FARMACOLOGÍA DE LOS

EICOSANOIDES

Antiinflamatorios
Analgésicos

1
 DERIVADOS LIPÍDICOS - EICOSANOIDES

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS

FACTORES DETERMINANTES

ESPECIE

TIPO CELULAR

FENOTIPO PARTICULAR DE LA CÉLULA

TIPO DE ESTIMULO CELULAR

NATURALEZA DEL ÁCIDO GRASO (ALIMENTACIÓN)

2
DERIVADOS LIPÍDICOS - EICOSANOIDES

CARDIACA
CITOSOL
SECRETORA

3
 CICLOOXIGENASA
PROSTAGLANDINAS y TROMBOXANOS

4
PROSTAGLANDINAS SINTASA

5
LIPOOXIGENASA y LEUCOTRIENOS

6
LEUCOTRIENOS

7
 DERIVADOS LIPÍDICOS - EICOSANOIDES
MECANISMOS Y EFECTOS

AUTOCRINO

PARACRINO

DIVERSAS CÉLULAS BLANCO

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G

- ADENILATO CICLASA, AMPc (PGI2, PGE1 Y PGD2) ANTIAGREGANTES

- FOSFATIDIL INOSITOL, IP3 (TXA2, LTB4)

8
 AINES ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
DERIVADOS LIPÍDICOS - EICOSANOIDES
MECANISMOS Y EFECTOS

EFECTOS PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

VASOS SANGUÍNEOS

MÚSCULO LISO NO VASCULAR

PLAQUETAS

RIÑON

ORGANOS REPRODUCTORES

TEMPERATURA, SUEÑO,

HORMONAL

METABOLISMO OSEO

OJO 9
PROSTAGLANDINAS SINTÉTICAS

10
PROSTAGLANDINAS SINTÉTICAS

11
DERIVADOS LIPÍDICOS - EICOSANOIDES
MECANISMOS Y EFECTOS
FARMACOLOGÍA CLÍNICA

ABORTO, DISMENORREA, DISFUNCIÓN ERECTIL

HIPERTENSIÓN PULMONAR, ENFERMEDAD VASCULAR

CONDUCTO ARTERIOSO PERMEABLE,

AGREGACIÓN PALQUETARIA

VÍAS RESPIRATORIAS

GASTROINTESTINAL

S. INMUNE
12
AINES ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
ANTIINFLAMATORIOS

13
AINES ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
ANTIINFLAMATORIOS

14
 AINES ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
ANTIINFLAMATORIOS AINES NO SELECTIVOS

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 AINES ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
ANTIINFLAMATORIOS AINES NO SELECTIVOS

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 AINES ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
ANTIINFLAMATORIOS AINES COX 2 SELECTIVOS
COXIBs

17
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA AINES
FARMACOCINÉTICA

ÁCIDOS ORGÁNICOS DÉBILES EXCEPTO (NABUMETONA)

BUENA BIODISPONIBILIDAD ORAL (NAA)

ALTAMENTE METABOLIZADOS (CYP2C , CYP3A)

EXCRECIÓN RENAL

CIRCULACIÓN ENTERO-HEPÁTICA BAJA

ALTA UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (98%, ALBÚMINA)

BUENA CONCENTRACIÓN EN LÍQUIDO SINOVIAL AÚN CON (VMB CORTA)

18
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA AINES

EFICACIA

TOLERANCIA

TOXICIDAD

- EFECTOS RENALES: KETOROLACO

- GASTROINTESTINALES: KETOROLACO, ASA

- DISFUNCION HEPÁTICA: DICLOFENACO, SULINDAC

- HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL OXIBS ?????

- RIESGO CARDIOVASCULAR COXIBS!

19
20
 DERIVADOS DEL PARA AMINO FENOL
ACETAMINOFEN - PARACETAMOL

INHIBIDOR DE LA COX 3 ?? Y OTROS MECANISMOS

ANALGÉSICO Y ANTIPIRÉTICO

POCO EFECTO ANTIINFLAMATORIO

EFICAZ PARA EL DOLOR NO INFLAMATORIO

TOLERADO

TOXICIDAD GASTRICA (-)

HEPATITIS SEVERA (USO AGUDO)

RARO CON EL USO CRÓNICO, CON DOSIS INFERIORES A 2 g DÍA

21
22
23
24
25
 AINES SELECTIVOS COX-2
(OXIBS)
“La gran tragedia de la ciencia (El asesinato de una bella

hipótesis por un MONSTRUOSO hecho”

Thomas Henrry Huxley

26
 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
ORIGEN

Jhon Vane propuso como mecanismo de acción de los

salicilatos la inhibición de la síntesis de prostaglandinas
Nat New Biol. 1971, 231(25):232-5

Flower y Vane sugirieron la existencia de varias

isoformas de la Ciclooxigenasa Nature. 1972, (240):
410-411

Demostrado por Xie y Col. PNAS. 1991, 88(7): 2692-2696

27
AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)

EXPLOSIÓN

28

TiPS. 1999, 20: 465-469

AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
SELECTIVIDAD

29
AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
SELECTIVIDAD

30
 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
HIPÓTESIS

Reducción del dolor, fiebre e inflamación con mínima o

ninguna toxicidad

Las PGs que intermedian estos efectos son producidas

por la COX-2.

Las PGs que son importantes en la función gastro -

intestinal y renal son producidas solamente por la COX-1

31
Drugs Dev Res. 1992, 25: 249-265 Nature. 1994, 367: 215-216
 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?

Amplia evidencia de que los inhibidores COX-2 producen

menos lesión gástrica que los AINES en animales sanos
PNAS. 1994, 91: 12013-12017., JPET. 1995, 274:1531-1537., Gen
Pharmacology. 1993, 24:105-110

En las dosis promedio los pacientes no desarrollan

lesiones gástricas significativas con los AINES excepto
los pacientes con gastropatia. Rheumatol. 1990 (Suppl.20)
12-19
Idem en modelos animales. Gastroenterology. 1995, 109:
1173-1180. 32
 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?

33
Revisado en: TiPS. 1999, 20: 4-6
 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR

Relación estrecha entre COX-2 selectivos y eventos

cardiovasculares isquémicos Lancet 2004, 364 (9450): 2021-9.,
Lancet 2005, 365 (9458): 475-81

Independiente de la dosis diarias de Rofecoxib ( <25 mg)

Lancet 2005, 365 (9458): 475-81

Altas dosis diarias de Rofecoxib (25-50 mg) y Celecoxib

(400-800mg)
N Engl J Med 2005, 352:1092-102., N Engl J Med 2005, 352:1071-80
34
 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR

Altas dosis diarias comparado con bajas dosis diarias de

Rofecoxib mayor riesgo significativo Ann Rheum Dis 2005, 64
(suppl lll):85., Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005, 14:S57.

Inhibidores COX-2 en cualquier dosis y AINES dosis altas,

incrementan la mortalidad post IAM Circulation. 2006, 113:
2906-2913

Diclofenaco también puede estar asociado a un aumento

del riesgo cardiovascular Jama. October 4, 2006, 296 (13)
35
 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?

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 ¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
DENSIDAD DE COX-2 EN LA INTIMA -MURINO

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD RENAL

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD RENAL

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 AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
¿ LA SELECTIVIDAD HACE LA DIFERENCIA?
TOXICIDAD RENAL

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AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
POTENCIA

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AINES SELECTIVOS COX-2 (OXIBS)
TOXICIDAD GÁSTRICA

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