ENSAYOS CLÍNICOS

VALIDEZ EXTERNA
• Nivel de similitud inicial de grupos
 Comparabilidad de grupos
 Los grupos deben ser similares en todo excepto
en el tratamiento que reciben.
Ceteris paribus

 Comparar por factores pronósticos para asegurar

que la aleatorización no lo afecte.
 VALIDEZ INTERNA

1. Aleatorización (ortodoxa)

2. Enmascaramiento (liberal)

3. Seguimiento exhaustivo
 1. Aleatorización
• “Garantiza” que los factores positivos o
negativos, conocidos o desconocidos, estén
distribuidos homogéneamente entre grupos.

• “Eliminaría” sesgos en la aplicación de la

intervención (PERO NO TODOS)
 1. Aleatorización: finalidades
 Las características inherentes a cada sujeto
se distribuyen sin que intervenga el
investigador.

 Elimina la posibilidad de predecir el

resultado.
 1. Aleatorización: Tipos
Simple
Por bloques
Estratificada
Por minimización
Desigual

“CUASI” aleatoria
 Próximo paciente
 Fecha de nacimiento
 Día de la semana
 Número de historia clínica
 Número par-impar
 1. Aleatorización

salud pública de méxico / vol.46, no.6, noviembre-diciembre de 2004

 1. Aleatorización: Estratificación
• Control de factores que afectaría el resultado
de la intervención
• Garantizar la homogeneidad en los grupos de
intervención y evitar sub o sobrevaloración de
la maniobra en estudio.
 1. Aleatorización:
Estratificación
Etapa de la Resultados
enfermedad positivo
E Tratamiento negativo
S A
T L positivo
R E
Control
A I A negativo
T T
I positivo
O Tratamiento
F R negativo
I I
C Control positivo
II Z
A A negativo
C C
Sujetos
I I Tratamiento positivo
elegibles Ó
Ó negativo
N N
III positivo
Control
negativo
2. Enmascaramiento:
el efecto caballo Hans
 2. Enmascaramiento

Enmascaramiento

Abierto Simple Doble Triple

ciego ciego ciego
Paciente
Investigador

Analista de datos
 2. Enmascaramiento
¿Cuándo no es posible?
• Intervenciones quirúrgicas
• Tratamientos con distinta forma de
administración
– Habría que considerar uso de “dobles placebos”
2. Enmascaramiento:
forma farmacéutica
2. Enmascaramiento: dosificación
 3. Seguimiento Exhaustivo
El seguimiento de los pacientes debe ser igual, en todos
los brazos del ensayo.

Es necesario hacer un análisis de:

Abandonos o pérdidas (dropouts): pacientes que
interrumpen el tratamiento.
Retiros (withdrawals): sujetos que deben abandonar por la
aparición de reacciones adversas.

Los grupos deben ser comparables al final del seguimiento.

 3. Seguimiento: poblaciones de análisis
Uso de medicamentos concomitantes “prohibidos” por
protocolo.
Diagnósticos incorrectos.
Violaciones de los criterios de inclusión/exclusión.
Incorrecta asignación de tratamiento.
Pérdida de datos o datos erróneos.
Reasignación a otros tratamientos.
No finalización del estudio, por efectos adversos, perdidas de
seguimiento, etc.

La EXCLUSIÓN de estos pacientes del análisis estadístico puede inducir un

sesgo que favorece más a un grupo de tratamiento más que a otro.
 3. Seguimiento: Adherencia
Ajuste tamaño de muestra por no cumplimiento
4.50

4.00

3.50

3.00

2.50

2.00

1.50

1.00

0.50

-
- 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60
 Tipos de análisis
• Análisis de seguridad
• Análisis por intención a tratar
• Análisis por protocolo
• Análisis por subrogados
– Indicios
• Análisis por subgrupos
Poblaciones de análisis

Población aleatorizada

Población de Toma de medicamento

seguridad

Población Mínima valoración eficacia

ITT

PP Desviaciones de protocolo
 Población y Análisis de seguridad

 Todos los sujetos aleatorizados

 Todos los sujetos aleatorizados que hayan recibido al menos una
dosis del medicamento en investigación.

Sobre esta población se realiza el análisis de seguridad y en la

mayoría de las ocasiones incluye a todos los pacientes
aleatorizados.
 Población y análisis de intención a tratar

• Se incluye en el análisis a todos los sujetos en los grupos en los que

fueron aleatoriamente asignados con independencia de que:
–Cumplieran, o no, los criterios de entrada.
–Del tratamiento que realmente recibieron.
–Abandonaran el tratamiento.
–Se desviaran del protocolo.

SE ASUME QUE:

• La falta de adherencia al protocolo se distribuye por igual en los distintos

grupos del ensayo.

•El AIT es una estimación del efecto más cercano a la práctica clínica.
 Población y análisis de intención a tratar
• OBJETIVO:

–- Evitar la disminución de la validez interna por perdidas importantes

después de la aleatorización.

–- Análisis de los resultados en condiciones más reales.

• VENTAJAS:

–- Preserva los beneficios de la aleatorización (Ceteris paribus)

–- Menor sesgo de la magnitud real del efecto.

–- Admite situaciones no ideales.

• USO INADECUADO DEL AIT:

–- Ensayos de equivalencia o no inferioridad.

–- Ensayos que evalúan efectos adversos. (diluye el efecto).

EXIGIDO EN ENSAYOS DE SUPERIORIDAD

 Población y Análisis por protocolo

• Estaría definida por aquellos pacientes que:

1. Cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión.
2. Han recibido un mínimo del medicamento en investigación.
3. Se dispone de al menos una valoración sobre la variable principal
de eficacia.
4. No han sufrido alguna desviación mayor al protocolo.

• OBJETIVO:
Medir la eficacia de la intervención, para cuya evaluación conviene incluir sólo a
los pacientes que han estado realmente expuestos a los tratamientos
planificados.

EXIGIDO PARA ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.

 Comparación AIT vs APP
Intervención nº pacientes Mortalidad (%)

Total 500 20

Mal cumplidor (<90

FÁRMACO 25
%)100
Buen cumplidor
15
(≥90%)400

PLACEBO Total 1000 20

• ANÁLISIS POR PROTOCOLO:

–Fármaco 15 % < Placebo 20 %
–CONCLUSIÓN: el medicamento es mejor que placebo

• ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR:

–Fármaco 20 % = Placebo 20 %
–CONCLUSIÓN: El fármaco y el placebo son iguales
 VALIDEZ
EXTERNA

ANÁLISIS POR
INTENCIÓN DE
TRATAR

VALIDEZ
INTERNA

VALIDEZ
INTERNA

ANÁLISIS POR
INTENCIÓN DE
TRATAR
 Momentos para el análisis
• Línea de base
• Medición inicial
• Medición intermedia
• Interrupción anticipada
• Análisis final
 TIPOS DE VARIABLES DE RESPUESTA

• - VARIABLES SUBROGADAS: Variable que se mide en lugar de la

variable clínicamente relevante.
• - VARIABLES CLÍNICAS: Se definen sobre la base de la enfermedad a
estudio.
• - VARIABLES RELEVANTES PARA LOS PACIENTES: Mide resultados
importantes para los sujetos.
 VARIABLES INTERMEDIAS
• Muchos ensayos clínicos cuantifican los resultados de eficacia
mediante una variable intermedia.
• VARIABLE INTERMEDIA IDEAL:
–- Predictora de la enfermedad o del riesgo.
–- Fiable, reproducible, clínicamente disponible, fácilmente
cuantificable y capaz de mostrar un efecto "dosis-respuesta".
–- Su relación con la enfermedad debe ser biológicamente plausible.
–- Sensible, específica, valor predictivo positivo/negativo aceptable.
–- Punto de corte preciso entre valores normales y anormales.
–- Susceptible de control de calidad.
–- Cambios de la variable intermedia deben reflejar rápidamente y
con precisión la respuesta al tratamiento, así como normalizar sus
valores en las fases de remisión o cura.
MEDICIÓN EN ENSAYOS CLÍNICOS
 Estimando el efecto de tratamiento
• Reducción absoluta del riesgo es la diferencia de riesgo
RRA =Igc– Igi

• Riesgo relativo es la razón del riesgo

RR = Igi/Igc

• Reducción del riesgo relativo es la reducción del evento

de un grupo comparado con el otro
RRR=RRA/Igc
RRR = (1- Igi/Igc) x 100
(1-RR) x 100

Igi=grupo intervención Igc=grupo control

 Estimando el efecto del tratamiento

Número necesario a tratar (NNT) .

Es el número de pacientes que será necesario
tratar a fin de evitar que uno de ellos
desarrolle el evento negativo.
NNT = 1/RRA
 Neuropatía diabética RRR RRA NNT
Regimen Regimen
Ensayos
insulina intensivo (Igc-Igi)/Igc Igc-Igi (1/RRA)
actual (gc) insulina (gi)
Evidencia (0.096-0.028)/0.096 0.096-0.028 1/0.068
actual 0.096 0.028 0.71 0.068 14.7 o 15
Ensayo 1 (0.96-0.28)/0.96 0.96-0.28 1/0.68
Caso A 0.96 0.28 0.71 0.68 1.47 o 2
Ensayo 2 (0.0096-0.0028)/0.0096 0.0096-0.0028 1/0.0068
Caso B 0.0096 0.0028 0.71 0.0068 147
 Resultado
IAM Sin IAM Total
Aspirina 139 10898 11037
a b
Placebo 239 10795 11034
c d
 Estimando la seguridad
• Incremento absoluto del riesgo

IAR=EA (gi) – EA (gc)

• Número necesario a dañar

NND=1/IAR
 Beneficio individual
• Tiene relación con el riesgo basal sin recibir
tratamiento

NNT= 1/RRA
Pero: RRR=RRA/Igc
Entonces: RRA=RRR x Igc
Luego: NNT=1/RRR x Igc

• ¿Qué pasaría al cambiar el riesgo basal?

NNT y gravedad (tiempo seguimiento)
• NNT ACV-IAM/HTA grave = 13 a 1,5 años
• NNT ACV-IAM/HTA leve = 128 a 5,5 años

• ¿Cuál será el NNT a los 1,5 años?

NNT hipotético=NNT observado x (Tobs/Thip)
128 x (5,5/1,5)=470