UNIVERSIDAD SALVADOREÑA ALBERTO MASFERRER

USAM

FACULTAD DE QUÍMICA-FARMACIA-BIOLOGÍA

CURSO DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA

ENERO-MAYO 2005 (80 HORAS)

DOCENTE: Dr. Celso Rodríguez Echenique, MD, PhD

Absorción: es el proceso del movimiento de una droga
desde el sitio de aplicación hasta el torrente circulatorio.

Biodisponibilidad: es la velocidad y la cantidad a la cual

una droga o su metabolito entran al torrente circulatorio,
permitiendo así su acceso al lugar donde actúa la misma.

Es decir la absorción se refiere al movimiento de la droga

mientras que la biodisponibilidad se refiere a su
resultado específico neto. Mientras que las propiedades
fisicoquímicas de la droga determinan su potencial de
absorción, las propiedades de la forma en que vaya
dosificada, además de sus propiedades fisicoquímicas
son las que determinarán su biodisponibilidad.
Equivalencia química: se refiere a las preparaciones que
contienen el mismo compuesto en dos o más formas
dosificadas y presentan el mismo estándar oficial.

Bioequivalencia: se refiere a los equivalentes químicos

que, cuando son administrados al mismo individuo, en la
misma dosificación, resultan en concentraciones
equivalentes de la droga en la sangre o en los tejidos.

Equivalencia terapéutica: se refiere a dos drogas que,

cuando se administran al mismo individuo y en el mismo
régimen de dosificación provocan esencialmente el
mismo efecto terapéutico, aunque no sean equivalentes
químicamente.
Como la biodisponibilidad depende de varios factores,
entre los que se encuentran los relacionados con el
diseño en que fue manufacturado el producto, puede
haber preparaciones que sean químicamente
equivalentes pero no bioequivalentes. Sin embargo, la
bioequivalencia sugiere equivalencia terapéutica.

Cuando el rango entre el nivel de efectividad terapéutica y

el nivel de toxicidad de una droga en particular es amplio,
puede haber equivalencia terapéutica a pesar de que
hayan diferencias en la biodisponibilidad de preparados
diferentes de la misma droga, pero cuando este rango
tiene un margen estrecho, una pequeña diferencia en la
biodisponibilidad puede revestir una enorme importancia.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser
administradas por una amplia gama de rutas, que
incluyen:
•Oral
•Sublingual
•Rectal
•Parenteral
•Tópica
•Por inhalación

Las propiedades fisicoquímicas de los ingredientes, su

formulación y las rutas de administración son
importantes para la absorción de un preparado
farmacéutico.
Un pre-requisito para la absorción es que la droga pueda
entrar a formar parte de una solución. Los ingredientes
activos de las preparaciones sólidas, como las tabletas
por ejemplo, deben sufrir procesos tales como
desintegración, desagregación y disolución para que la
droga pueda ser finalmente absorbida.

Excepto para la ruta de administración intravenosa (IV), la

preparación debe atravesar varias membranas semi-
permeables antes que la droga alcance la circulación
sistémica.
Dentro de las características determinantes de un
fármaco destacan:

•Tamaño y forma moleculares

•Grado de ionización

•Liposolubilidad relativa, tanto de sus formas

ionizadas como no-ionizadas

•Uniones a proteínas tisulares

 AB A- + B+
Plasma (pH 7.4)
[1] [1 000]

Jugo gástrico (pH 1.4)

AB A- + B+
[1] [0.001]

Ácido débil no-ionizado ionizado pKa = 4.4

Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre el plasma y el jugo

gástrico separados por una barrera de lípidos
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser
administradas por una amplia gama de rutas, que
incluyen:
•Oral
•Sublingual
•Rectal
•Parenteral
•Tópica
•Por inhalación

Las propiedades fisicoquímicas de los ingredientes, su

formulación y las rutas de administración son
importantes para la absorción de un preparado
farmacéutico.
 AB A- + B+
Plasma (pH 7.4)
[1] [1 000]

Jugo gástrico (pH 1.4)

AB A- + B+
[1] [0.001]

Ácido débil no-ionizado ionizado pKa = 4.4

Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre el plasma y el jugo

gástrico separados por una barrera de lípidos
Influencia de la solubilidad en lípidos sobre la velocidad de
absorción

Barbituratos pKa Coeficiente % absorbido en

de Partición el
Estómago en
CHCl3/H2O 1 hora (pH 1)

Barbital 7.8 1 4
Secobarbital 7.8 52 30
Tiopental 7.6 580 46

L.S. Schanker y cols. “Absorption of Drugs from the Stomach; 1 The Rat”; J. of
Pharmacology and Experimental Therapeutics; vol 120; 1957
Diferentes tipos de canales o poros
de membrana
Desventajas de la vía oral:

Incapacidad de absorción de algunos fármacos por sus

características fisicoquímicas

Vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal

Destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy

ácido

Irregularidades en la absorción o propulsión en presencia

de alimentos u otros medicamentos

Necesidad de contar con la colaboración y disciplina del

paciente
La mucosa bucal tiene una capa epitelial delgada y está
muy vascularizada, lo que favorece la absorción de los
medicamentos, sin embargo, el paso de los mismos es
demasiado rápido y por ello su absorción a este nivel es
prácticamente despreciable.

En las vías gastrointestinales los medicamentos pueden

ser metabolizados, antes de llegar al torrente sanguíneo
por:
•Enzimas de la mucosa
•Por la flora intestinal
•Por el hígado
La absorción en las vías gastrointestinales es regida por
factores como:
•Área de superficie para la absorción
•La corriente sanguínea en el sitio de absorción
•El estado físico del medicamento (solución,
suspensión o producto sólido)
•Hidrosolubilidad y concentración del fármaco en el
sitio que se absorbe
•En el caso de preparados sólidos, la rapidez de
disolución puede ser el factor limitante de su
absorción.
La absorción de casi todos los fármacos en las vías
gastrointestinales se hace a través de mecanismos
pasivos por ello es mayor la absorción cuando el
preparado es más lipofílico, o sea está en forma no-
ionizada.

Los medicamentos que son ácidos débiles se absorben

mejor en el estómago donde el pH está entre 1 y 2.

En el duodeno y en el yeyuno la situación es contraria (pH

entre 3 y 6), aquí se absorben mejor las bases débiles. En
la parte baja del Íleon el pH es de alrededor de 8.
Sin embargo, como la pared del estómago está protegida
por una capa mucosa gruesa, y la superficie de absorción
es relativamente pequeña, la rapidez o índice de
absorción en el intestino será mayor debido a la enorme
área superficial (aproximadamente 200 m2) que le
proporcionan las vellosidades de su epitelio.

Por tal motivo cualquier factor que acelere el vaciamiento

del estómago, probablemente apresurará la absorción del
medicamento. Sobre todo porque, para algunas drogas,
la demora en el vaciamiento gástrico acelera su
degradación, como la Penicilina G por ejemplo que es
muy lábil a los ácidos.
Comparado con el estómago, el tránsito por el intestino
es mucho más lento, pero otros factores que incluyen el
flujo sanguíneo, el metabolismo en la pared intestinal y
las características de permeabilidad influyen en el paso
de la droga intacta a través de la mucosa intestinal.

Un flujo sanguíneo disminuido, como en los casos de

shock, pueden reducir el gradiente de concentración a
través de la mucosa y disminuir la absorción por
difusión pasiva. La disminución del flujo de sangre
también altera la distribución y el metabolismo sistémico
de la droga.
Ciertos factores fisiológicos, o la presencia de
enfermedades, pueden influenciar en la biodisponibilidad
después que la droga ha penetrado la pared intestinal y
antes de alcanzar la circulación sistémica.

Algunas drogas (salicilatos por ejemplo) son bien

absorbidas pero se metabolizan muy extensivamente por
la acción de las enzimas en la pared intestinal durante la
absorción.
La velocidad de aclaración de la droga por acción
hepática puede también ser muy rápida para algunas
drogas como en el caso del Propranolol, del que sólo una
pequeña fracción de lo absorbido en el intestino alcanza
la circulación sistémica.

Si es grande la habilidad metabólica o excretora del

hígado en relación con el fármaco en cuestión disminuirá
sustancialmente su biodisponibilidad; es el llamado
“efecto de primer paso”.
Variaciones individuales como edad, sexo, actividad,
fenotipo genético, estrés, enfermedades (como
aclorhidria, síndrome de mala absorción, etc.), o cirugía
intestinal pueden reducir o alterar significativamente la
biodisponibilidad.

En contraste, en el intestino grueso o colon, las

moléculas que hayan escapado a la absorción
gastrointestinal pueden ser absorbidas, aunque menos
eficientemente.
Absorción de dosis de preparados sólidos

La mayoría de los preparados que se administran por la

vía oral son en cápsulas o tabletas, fundamentalmente
por conveniencia, economía, estabilidad o aceptación
del paciente.

Estos preparados tienen que desintegrarse y disolverse

antes de que la absorción pueda ocurrir.
La desintegración incrementa considerablemente el área
de superficie de la droga permitiendo un mayor contacto
de la misma con los fluidos gastrointestinales y
promoviendo por tanto la disolución.

Desintegrantes y otros excipientes (diluentes,

lubricantes, surfactantes, aglutinantes y dispersantes)
son con frecuencia agregados durante el proceso de
manufactura para facilitar la referida desintegración del
preparado y permitir la adecuada absorción de la droga.
Dentro de los factores que pueden provocar variabilidad
o incluso retardar el proceso de desintegración se
encuentran:

•Excesiva presión aplicada durante el proceso de

tableteado
•Recubrimientos especiales aplicados para proteger la
tableta de una excesiva digestión gastrointestinal.

Algunos lubricantes hidrofóbicos como el estearato de

Magnesio se pueden unir al principio activo y reducir la
biodisponibilidad del mismo.

Los surfactantes pueden influir en la humedad,

solubilidad y dispersabilidad del principio activo y por
tanto alterar su velocidad de disolución.
La velocidad de disolución determina la disponibilidad
de la droga para su absorción. Cuando la absorción se
enlentece, es la disolución el paso limitante. Ello se
puede alterar al manipular la formulación de la dosis en
el preparado.

Algunos de los factores que pueden alterar la velocidad

de disolución son:

•La forma de la sal

•El tamaño de las partículas
•Las formas cristalinas
•Las formas hidratadas
La presencia de sales de Sodio en los ácidos débiles
(barbituratos y salicilatos) acelera la disolución de los
mismos comparados con las formas ácidas libres, sin
importar el pH del medio.

La reducción del tamaño de la partícula es un medio que

se emplea con frecuencia para incrementar la superficie
de contacto de la droga y es un método muy efectivo
para aumentar la velocidad y la extensión de su
absorción en el aparato gastrointestinal, cuando la
disolución de la droga es el paso limitante a su
absorción.
Ciertas drogas presentan polimorfismo y existen bien en
varias formas cristalinas o bien en amorfas. El palmitato
de Cloranfenicol por ejemplo tiene dos polimorfos, el “A”
y el “B”, pero solo el “B” ofrece suficiente disolución,
absorción y biodisponibilidad para tener valor
terapéutico en la clínica.

Las formas hidratadas aparecen cuando una o más

moléculas de agua se asocian a una droga cuya
molécula tiene forma cristalina. La solubilidad de tales
solvatos es significativamente diferente a la forma no-
solvato. Por ejemplo, la Ampicilina anhídra tiene mayor
velocidad de disolución y de absorción “in vivo” que su
correspondiente trihidrato.
Absorción del sitio parenteral.

La colocación directa de la droga en el torrente

sanguíneo, como en el caso de la vía IV, asegura la
biodisponibilidad de la totalidad de la droga administrada.

Sin embargo, la administración por otra vía que requiere

de la penetración de la droga a través de una o más
barreras de membranas biológicas para alcanzar el
torrente sanguíneo dificulta eventualmente que la
totalidad de la droga pueda ser absorbida.

Las vías IM y Subcutánea traspasan la barrera de la piel,

pero la droga debe penetrar a los capilares. En este caso
la absorción ocurre por difusión sencilla, al seguir el
gradiente que media entre el depósito del medicamento y
el plasma.
La velocidad de penetración en los capilares está
determinada por:

•El área de las membranas capilares que absorben el

producto
•La solubilidad de la sustancia en el líquido
intersticial
•La lipo-solubilidad de la droga y su coeficiente de
partición agua/lípidos
•La lipo-insolubilidad de la droga por su tamaño
molecular
•La velocidad del flujo sanguíneo dentro del capilar
(factor determinante en la velocidad de absorción de
la droga).
Los canales acuosos relativamente grandes de la
membrana endotelial permite una difusión
indiscriminada de moléculas, lo que es relativamente
independiente de su solubilidad.

Sin embargo, el proceso de absorción puede demorarse

o dificultarse cuando las sales son pobremente solubles
en ácidos o en bases cuando son administradas
intramuscularmente.

Por ejemplo: cuando la forma parenteral de Fenitoína es

de sal sódica, presenta un pH de 12. Si se aplica por la
vía IM, los fluidos del tejido actúan como un buffer y el
pH decrece. Ello causa un corrimiento del equilibrio de la
forma ionizada a la de ácido libre que es poco soluble.
Esta forma no-ionizada y poco soluble precipita y su
absorción es muy lenta.
La absorción por el sistema linfático contribuye muy poco a la
absorción total de pequeñas moléculas, ya que el flujo de la linfa es
muy lento en comparación con el flujo sanguíneo. Sin embargo la
absorción linfática puede ser significativa en los casos de grandes
moléculas como por ejemplo la Insulina, u otros tipos de proteínas.

Los fármacos que se administran por cualquiera de estas vías

(excepto la intra-arterial) en la circulación general o sistémica están
sujetos a una posible eliminación de primer paso por los pulmones,
antes incluso de distribuirse por todo el cuerpo.

Los pulmones son sitio temporal de eliminación de diversos

medicamentos, en particular los que son bases débiles y están
predominantemente no-ionizados en el pH de la sangre, al parecer
por su partición en lípidos.

Los pulmones sirven también como filtros de partículas que pueden

introducirse por vía endovenosa y, por supuesto, son un medio para
la eliminación de sustancias volátiles.
La inyección Intra-Venosa de fármacos en solución
acuosa esquiva los factores relevantes que intervienen en
la absorción, porque en la sangre venosa la
biodisponibilidad es completa y rápida. Ello tiene la
desventaja de que una vez inyectado el fármaco es
imposible revertir su acción.

La vía Intra-Arterial se emplea para limitar su efecto a un

tejido u órgano particular, como en el tratamiento de
tumores hepáticos, de cabeza y de cuello, o para estudios
diagnósticos.

Cuando se administran medicamentos por esta vía, se

pierde el metabolismo de primer paso y los efectos
depuradores de los pulmones.
Los fármacos en solución acuosa se absorben con gran rapidez después de
la inyección Intra-Muscular, lo que como ya vimos, depende en gran medida
del flujo de la sangre circulante en el sito de la inoculación.

Por tal motivo la aplicación de calor, masaje local o ejercicio pueden

favorecer el flujo y por ende la absorción.. Por ejemplo el trote puede hacer
que se reduzca la hiperglucemia cuando se inyecta Insulina en el muslo, pues
este tipo de ejercicio acelera el flujo de sangre hacia las extremidades
inferiores.

La inyección en el glúteo, aunque presenta mayor seguridad por su masa,

presenta una velocidad de absorción mucho menor, sobre todo en las
mujeres por su diferente distribución de tejido adiposo a nivel subcutáneo.

En los sujetos demasiado obesos o demasiado enflaquecidos, la

administración IM o subcutánea pueden mostrar formas irregulares de
absorción.

Cuando el fármaco está en solución oleosa o suspendido en otros vehículos

de “depósito”, se produce una absorción muy lenta pero constante. Por ello
los antibióticos se administran a menudo en este tipo de presentaciones.
Absorción en pulmones.

Siempre que no sean irritantes, fármacos gaseosos y volátiles pueden

inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vías
respiratorias.

Por este medio el medicamento llega con relativa rapidez a la circulación ya

que el área de superficie pulmonar es grande.

También es posible pulverizar las soluciones de medicamentos y así inhalar

las finísimas gotitas de una nebulización o aerosol.

Entre las ventajas de esta vía destacan:

Absorción casi instantánea
Eliminación de las pérdidas del primer paso por el hígado
Aplicación local del fármaco en caso de neumopatías como el Asma por
ejemplo

Entre sus desventajas se encuentran:

Poca habilidad de regular la dosis
Necesidad de dispositivos adicionales para su administración
Pueden aparecer reacciones locales o sistémicas a sustancias alérgenas
Aplicación local (tópica)

Mucosas.
Los fármacos se pueden aplicar en mucosas tales como:
Conjuntiva
Nasofaringe
Bucofaringe
Colon
Vagina
Uretra
Vejiga
Con ello se buscan, por lo regular, efectos locales. Pero como la
absorción es tan rápida, hay aplicaciones, como la de la hormona
antidiurética sintética que se aplica en la mucosa nasal para una
absorción generalizada.

Un inconveniente que ocurre en ocasiones es que al emplear un

anestésico local, para obtener el efecto directamente sobre el sitio
de aplicación, puede absorberse con tal rapidez que ejercen efectos
tóxicos generalizados.
Piel.
Pocos medicamentos penetran con facilidad por la piel intacta, su
absorción será proporcional al área de superficie en que se haya aplicado y
también a su liposolubilidad, ya que la epidermis se comporta como una
barrera para los lípidos.

La dermis, sin embargo, es muy permeable a muchos solutos, por lo que la

absorción generalizada de fármacos se produce con mayor facilidad cuando
se aplican sobre abrasiones, heridas, quemaduras, etc.

La inflamación y otros cuadros que intensifican el flujo de sangre por la piel

incrementan la velocidad de absorción.

La absorción de sustancias fuertemente liposolubles genera en ocasiones

efectos tóxicos, como en el caso de insecticidas.

La absorción también se puede intensificar al suspender el fármaco en un

vehículo oleoso y frotar la piel con dicho preparado.

La piel hidratada es mucho más permeable que la seca por lo que puede
facilitarse la absorción empleando apósitos oclusivos, o como en el caso de
los Parches dérmicos de liberación controlada.
El Parche de Escopolamina que se coloca detrás de la
oreja, donde el flujo de sangre y la temperatura cutánea
intensifican su absorción, libera suficiente cantidad del
fármaco en la circulación sistémica como para proteger
contra los mareos provocados por el movimiento
(cinetosis).

La reposición transdérmica de estrógenos genera

concentraciones se sostén relativamente bajas de
Estradiol, sin que aparezcan tanto metabolitos de Estrona
como se observa con la ingestión de estos productos.
Ojo.

Los fármacos oftálmicos de uso local se emplean por sus efectos

directos en el sitio de aplicación, ya que en general es indeseable la
absorción sistémica que resulta del drenaje por el conducto naso-
lagrimal. Sobre todo porque el producto que se absorbe después del
referido drenaje no está sujeto a eliminación de primer paso en el
hígado y ello puede favorecer la aparición de efectos farmacológicos
sistémicos no deseados o adversos.

Los efectos locales muchas veces requieren que el fármaco se

absorba por la córnea y muchas veces la infección o el traumatismo de
esta capa puede permitir una absorción más rápida.

Las suspensiones y los ungüentos facilitan una absorción más

prolongada. Recientemente se han creado los llamados “insertos” que
permiten una expulsión continua de cantidades pequeñas del
medicamento y es poco lo que se pierde por el drenaje naso-lagrimal
por lo que son mínimos los efectos adversos generalizados.