Generalidades en

patología Neoplasias-
complementación
JUAN CARLOS ORTIZ CARRILLO
Sistemas orgánicos I
Medicina
2018
Cambios celulares
neoplásicos y no
neoplásicos
Parte II
Repaso de cambios de tamaño del
núcleo de las células:
• Euploida, poliploidia vs aneuploidia
“Aneuploidía nuclear: desviación del
complemento euploide normal de los
cromosomas en los que los cromosomas
individuales no existen en sus cantidades
normales.
Las secuelas morfológicas de la
aneuploidía nuclear (C) incluyen la
variabilidad en el tamaño del núcleo
(polimorfismo nuclear) y el contenido de
cromatina (policromasia nuclear). Ambos
son criterios importantes que identifican
un tumor maligno (pág. 342) ". 2
Otros cambios celulares que
incluyen malignidad: Cytoplasmic
inclusions
• Inclusiones citoplasmáticas: 2
La migración de porciones del
citoplasma hacia el núcleo asociado con
la división celular disfuncional en la
telofase provoca una lucencia redonda
en el núcleo o un núcleo de "vidrio
esmerilado". Ejemplo: carcinoma
papilar de tiroides (D).
Diferenciar las inclusiones neoplásicas:
Otras inclusiones citoplasmáticas en células
neoplásicas y otras enfermedades: 2

• Inclusiones paraplásmicas: migración de partes del

paraplasma hacia el núcleo debido a la invaginación de
la membrana nuclear o telofase disfuncional.
• Inclusiones de glucógeno: después de la fijación del
alcohol causan defectos nucleares (E). Son signos de
metabolismo diabético (pág. 78).
• Las inclusiones de grasa después de la fijación en
parafina causan defectos lipídicos en el núcleo. Son
típicos de los tumores en forma de tejido graso, como
los liposarcomas (pág. 356).
• Las inclusiones de inmunoglobulina causan glóbulos PAS-
positivos (cuerpos de Fahey-Dutcher). Son típicos de los
tumores linfocíticos malignos, como el linfoma
linfoplasmocítico (pág. 362).
• Las inclusiones virales suelen consistir en proteínas
virales dispuestas en configuraciones cristalinas (F).
Repaso: Chromatin Change2
• Condensación de heterocromatina: patrón de tablero de
comprobación de condensación de cromatina indicativo
de transcripción detenida.
• Discarosis: patrón irregular de la condensación de
heterocromatina en agregados gruesos y finos que dan a
las células cancerosas una apariencia de sal y pimienta.
• Hipercromatosis perinuclear: condensación de cromatina
a lo largo de la membrana nuclear interna.
• Este es un signo temprano de muerte celular (apoptosis;
pág. 132), que luego progresa hacia la aglutinación total
de cromatina o pirnosis nuclear.
• Cariólisis: desvanecimiento del núcleo debido a la
disolución de la cromatina. Este es un signo tardío de
muerte celular inducida.
• Cariorrexis: estallido nuclear debido a la fragmentación
de la cromatina. Este es un signo tardío de muerte
celular programada.
Conclusión: Tumor malignancy
criteria: 2

– Polimorfismo nuclear y
policromasia nuclear.
- Proliferación, medida por
recuento de mitosis en el campo
de visión.
- Discarosis (ver atrás).
Change in the Number of Nuclei 2
• Células polinucleares:
• Definición: ocurrencia fisiológica y patológica de dos o
más núcleos en una sola célula. • La disfunción mitótica, en la cual ocurre una
• Etiología: uno de los dos mecanismos puede ser división mitótica normal del núcleo pero no
responsable. la división citoplásmica, puede causar
• Puede producirse la fusión de dos o más células en una fusión. Esto se puede ver en células gigantes
célula grande o gigante. Esto crea estos tipos de células polinucleares después de la citostasis en un
polinucleares gigantes:
• - Células gigantes de resorción (osteoclastos) de
tumor o en tumores malignos.
histiocitos fusionados con capacidades de resorción;
• - Células gigantes inflamatorias de histiocitos fusionados
(células epitelioides) con capacidades secretoras que
• … Pero, recuerda: Células Anucleares:
aíslan un sitio de inflamación; • Células anucleares: se producen
• - sincitiotrofoblastos placentarios de células coriónicas de fisiológicamente solo como eritrocitos y
reabsorción;
trombocitos. Son de corta duración y no
• - Células gigantes virales de células infectadas por virus
que se fusionaron mediante el péptido de fusión. sufren división celula
Cambio en el número de núcleos: tipos de células
gigantes 2
• Células gigantes de resorción:
• - Osteoclastos (histiocíticos)
• - Condroclastos (histiocíticos)
• - Células gigantes de Touton (histiocíticas; p. 90)
• - sincitiotrofoblastos (coro)
• - Células gigantes de cuerpo extraño (histiocíticas).
• Células gigantes inflamatorias:
• - Célula gigante de Langhans (ordenada)
• - Células gigantes de cuerpo extraño (desordenado).
• Células gigantes virales:
• - Células gigantes de Warthin-Finkeldey (sarampión)
("sarampión"
• - Adenovirus de células gigantes.
• - Células gigantes herpéticas (herpes simple).
• - células gigantes del VIH (A)
• Tumor de células gigantes.
Conclusión: Tumor malignancy
criteria: 2

Nuclear polymorphism and  others criteria:

nuclear polychromasia. Inclusions cytoplasmatic
 Proliferation, measured by Gigant cells
mitosis count in the field of
vision.
 Dyskaryosis (see behind).
Nucleolar Change2
• Physiology: As the sites of ribosomal RNA transcription, the
nucleoli are indicators of the level of cellular protein synthesis.
• Inflammatory nucleoli: the prominent, round
nucleoli in the activated cells of inflamed tissue.
• Tumor nucleoli: the plump, enlarged, rough-edged,
often eccentric nucleoli typical of cancer cells ( C, D).
(“los nucléolos regordetes, agrandados, de bordes
ásperos, a menudo excéntricos, típicos de las células
cancerosas”)
They are found in malignant tumor cells.
• Giant nucleoli: exhibit excessive nucleolar
enlargement almost to the size of lymphocyte nuclei.
Examples of giant nucleoli:
— Cytomegalovirus infection
— Hodgkin’s lymphogranulomatosis
Nucleolar Change2
— Cytomegalovirus infection (p. 248):
Cytomegalovirus is a DNA virus. Propagation of
cytomegalovirus in the cell nucleus causes nuclear
inclusions resembling nucleoli. These in turn result in
cell enlargement and formation of a large viral
pseudonucleus, creating cells that resemble an owl’s
eye (“ojo de búho”) ( E).
— Hodgkin’s lymphogranulomatosis (p. 362) includes
a group of malignant tumors of the lymphatic system
with the following characteristics:
— Hodgkin cells are mononuclear giant cells with
large nucleoli.
— Sternberg-Reed cells are mononuclear or binuclear
giant cells with large nucleoli ( F).
— Associated inflammatory infiltrate.
Conclusión: Tumor malignancy
criteria: 2
– Polimorfismo nuclear y
policromasia nuclear.
- Proliferación, medida por
recuento de mitosis en el campo
de visión.
- Discarosis (ver atrás).
otros criterios:
Inclusiones citoplasmáticas.
Celulas gigantes
Cambios en los nucleolos:
"Los nucleoli regordetes,
agrandados, ásperos, a menudo
excéntricos, típicos de las células
cancerosas"
 Bibliografia
1. Kumar, V., Abbas A.K,Cotran, Aster, JC., R. (2013). patología
humana de Robbins. 9 edición. Elsevier: Barcelona.
2. Riede U-N, Werner M. Color atlas of pathology-Pathologic
Principles · Associated Diseases · Sequela. Thieme: Stuttgart.2004.
ISBN 3-13-127781-5.
PARTE III
• Ahora la exposición del grupo de estudiantes: MECANISMOS
MOLECULARES DE CARCINOGENIA
• CAUSAS DE CARCINOGENIA: CARCINOGENOS.
RESPUESTA DEL HUESPED
CONTRA LOS TUMORES-
INMUNIDAD TUMORAL
Parte IV
Historia
• Erlich: teoría: el sistema inmunitario podría eliminar las células tumorales o “ transformadas”
• Lewis Thomas, Macfarlane Burnett: termino VIGILANCIA INMUNITARIA: es el proceso donde el
sistema inmunitario del huesped reconoce y destruye las células tumorales que recientemente
aparecen.
Pero en realidad, la “vigilancia inmunitaria no es perfecta”, sin embargo, hace su trabajo de la mejor
manera posible.
Entonces hay que preguntarse:
¿ que hace la inmunidad tumoral?
¿Cómo detecta los antígenos y celulas tumorales?
¿es efectiva esta inmunidad contra las células tumorales espontaneas que se producen?
Antígenos tumorales:
• Son proteínas que se han comprobado experimentalmente se encuentran en tumores.
• Expresadas en células tumorales por su inestabilidad genética.
• Son unos de los “santos griales ” de la medicina actual y futura, para detectar células tumorales por medio de
técnicas de anticuerpos en suero, es decir son los “biomarkers” (marcadores del cáncer) o son los sitios blanco
de tratamiento ( en la “inmunoterapia” con anticuerpos monoclonales)
• Clasificación inicial ( anterior) :
Antigenos específicos de tumores ( sola/ en cel. Tumorales)…y que luego se demostraron en cel. Normales
también!
Antigenos asociados a tumores ( en cel. Tumorales y cel. Normales)

• Clasificación actual:
Según su origen y estructura molecular:

Principios:
“un gen mutado en una célula tumoral producirá una proteína mutada,
un gen sobrexpresado no mutado en una célula producirá una proteína especifica que lo identifica”
Ver siguientes diapositivas y veamos algunos ejemplos de C/U:
Antígenos tumorales por origen y
estructura molecular:
• OncoProteinas y proteínas derivadas de genes supresores
de tumores:
β-catenina, RAS, p53 y CDK4.
• Oncogenes no mutados hipresexpresados que producen
proteínas especificas que lo identifican:
Gen HER2/N EU expresa proteina Her2/Neu en cancer de
mama.
• Proteínas celulares hiperexpresadas o expresadas de
modo aberrante:
Hiperexpresión de Tirocinasa en el Melanoma humano,
Geners MAGE que se expresan proteínas MAGE de manera
aberrante en el cáncer testicular, melanomas ( 38% tienen
MAGE 1) y en número variable de carcinomas de pulmón,
hígado, estómago y esófago.
Proteínas GAGE,BAGE y RAGE.
• Antígenos tumorales producidos por virus oncogenos:
virus ADN latentes (p. ej., en el ser humano, el VPH y el VEB) producen
proteinas que son reconocidas como extrañas por el Sistema immune
(especialmente por el linfocito T citotóxico).
• Antigenos oncofetales:
Desrepresión de genes en células adultas producen el antigeno
Carcinoembrionario (ACE) y la α-fetoproteína en cáncer de cólon e
hígado.
Estos no son específicos para estos canceres pero pueden ayudar como
“marcadores séricos de cáncer”.
• Alteración de glucoproteínas y glucolipidos de la superficie celular:
gangliósidos, los antígenos del grupo sanguíneo y las mucinas expresadas
en altas concentraciones en celulas carcinogenas.
Mucinas como CA-125 y la CA-19-9 ( en los Carcinomas de ovario), y la
MUC-1 (en los carcinomas de mama de tipo ductal).
• Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular:
“ CD” o cluster diferenciation. Que pueden ser autoantigenos en
células normales o aparecer en estirpes celulares especificas de
células anormales.
Ej: CD 20 en Linfomas y en tumores derivados de linfocitos B
Importante:
• si estas proteínas
( antígenos tumorales ) son
muchos en las células y además
entre ellas NO hay auto tolerancia,
el sistema inmune puede
detectarlas como extrañas y
atacar las células tumorales.
• En el caso contrario, si la proteína
se produce en pequeña cantidad,
el sistema inmune no la detectará
y habrá tolerancia inmunológica.
• Medicina del futuro: si las células
tumorales expresan esta proteína de
manera constante, se podría hacer
Vacunas contra el cáncer!, es decir,
Inocular la proteína en bajas concentra
Ciones en pacientes a riesgo para que
El sistema inmune la “memorice” y este
alerta cuando el cáncer aparezca.
Mecanismos efectores
antitumorales
Inmunidad celular
• Es el mecanismo principal “in vivo”.
(es decir, la inmunidad humoral por anticuerpos
“in vivo” aun no esta comprobado de manera
fisiológica).
Entre los elementos de la inmunidad celular están:
• Linfocitos T citotóxicos:
Tienen función protectora in vivo especialmente
en neoplasias asociadas a virus (p. ej., Linfoma de
Burkitt inducido por VEB y tumores inducidos por
VPH). Son células CD8+ restringidas al CPH. También
podrían ser inducidos por “ inmunización “ con
antígenos tumorales.
• Los linfocitos citolíticos naturales (células NK):
Es la primera línea de defensa frente a células tumorales.
Actúan sin sensibilización previa y solamente necesitan
activación de la IL2.
Son complementarios en su función con los linfocitos T,
principalmente atacando células tumorales que no expresan
CPH de clase I.
Hay proteínas como las proteínas NKG2D expresadas en
linfocitos citolíticos naturales y algunos linfocitos T que
son importantes receptores activadores.
También identifican antígenos de cel. Tumorales inducidos
por estrés y células con ADN dañado que se podría
transformar en neoplásica.
Macrófagos:
Principalmente los M1 presentan citotoxicidad
frente a células tumorales in vitro.
Se activan por el interferón γ (gamma), una
citosina secretada por linfocitos T y células NK.
Los macrófagos activados destruirán los
tumores por mecanismos similares a los
utilizados para eliminar microbios (p. ej.,
producción de metabolitos reactivos de
oxígeno; v. capítulo 2) o por secreción de TNF.
Mecanismos humorales:
No esta comprobado fisiológicamente in vivo,
pero es la función de la “ inmunoterapia para el
cáncer” al administrar anticuerpos
monoclonales para antígenos tumorales
específicos.
Ej: anticuerpo monoclonal anti-CD20, un
antígeno de superficie del linfocito B, para el
tratamiento de determinados linfomas no
Hodgkinianos.
Evidencia de la vigilancia
inmunitaria contra células
tumorales:
• En inmunodeficiencias se aumenta la frecuencia de aparición del cáncer
principalmente de característica malignas, sea la inmunodeficiencia
congénita (ej: trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X), o
adquirida ( por infecciones como el HIV o por medicamentos para el
transplante )
Ej. En pacientes inmunodeprimidos la mayoría ( pero no todos) son Linfomas
de células B activados.
• Pero, la mayoría de cánceres se produce en individuos que no manifiestan
inmunodeficiencia,
• Entonces ¿cómo evaden los cánceres el sistema inmunitario ( la vigilancia
inmunitaria) en huéspedes inmunocompetentes?
¿cómo evaden los cánceres el sistema inmunitario ( la vigilancia inmunitaria) en
huéspedes inmunocompetentes?. Propuestas ( con pedagogia sencilla… imaginate un
ejercito que deseas derrotar, ¿como lo harias?):

• Sobrecrecimiento selectivo de variantes • Inmunodepresión:

antigénicas negativas:
Apoyados en experimentos en ratones, durante
la progresión del tumor en ratones
inmunocompetentes, pueden eliminarse
subclones claramente inmunógenos.
... “la purga de clones lideres inmunogenos, o
matar al o´connor en terminator!”
• Expresión ausente o reducida de moléculas
de histocompatibilidad:
Principalmente HPC de clase I, escapando así al
ataque de los Linfocitos T citotóxicos ( ver antes)
, pero no de los NK.
… “ vestirte con el camuflaje y el carnet de la
célula y entrometerte en las filas!”
- por uso de agentes oncógenos
( quimicos o radiaciones ionizantes)
- Los tumores o los productos de los
mismos también pueden ser
inmunosupresores:
Por ejemplo, el TGF-β, o la union de la celula tumoral
con el receptor inhibidor del linfocito T, CTLA-4, o la
activación de linfocitos T reguladores que suprimen
las respuestas inmunitarias, o la expression de FasL
(que al unirse a la celula inmunitaria y le induce
apoptosis).
… “ matar con silenciador o un golpe certero tipo
ninja a celula soldado inmunitaria… a estilo James
Bond”!
Continua…( con pedagógia sencilla)
• Enmascaramiento del antígeno:
Revestimiento en la membrana de
mucopolisacaridos mas gruesos que contienen
ácido siálico, que impiden la llegada de la célula
inmunitaria con la celula a la molecula
presentadora de antígeno.
…“un lobo vestido de oveja”
• Regulación negativa de moléculas
coestimuladoras:
Estas moléculas aumentan la intensidad de
respuesta de linfocitos T, entonces es como “
silenciar el megáfono o la trompeta en la
batalla”.
 Bibliografía
1. Mitchell RN. Neoplasias. En: patología humana de Robbins.Kumar,
V., Abbas A.K,Cotran, Aster, JC., R.(editores). 9 edición.Barcelona:
Elsevier (2013). P.204-210.