El CICLO CELULAR

Lic. T.M. Héctor Herrera Reynoso

Esp. Citogenética Clínica
 El Ciclo Celular
.- La capacidad de reproducirse es una propiedad
fundamental de la célula.
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.- Un individuo adulto está formado por 10 células.
.- Ciclo celular:
1,. Interfase ………. Fase de “reposo”
2.- División ………. Mitosis
Meiosis
. La mayoría de las células pasan gran parte de su
vida en interfase que es un período de intensa
actividad biosintética, durante el cual se duplica su
tamaño y el complemento cromosómico.
 ¿Qué es ciclo celular?

 Conjunto de evento que culmina con el

crecimiento de la célula y la división en dos
células hijas.
 Este ciclo está compuesto por cuatro fases
G1, S, G2 y M.
 Sin embargo algunas células están en el
estado G0
 CICLO
CICLOCELULAR
CELULAR

 La división o ciclo celular comprende el conjunto

de procesos que una célula debe llevar a cabo para
duplicar su material genético y segregarlo en dos
células hijas prácticamente idénticas.
 Es un proceso fundamental en la vida de los
organismos.
 El ciclo celular comienza cuando los factores de
crecimiento se unen a la membrana de la célula .
 FASES
FASESDEL
DELCICLO
CICLOCELULAR
CELULAR
Fases del Ciclo Celular
 Se ha dividido en 4 fases atendiendo a los procesos
nucleares y citoplasmáticos que se producen en ellas:
 Fase G1, etapa en la que la célula se asegura de que
se dan las condiciones extracelulares propicias.
 Fase S, en la que se produce la duplicación del ADN
 Fase G2, intervalo entre el final de la duplicación del
ADN y el principio de la mitosis.
 Fase M (mitosis), en esta etapa el ADN duplicado se
condensa en los cromosomas y éstos se separan dando
lugar a los dos núcleos de las células hijas.
 Duración del ciclo celular
 Depende de la célula y la especie.
 Bajo este concepto, existen tres tipos de células
básicamente en el organismo.
 Primera clase: alta especialización estructural
(nerviosas, musculares y eritrocitos).
 Segunda clase: necesita estimulo externo
(hepatocitos y linfocitos).
 Tercera clase: con alto nivel de división celular
(epiteliales, etc)
 Interfase Mitosis
G1 S G2 M

5 horas 7 horas 3 horas 1 hora

Mitosis
Profase Metafase Anafase Telofase

36 min. 3 min. 3 min. 18 min.

 Investigaciones sobre la
regulación del ciclo celular
 Oocitos de rana: 1971 (Yushio Masui y
Clement Marker) ; (Dennis Smith y Robert
Ecker).
 Levaduras: 70’ (Lee Hartwell y
colaboradores).
 Embriones de erizo de mar : 1983 (Tim
Hunt )
 El Ciclo Celular
PROCESOS MOLECULARES DURANTE EL CICLO CELULAR
. Detención de la síntesis de ARN . Reducción de los niveles de AMPc
. Disminución de la síntesis proteica (75%) . Fosforilación de las
histonas (en especial H1)
durante la condensación de
cromatina
¿Por qué se da el ciclo celular?
 Existencia de un “reloj molecular” en las
células eucariotas. Este determina cuando
debe dividirse.
 Su activación depende de señales
extracelulares y por crecimiento de la célula
 Formado por un conjunto de proteínas
nucleares, que integra los mensajes
estimuladores e inhibidores; si prevalece la
cascada estimuladora, pone en marcha el
programa de división celular.
 REGULACIÓN
REGULACIÓNDEL
DELCICLO
CICLOCELULAR
CELULAR

•La regulación del crecimiento y división celular es muy compleja.

•Existen puntos de restricción que impiden la continuación del ciclo
celular ,si la célula no cumple con las condiciones para pasar a la
siguiente etapa, de tal modo que, si no se cumplen esas condiciones, el
ciclo se detiene. Los puntos de restricción son:
•Punto de restricción R: Ocurre en la fase G1, en el que la célula
comprueba que ha generado la masa necesaria para seguir adelante y
comenzar la síntesis de ADN y, también, que las condiciones
ambientales son favorables.
•Punto de restricción G2-M : que ocurre al final de la fase G2, en el que
la célula debe comprobar dos condiciones antes de dividirse: que ha
duplicado la masa de modo que puede dar lugar a dos células hijas, y
que ha completado la replicación del ADN, y sólo lo ha hecho una vez.
•Punto de restricción M : que ocurre en mitosis y que sólo permite
continuar con la división celular si todos los cromosomas están alineados
sobre el huso mitótico.
 Puntos de Control de Ciclo
Celular

 Punto de restricción R.

 Punto G2-M.

 Punto M.
 GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Los genes que controlan el ciclo de división celular, pueden dividirse en

dos grandes grupos:
1.-Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo:
proto-oncogenes. Sus productos activan la proliferación celular,
para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división.
Entre estos genes están los que codifican las proteínas del sistema de
ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas. Se clasifican en:
 Genes de respuesta temprana: Inducidos tras 15 min. de
tratamiento con factores de crecimiento y sin necesidad de síntesis
proteica.
 Genes de respuesta tardía: Inducidos no antes de una hora de
tratamiento con dichos factores. Su inducción parece estar causada
por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana.
2.-Genes que codifican proteínas reguladoras negativas del ciclo
celular: genes de verificación o genes supresores
tumorales.
Genes que participan el Ciclo
Celular
Reguladores de la Progresión
del Ciclo Celular
 El control esta dado por dos tipos de proteínas,
principalmente: familia de ciclinas y quinasas
dependientes de ciclinas (cdk):
G1,ciclina,Cln,Cdk,inhibidor de Cdk
 MPF: dímero de Cdc2 y ciclina
 Factores de crecimiento y ciclinas de tipo D: Rb,
gen supresor de tumores, E2F.
 Inhibidores de la progresión del ciclo celular: p53,
p21, TGF-β, Chk1.
 CICLINAS
CICLINASYYQUINASAS
QUINASASDEPENDIENTES
DEPENDIENTESDE
DECICLINAS
CICLINAS(CDK)
(CDK)

• Las ciclinas y las quinasas dependientes de

ciclinas (cdk) son el producto de proto-oncogenes
y trabajan en asociación en la regulación positiva
del ciclo. Las cdks actúan fosforilando serinas y
treoninas para desencadenar procesos celulares. A
ellas se unen las ciclinas para regular el proceso
con intervención de otros factores activadores.
 CICLINAS
CICLINAS
CICLINAS

• Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas, de 36 a 87 kDa.

Tienen en común una secuencia de unos cien aminoácidos que
interacciona con la cdk. En relación con el momento del ciclo en que
actúan, se distinguen entre:
o Ciclinas G1. Representadas principalmente por la Ciclina D. Actúan al
final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S (punto de restricción).
o Ciclinas G1/S. Se activan al final de G1 y comienzos de S. Representadas
por la Ciclina E .
o Ciclinas S. Actúan durante la fase S y son necesarias para iniciar la
replicación del DNA. Se conoce la Ciclina A.
o Ciclinas mitóticas (M). Promueven la mitosis. Se conoce la Ciclina B.

• Las ciclinas son proteínas de vida muy corta y se destruyen a

continuación de su unión a las Cdk.
 QUINASAS
QUINASASDEPENDIENES
DEPENDIENESDE
DECICLINAS
CICLINAS(Cdk)
(Cdk)

• Actúan cuando son activadas por las ciclinas

fosforilando moléculas cruciales para la división celular.
La primera identificada se denominó factor promotor
de la mitosis (MPF, actualmente denominada Cdk1).
• Las cuatro cdk que activan las ciclinas en los seres
humanos son:
Cdk1, que interactúa con las ciclinas M
Cdk2, que interactúa con las ciclinas G1/S y S
Cdk4 y Cdk6, que interactúan con las ciclinas G1.
 ACTIVACIÓN
ACTIVACIÓNDE
DELOS
LOSCOMPLEJOS
COMPLEJOSCICLINA-Cdk
CICLINA-Cdk

T h r 1 7 0

c ic lin a H
M AT
T hr161

c d k 7

C o m p le j o C A K d e s a c t iv a d o T hr14
Tyr15
F o s fo r ila c ió n T h r 1 7 0
(¿ p o r c d k 2 + c ic lin a A ? )

C o m p le j o c ic lin a -c d k d e s a c tiv a d o
T h r1 70 - P

T hr161
C o m p le jo C A K a c tiv a d o

F o s fo r ila c ió n T h r 1 6 1
p or C A K D e s f o s f o r i la c ió n
T h r161 - P
T hr161 T hr14
Tyr15

F o s fa ta sa
PP2a C o m p le jo c ic lin a -c d k d e s a c tiv a d o
C o m p le jo c ic lin a -c d k a c tiv a d o
 INHIBICIÓN
INHIBICIÓNDE
DELOS
LOSCOMPLEJOS
COMPLEJOSCICLINA-Cdk
CICLINA-Cdk

•Los complejos ciclinas-Cdk pueden ser inhibidos por complejos

inhibidores (Cki), como la p27 y p21, que actúan sobre las quinasas
que controlan G1 y S. Estos Cki se unen a la vez a la ciclina y a la Cdk,
bloqueando el sitio activo y de unión al ATP de la Cdk.

P21 o P27
T h r1 6 1 - P
T h r1 6 1 - P

T h r1 4
T h r1 4 T y r1 5
T yr1 5

C o m p le jo c ic lin a - C d k a c t iv a d o
C o m p le jo c ic lin a - C d k in h ib id o
 DESTRUCCIÓN
DESTRUCCIÓNDE
DELOS
LOSCOMPLEJOS
COMPLEJOSCICLINA-Cdk
CICLINA-Cdk

C ic lin a E
C dc20

C dk2 S C F a c tiv a d o A P C in a c tiv o

A P C a c tiv a d o
P
C ic lin a B
C dk1
U b iq u itin a
A U b iq u itin a
B
ACCIÓN
ACCIÓNDE
DELAS
LASCICLINAS
CICLINASG1
G1YYG1/S
G1/S
 ACCIÓN
ACCIÓNDE
DELAS
LASCICLINAS
CICLINASSS

O C R ( c o m p le jo d e
O r ig e n d e r e c o n o c im ie n t o d e l
r e p li c a c ió n o r ig e n d e r e p li c a c ió n )

G 1
C d c 6

M c m

C o m p l e jo
p r e - r e p lic a t i v o

P
C d k 2

C ic li n a A
S C F a c t iv a d o
C I C L I N A S S

S U b iq u it in a

G 2

M
 ACCIÓN
ACCIÓNDE
DELAS
LASCICLINAS
CICLINASM
M
C IC L IN A S M
T h r 1 6 1 T h r 1 4
C d k 1 T y r 1 5
C ic lin a B

T h r 1 7 0 - P
 El complejo ciclinas M-Cdk
fosforila las siguientes
C o m p le j o C A K a c tiv a d o proteínas durante la mitosis:
T h r 1 6 1 - P T h r 1 4
láminas nucleares al final de
T y r 1 5
G 1
la profase para la disolución
C o m p le jo
a c tiv a d o
C ic lin a B - C d k 1
S de la envoltura nuclear; la
proteína condensina que
Q u in a s a
W e e 1 condensa los cromosomas;
proteínas reguladoras del
T h r 1 6 1 - P T h r 1 4 - P
T y r 1 5 - P huso mitótico, y el complejo
C o m p le j o C i c lin a B - C d k 1
APC que separa las
d e s a c t iv a d o
cromátidas hermanas.
F o s fa ta s a
C d c 2 5

G 2
T h r 1 6 1 - P T h r 1 4
T y r 1 5 M

C o m p le jo C ic lin a B - C d k 1
a c tiv a d o
 APLICACIONES
 Los descubrimientos en el campo del ciclo celular están
listos para ser aplicados en el diagnóstico tumoral. Un
aumento en los niveles de moléculas CdK y ciclinas
suele hallarse en tumores humanos, como los de mama
o cerebrales. Las ciclinas y las CDK permiten
comprender mejor la biología de un tumor. Estas
proteínas se han convertido en dianas terapéuticas, es
decir, los científicos ya han estudiado inhibidores de la
actividad de estas proteínas, de manera que se puedan
crear fármacos o tratamientos genéticos que eviten la
división de células en tumores y, así, la expansión de un
cáncer. A largo plazo, estos descubrimientos podrán
utilizarse para la terapia contra el cáncer.
 Puntos de Control de Ciclo
Celular

 Punto de restricción R.

 Punto G2-M.

 Punto M.
 Punto de restricción “R”
 En este punto, se decide si la célula entra en
división, se da entre G1-S
 Ciclinas (aumentan de nivel) y se conbinan
con la cdk (FPR).
 Transferencia de fosfatos de ATP a pRb.
 La pRb fosforilado libera a factores de
transcripción (E2F).
 Punto G2-M
 Intervienen complejos formados por dos
tipos de ciclinas B y las quinasa Cdc2.
 Los complejos se acumulan durante la
interfase y son activados y translocados al
nucleo al comienzo de la mitosis.
 Estas moleculas controlan el estado del
ADN celular,duplicado en la fase S.
Interacciones Moleculares
 Sucesos de la fase M
 Es el periodo más llamativo del ciclo
celular.
 Tradicionalmente la mitosis se divide en 4
etapas: Profase, Metafase, Anafase y
Telofase.
 Para que se inicie la fase M, juega un papel
importante la acción de FPM.
Dianas del MPF
Profase
 Condensación de
cromosomas, por las
condensinas.
 Son fosforiladas
directamente por las
quinasas Cdc2.
 Se producen cambios
en el citoplasma.
Condensación de cromosomas
 Alteración
molecular

 Fosforilación de
histona H1.

 Fosforilación de
histona H3.
 El Ciclo Celular
EL CICLO DE CONDENSACION – DESCONDENSACIÓN DE
LOS CROMOSOMAS DURANTE EL CICLO CELULAR
Prometafase
 Periodo de transición
entre la profase y la
metafase.
 Los microtúbulos del
del huso mitótico se
anclan a los
cinetocoros de los
cromosomas
condensados.
 Metafase
 Movimiento de los
cromosomas hasta
alinearse en placas
metafásicas en medio
del huso.
 Inicio de la regulación
del punto M.
 Regulación del punto M
 Punto de control durante la transición de
metafase a anafase.
 Se asegura de que no haya erores en la
formación del huso, alineamiento de
cromosomas y se produsca un reparto
igualitario entre las dos celulas hijas.
 Esta mediado por la acción de las
ubiquitinas.
Anafase
 La accion de la
ubiquitina ligasa
(complejo promotor de
la anafase).
 Activacion del
CPA,degrada los
reguladores claves:
Scc1 cohesinas y
ciclina B
 MPF

Complejo promotor de la anafase

Degradación de Degradación
Pds1 de la ciclina B

Esp1 Inactivación del

MPF

Degradación de
la cohesina
Scc1 Salida de la
mitosis.
Citocinesis

Separación de la
cromátidas hermanas.
Puesta en marcha de
la anafase.
Telofase
 Los nucleos se
regeneran y los
cromosomas se
descondensan.
 Durante este proceso los
poros nucleares se
reensamblan y las laminas
desfosforiladas se asocian
para reconstituir la lámina
nuclear
 Citocinesis
 Es el paso siguiente
tras la conclusión de la
mitosis.
 Suele comenzar en la
anafase tardia,
coordina la división
nuclear y
citosplasmatica.
 Se desencadena por la
inactivación del MPF.
 El Ciclo Celular
CAMBIOS EN EL CONTENIDO DE DNA DURANTE EL CICLO CELULAR
 Apoptosis
 Proceso que se presenta cuando existe
daño genético o celular.
 Inducido por factores que se
encuentran en las mitocondrias, migran
hacia el núcleo y provocan la
destrucción del ADN.
 Mediada por la proteina p53.
 Regulación y el Cancer
 Cuando la celula se empieza a proliferar
descontroladamente y escapan a los controles de la
división y muerte celular.
 Existencia de genes “sanos” relacionados al control
de crecimiento y supervivencia celular, la alteración
de estos induce a la aparición de células cancerosas.
 Protooncogen (normal)- Oncogen (alterado)
 Gen supresor de tumores- Inhibe producción
anormal de células. (Defecto = cdo. Cancerosos).