Caso Clínico

Infectología
Virus de inmunodeficiencia humana +
Meningitis Criptocócica
Caso clínico MC: Cefalea y vómito

S: Paciente F.F.P. (Exp. 3230883; Cama 837), masculino, 42 años.

B: Originario de Monterrey y residente de Guadalupe. Escolaridad: secundaria

completa, actualmente desempleado. Homosexual, cohabita con 9 personas, 1 perro
vacunado, COMBE negado. Alergias negadas.
AHF: Madre: Ca. de pulmón no especificado; finada a 65 años de edad. Padre: HAS en
control; vivo. APP: Alcoholismo positivo desde los 17 años de 10 latas de
cerveza/semana. Toxicomanías positivas para marihuana desde los 17 años; 2 a 3
cigarrillos/día. Diagnóstico de VIH hace 1 a 2 años, sin tx. con antirretrovirales,
únicamente tomando aciclovir a dosis no especificadas. I.P.A.S. Pérdida de 10-20 kgs/ 3
meses, hiporexia, debilidad general. Niega fiebre o escalofríos. Refiere hipoacusia, visión
borrosa, tinnitus, cefalea, síncope, náusea, vómito, incontinencia urinaria, disminución
de fuerza de chorro y aumento de esfuerzo para iniciar micción.
A: FC 84 lpm FR 17/min TA 118/70 T 37.2°
Px. se encuentra desorientado en tiempo, orientado en persona y espacio, bradipsiquia,
Babinski indiferente bilateral -no sucedáneos, ROTS +++ en MTD, rigidez de nuca,
Kerning (-), Brudzinski (-). Normocéfalo, mucosa oral poco hidratada con placas de
candidiasis. Cuello sin adenomegalias. CsPs sin alteraciones patológicas, RsCs rítmicos
sin agregados. Abdomen sin alteraciones. Extremidades atróficas.
BH: Hb 9.35, Hcto 27.58, VCM 93.74, Leuco 2.41, Neutros 1.30, Plaq 43.91
Glu 96, Cr 0.7, BUN 21, Urea 45
Na 133, K 3.3, Cl 100
pH 7.39, PCO2 42, PO2 11, HCO3 25.4, BEb 0.2, Lact 1.32, SatO2 11%
EGO: pH 6.0, Cet 4+, Bil 1+, Urobil 1, Nitritos (-), Leucos 2-3/campo
Citoquímico de LCR: Aspecto incoloro/ ligeramente turbio; recuento
10 cel/mm3 /100% mononucleadas) abundantes (10% crenozados,
90% no crenozados); pH 9.0; densidad 1.015; proteínas 56; glucosa
19; DHL 56; Clo 115; se observan moderadas células de levadura;
tinta china (+).
Cultivo de LCR: Cryptococcus neoformans
TAC de cráneo simple: zona hipodensas en ganglios basales
izquierdos, probablemente en relación a isquemia crónica,
considerar en pacientes con VIH procesos infecciosos.
Tele de tórax: Normal.

R: Iniciar tratamiento para criptococosis meníngea. Tratamiento

para infección VIH no está indicado por el momento, debido a
posible síndrome de reconstitución inmune.
Pendiente: Frotis sanguíneo, cuenta de reticulocitos, posterior
consulta con infectología para seguimiento de VIH
Diagnóstico
Presentación clínica:
● Cefalea (73-81%)
● Fiebre (62-88%)
● Malestar general (38-76%)
● Náuseas y vómitos (8-42%)
● Rigidez cervical (22-44%)
● Trastornos visuales (30%)
● Alteración del estado mental con somnolencia (18-28%)
● Fotofobia (19%)
● Papiledema (10%)
● Las neuropatías craneales, incluyendo nistagmo y ambliopía (6%)
● Síntomas neurológicos focales o convulsiones, que implica que el proceso meníngeo infeccioso
ha llegado a las capas superficiales de la corteza y el cerebelo, o que existen abscesos
criptocócicos.
Imagenología
● Aumento de la PIC con/sin lesiones por
masa
● Si se identifican lesiones en masa se
consideran diagnósticos alternativos
(p. Ej. Toxoplasmosis, linfoma,
tuberculosis), ya que las lesiones en
masa causadas por C. neoformans rara
vez se observan en pacientes con
infección por VIH.
● Si la imagen es consistente con la Hay un marcado aumento leptomeníngeo difuso
hidrocefalia asociada al criptococo, más pronunciado sobre el cerebelo y en las cisternas
basales. También hay un aumento nodular en los
puede ser necesaria la colocación de
ganglios basales de la derecha probablemente a
una derivación ventricular través de los espacios perivasculares
Punción de LCR
● Prueba confirmatorio.
● Se demuestra un bajo recuento de
glóbulos blancos <50 células /
microL con predominio
mononuclear
● La proteínas puede estar
ligeramente elevada, y las
concentraciones de glucosa son
bajas
● Aproximadamente del 25% al 30%
de los pacientes con
meningoencefalitis criptocócica
probada en cultivo tienen un perfil
normal de LCR
Cultivos y serología:
● Cultivo de LCR: Se ven colonias mucoides de color crema en placas de
agar en general dentro de tres a siete días.
● Tinta china: levaduras redondas encapsuladas en el 60-80% de los
pacientes. Se puede hacer un diagnóstico rápido mientras se realizan
pruebas de confirmación.
● El antígeno criptocócico (CrAg): se detecta en el suero y el LCR a través de
técnicas de inmunodiagnóstico, como la aglutinación con látex o ELISA.
Un CrAg positivo en el LCR apoya el diagnóstico de meningitis criptocócica
y es una evidencia suficiente para iniciar el tratamiento en pacientes con
síntomas y / o factores de riesgo que son consistentes con la infección.
 Test LFA CrAg para tamizaje:
● Simple de usar, y rápido
○ resultados en 10 minutos
● Sensibilidad de >95%
● Costo-efectivo
○ 2-4$
● Detección en LCR o suero
de CrAg
● Media de detección de 22
días previos a la aparición
de los síntomas
Cultivo de Cryptococcus spp. en agar
Sabouraud Dextrosa. Criptococo con tinta china
Descripción: Colonias mucoides,
limitadas, convexas, de color blanco-
amarillento.
Tratamiento:
Objetivo terapéutico:
● Difiere de los pacientes con infección criptocócica no complicada por la
infección por VIH.
● Pacientes con un recuento de CD4 inferior a 200 células / μl, el objetivo
terapéutico es controlar la infección aguda, seguida de la supresión de C
neoformans durante toda la vida.
● Para los pacientes que han completado con un tratamiento inicial, y
permanecen libres de síntomas de enfermedad criptocócica y
reconstituyen su recuento de CD4 a más de 200 células CD4 / μL durante
más de 6 meses, la terapia supresora puede ser interrumpida.
● Si el recuento de CD4 del paciente cae a menos de 200 células / μl, se
debe reinstituir el tratamiento supresor
Tratamiento
El tratamiento para la meningitis criptocócica se basa en:

1. Fase de inducción
a. 2 semanas
2. Fase de consolidación
a. 8 semanas
3. Fase de mantenimiento
a. VIH + = tx de por vida a menos que el síndrome de reconstitución lleve a un conteo
celular > 100/mm3 y 12 meses de tx cumplidos
Tratamiento
Desglose de tratamiento
1. Fase de inducción
a. 2 semanas
b. Anfotericina B 0.7 - 1 mg/kg IV día … y ...
i. Dar 1mg/kg/día ha tenido mejores resultados sin aumento de efectos adversos
ii. Cuidar niveles de potasio, magnesio y fósforo
c. Flucitosina 100 mg/kg día → 4 tomas al día, VO de preferencia

Es preferible la combinación anfotericina B + flucitosina

★ En ambientes donde esto no es posible (NO hay anfotericina B) se puede emplear

fluconazol 800 mg/día VO e incluso dosis altas de 1200 mg/día + flucitosina 100 mg/kg/día
Desglose de tratamiento
1. Fase de consolidación
a. 8-10 semanas
b. Fluconazol 400 mg/día VO
2. Fase de mantenimiento
a. Fluconazol 200 mg/día VO … ó ...
b. Itraconazol 200 mg/día VO
i. No tiene el mismo resultado

Sólo se puede abandonar la terapia de mantenimiento cuando se inicia un

régimen HAART, el conteo celular >100 células/mm3 en 3 meses
consecutivos… Y … ya se ha cumplido con 12 meses de terapia antifúngica
Tratamiento
Además de la terapia específica contra el patógeno, el paciente depende de
un adecuado manejo de la HIC

★ Cuando la PIC >25 mmHg

○ Se espera se realicen punciones lumbares de forma seriada o se realice un drenaje
de LCR (20-30 cc) hasta que los valores se mantengan <20 mmHg
Interacciones antirretrovirales vs antifúngicos
1. Nevirapina + fluconazol
a. El fluconazol disminuye en un 50% la excreción del antirretroviral
2. Zidovudina + fluconazol
a. Tienen un alto efecto hepatotóxico
3. Zidovudina + fluconazol
a. Tiene un alto efecto de toxicidad en médula ósea
Sd. reconstitucional inflamatorio (IRIS)
= deterioro paradójico en estado clínico atribuible a la recuperación sistem a
inmune

En pacientes con VIH típicamente se manifiesta con reacciones inflamatorias en

sitios previamente tratados o con infecciones oportunistas no diagnosticadas.

C-IRIS se reporta en 10-30% de los px. aprox. 4–9 semanas tras iniciar ART.

● Riesgo de desarrollo de C-IRIS se asocia a respuesta inmune del huésped

durante infección inicial de meningitis criptocócica.
○ LCR: WBC <5/μL, baja concentración de citocinas proinflamatorias en LCR y aumento de
concentrations quimiocinas en LCR → alto riesgo de desarrollar IRIS tras iniciar ART
■ Mayor carga fúngica en LCR basal → eliminación más lenta → mayor carga fúngica
en LCR al terminar terapia antifúngica → aumento de de carga de Ag residual → C-
IRIS durante recuperación de CD4 → niveles altos de quimiocinas → aumento de
migración de células inmunes a LCR.
Carga global de Criptococosis meníngea asociada a VIH
La presencia de criptococosis meníngea en pacientes con VIH es una de las
medidas utilizadas para valorar la falla de tratamiento para VIH.

Prevalencia global de antigenemia para criptococos es de 6.0% entre individuos

con una cuenta CD4 menor de 100 cel/ μL.

Globalmente se estiman que 181,100 muertes se asocian a meningitis criptocócica.

● En el 2014 se estimó que África Sub-Sahara cuenta con 73% de los casos de meningitis por
criptococos.
○ 135 900 de estas muertes fueron en África sub-Sahara.

A nivel mundial se estima que meningitis criptocócica es responsable de 15% de

muertes asociadas a VIH.

Rajasingham, Radha et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. The
Lancet Infectious Diseases. mayo 2017.
Pronóstico
El pronóstico de los pacientes depende de la administración oportuna del
tratamiento, el estado inmune del enfermo y factores de mal pronóstico
iniciales.
La mortalidad de pacientes con
diagnóstico de VIH (+) y
criptococosis en la era preHAART
y luego de la introducción de
HAART es de 63,8% y 15,3% al
año, respectivamente. Al
seguimiento de los pacientes, la
mortalidad a los 6, 12, 24 y 48
meses fue de un 32%, 54%, 76% y
92% en el periodo pre-HAART y
de un 22%, 25%, 34% y 42% en la
era de HAART, observándose que
la diferencia en mortalidad entre
ambos grupos, se acentúa con el
paso del tiempo (Lortholary
2006).
La mortalidad es del 100%
en pacientes que no
reciben tratamiento y hasta
30% en aquellos bajo
tratamiento.
La mortalidad aguda por meningoencefalitis criptocócica con infección
subyacente del VIH oscila entre el 6-16% en entornos con recursos
disponibles.

● Estado mental anormal

● Título de antígeno del líquido cefalorraquídeo (LCR)> 1: 1024
● Número de glóbulos blancos LCR <20 / microL
1. La mortalidad fue mayor en las primeras dos semanas entre los pacientes asignados con fluconazol en comparación con
anfotericina B (15 vs. 8%).
2. Efectividad de 2 semanas de anfotericina B, con o sin flucitosina. Al final de las 10 semanas era más alta entre los pacientes a
los que se les asignó terapia de combinación seguida de fluconazol.
3. Sin embargo, dado que la flucitosina no está disponible en algunos escenarios de recursos limitados, una cuestión importante es
si el tratamiento combinado con anfotericina B más un azol da como resultado resultados comparables como la anfotericina B
más flucitosina. No diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
4. Terapia de combinación triple con anfotericina B / flucitosina / fluconazol en comparación con la terapia dual. No se observó
ningún beneficio adicional en un estudio, pero la terapia de combinación triple parecía tener un resultado más favorable en otro
estudio
Referencias
Cox, G. M., MD, & Bartlett, J. G., MD. (2017). Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of Cryptococcus neoformans meningoencephalitis in HIV-infected patients.
UpToDate. Retrieved from https://0-www.uptodate.com.millenium.itesm.mx/contents/epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-cryptococcus-neoformans-
meningoencephalitis-in-hiv-infected-patients/print?source=search_result&search=pronostico%20vih%20criptococo&selectedTitle=1~150.

Cox, G. M., MD, & Perfect, J. R., MD. (2017). Treatment of Cryptococcus neoformans meningoencephalitis in HIV-infected patients. UpToDate. Retrieved from https://0-
www.uptodate.com.millenium.itesm.mx/contents/treatment-of-cryptococcus-neoformans-meningoencephalitis-in-hiv-infected-
patients/print?source=search_result&search=pronostico%20vih%20criptococo&selectedTitle=2~150.

Lortholary O, Poizat G, Zeller V, Neuville S, Boibieux A, Alvarez M, Dellamonica P, Botterel F, Dromer F, Chêne G. Long-term outcome of AIDS-associated cryptococcosis in the
era of combination antiretroviral therapy. AIDS. 2006 Nov 14;20(17):2183-91.

Rajasingham, Radha et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. The Lancet Infectious Diseases. mayo 2017.
http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(17)30243-8/abstract.

Tihana Bicanic, Thomas S. Harrison; Cryptococcal meningitis. Br Med Bull 2004; 72 (1): 99-118. doi: 10.1093/bmb/ldh043.
https://academic.oup.com/bmb/article/72/1/99/272852/Cryptococcal-meningitis#3318359.

Sloan, D., Dlamini, S., Paul, N., & Dedicoat, M. (2008, octubre 08). Treatment of acute cryptococcal meningitis in HIV infected adults, with an emphasis on resource-limited
settings. Obtenido 04 junio de 2017, de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843697.

Zamora, T. O., MD, Agredo, D. K., MD, & Agredo, J. S., MD. (2013). Criptococosis cerebral: análisis de 12 casos y revisión de literatura. MEDICINA.