores del CYP 2C19
(cimetidina, fluconazol, omeprazol)

Evitar la administración conjunta de Citalopram con Linezolid y azul de metileno

> Riesgo de síndrome serotoninérgico.
Paroxetina
 Farmacocinética

A: Absorción GI con biodisponibilidad 80% , Cmax en 5-8 h.

D: 93-95 % unión a proteínas plasmáticas.

M: Metabolismo hepático, Sustrato del CYP 2D6; inhibidor CYP 2D6

Metabolito sin actividad biológica

E: Vida media 21 h; Excreción urinaria 64% heces 34%

Farmacodinamia
Depresión, TAG, Trastorno de estres postraumatico

Convencional: 20 mg VO/día inicial; incremento semanal 10 mg/día cada semana sin exceder
los 50 mg/día

Liberación extendida: 25 mg VO /día; incrementar en 12.5 mg/día semanalmente sin exceder

62.5 mg/día

TOC, Trastorno de panico

10 mg VO/día inicialmente; incrementos de 10 mg semanales (target 40 mg/día), no

sobrepasar los 60 mg/día, 
Disfunción sexual
Presentaciones

Ajuste

Falla renal severa (CrCl <30 mL/min)

•Convencional: 10 mg VO/día inicialmente; ajuste gradual sin exceder 40 mg/day

•Liberación prolongada: 12.5 mg VO/día; ajuste hasta llegar a 50 mg/día maximo
 Interacciones

Ajustar dosificación o evitar administración concomitante con inhibidores y sustratos

del CYP 2D6 (importante evitar los antiarrítmicos 1C : flecainida, propafenona).

Evitar la administración conjunta con Linezolid , Agonistas H1 triptanes

> Riesgo de síndrome serotoninérgico.
INHIBIDORES DUALES
Venlafaxina/Desvenlafaxina

La venlafaxina es un inhibidor de recaptación de

serotonina y noradrenalina que es metabolizado en el
hígado a O- desmetilvenlafaxina o desvenlafaxina. En 2008
este metabolito activo fue aprobado como antidepresivo.
 Farmacocinética

A: Absorción GI con biodisponibilidad 45% , Cmax en 2-3 h.

D: 30 % unión a proteínas plasmáticas.

M: Metabolismo hepático, Sustrato del CYP 2D6; inhibidor débil CYP 2D6

E: Vida media 5-11 h; Excreción urinaria 87%

Dosis-Respuesta

Similar a los ÌSRS Actividad dual

Necesidad de más estudios clínicos

• Eficacia
• Afinidades
Depresión

•75 mg/día VO dividido cada 8 a 12 horas initially; incrementos de ≤75 mg/día en un period máximo de 4 días
•Moderado: Hasta 225 mg/day VO dividido cada 8 a 12hr
•Severo: Hasta 375 mg/day VO dividido cada 8 a 12hr

TAG, Trastorno de panico,

• 37.5-75 mg VO una vez al día; puede incrementarse en 75 mg/día cada 4 a 7 días; no sobrepasar 225 mg/día

Ansiedad social
• 75 mg /día
Presentaciones

Tabletas: 25 , 37.5, 50, 75, 100 mg

Ajustes

• Falla hepática moderada a severa: reducción del 25 a 50% de la dosis.

• Falla renal moderada a severa: reducción de dosis de 25 a 50&

Interacciones

No administrar conjuntamente con IMAOs ni tricíclicos: mayor riesgo de hipertensión.

Evitar la administración conjunta con Linezolid , Agonistas H1 triptanes

> Riesgo de síndrome serotoninérgico.
Bupropion

 Es un antidepresivo inhibidor de la recaptación de

dopamina y noradrenalina. Está aprobado por la FDA para el
trastorno depresivo mayor así como también para cesación
tabáquica.

Estructuralmente relacionado con las anfetaminas

 Farmacocinética

A: Cmax en 2-3 h.

D: 84 % unión a proteínas plasmáticas.

M: Profármaco Metabolismo hepático, Sustrato del CYP 2B6 Metabolito

activo Hidroxibupropion, treohidrobupropion
eritrohidrobupropion

E : Vida media 8-24 h; Excreción urinaria 87%, fecal 10%

Farmacodinamia
Cesación tabáquica
Efectos adversos
Efectos adversos
Presentaciones

Tabletas de 100, 150 y 200 mg

Liberación prolongada: 150, 300 mg

Dosificación

Depresión mayor: 100 mg VO c/12h hasta llegar a un tope máximo de 150 mg/8 h
Depresión estacional: 150 mg al día, incrementar hasta 300 mg al día
Cesación del tabaco: 150 mg día por 3 días, continuar con 150 mg cada 12 horas por 7 a 12 semanas.

Ajuste de dosis
Falla renal y hepática moderada a severa: 150 mg al día
 Interacciones y precauciones

Al igual que otros antidepresivos no se debe administrar con otros medicamentos

inhibidores de la MAO.

Evitar su uso durante la lactancia ya que se excreta en la leche y se ha evidenciado

disminución del umbral convulsivo en el lactante
Mirtazapina
 Farmacocinética

A: Biodisponibilidad 50%, Cmax en 2 h.

D: 85 % unión a proteínas plasmáticas.

M: Metabolismo hepático, Sustrato del CYP1A2, CYP2D6 y

CYP3A4 2B6 Metabolito inactivo

E : Vida media 20-40 h; Excreción urinaria 85%, fecal 15%

Farmacodinamia
Tabletas : 7,5, 15, 30 y 45 mg
Farmacogenómica en el uso de los antidepresivos
Farmacogenómica en el uso de los antidepresivos; CYP 2D6 y ajuste de dosis
inicial en un metabolizador lento
Caso clínico 1

Paciente femenino de 25 años de edad con diagnóstico de trastorno depresivo mayor de

diagnóstico reciente quien es valorada en consulta de psiquiatría para inicio de tratamiento
antidepresivo.

Antecedentes
Patologicos: migraña
Planificación actual: etiniestradiol + levonorgestrel 1 tableta día/28 días
Farmacológicos: Sumatriptan inhalador
Alergias ninguna

Examen físico normal

Para este caso se decide iniciar fluoxetina a dosis de 20 mg al día y se cita a consulta de
seguimiento dentro de 2 meses.

Considera que la elección de este antidepresivo es la mejor opción terapéutica? Al cuanto

tiempo esperaría encontrar la respuesta terapéutica con el inicio del antidepresivo?
Haría recomendaciones adicionales sobre otros tratamientos que recibe la paciente actualmente
• Caso clínico 2

Paciente de 49 años de edad quien acude a seguimiento de psiquiatría para

evaluar tratamiento debido a antecedente de trastorno depresivo mayor
con predominio de episodios depresivos. Actualmente se encuentra siendo
medicado con sertralina 200 mg al día desde hace 6 meses sin embargo
indica persistencia de afecto triste, llanto fácil y perdida de energía para las
actividades diarias. Sumado a ello ha presentado perdida del deseo sexual.
Ha empezado a fumar, actualmente con una frecuencia de ½ paquete/día
desde hace 1 año.

EL psiquiatra tratante decide modificar el tratamiento antidepresivo. Cual

sería su propuesta de tratamientoi y recomendaciones para este paciente?
 Grupo
Nombre genérico Presentación Dosis habitual
farmacológico

1. 10- 20 mg/día,
1. Tabletas de 10
dosis única
mg
2. 10- 40 mg/día,
2. Comprimidos de dosis única
20 mg
3. 20- 80 mg/día,
3. Cápsulas de 20 más de 20 mg,
1. Escitalopram mg o suspensión
en 2 dosis. No
2. Citalopram de 20 mg 0.5 cc
3. Fluoxetina 4. Cápsulas de 90 dar en la noche.
4. Una cápsula
4. Fluoxetina de mg
ISRS liberación lenta 5. Tabletas de 100 semanal de
mantenimiento
5. Fluvoxamina mg
5. 50- 300 mg/día
6. Paroxetina 6. Tabletas de 20 dosis única en la
7. Sertralina mg;
noche
Comprimidos de 6. 20- 50 mg/día;
liberación lenta
en 1 o 2 dosis;
12,5 y 25 mg.
7. Tabletas de 50 y 25- 75 mg en 1
dosis
100 mg 7. 50- 200 mg/día,
dosis única día
 Grupo
Nombre genérico Presentación Dosis habitual
farmacológico

Inhibidores de la
4- 8 mg/día; en 2
recaptación de Reboxetina Tabletas 4 mg
dosis diurnas
norepinefrina

1. Tabletas 37,5, 50 1. 75- 150 mg/día,

y 75 mg. XR máximo 375 mg,
Inhibidores
selectivos de la 1. Venlafaxina cápsulas de 75 y en 2 o 3 dosis.
150 mg XR dosis única de
recaptación de 2. Milnacipram
2. Cápsulas de 50 rangos iguales
serotonina y 3. Duloxetina mg 2. 100- 20 mg/día;
norepinefrina
3. Cápsulas de 60 2 dosis diarias
mg 3. 60- 120 mg/día
 Grupo Nombre genérico Presentación Dosis habitual
farmacológico

Inhibidores de la
300 mg/día, en 2
recaptación de
Bupropion Tabletas 150 mg dosis diurnas,
dopamina y separadas
norepinefrina

30- 60 mg en 1 dosis
NaSSA Mirtazapina Tabletas 30 mg
nocturna

1. Tabletas de 50 y 1. 50- 300 mg/día,

Inhibidore de la en 1 a 3 dosis
100 mg. Ac. De
recaptación o 1. Trazodone 150 mg 2. 200 mg/día, en 2
antagonistas de 2. Nefazadone dosis; aumentar
2. Tabletas de 50,
serotonina hasta 600
150, 200, 250 mg mg/día