Hemoglobinuria paroxística nocturna

•Definición
•Enfermedad clonal no maligna
•Causada por una mutación somática en stem cell

Trombosis
Hemólisis
intravascular recurrentes
crónica

Fallo medular
Los principales síntomas son
•Dolor abdominal
•Disfagia
•Impotencia
•Letargia
se cree que son debido a la hb libre
Epidemiología
•Poblaciones:-- todas
•Edades: --todas
•Grupos socioeconómicos: --todos
•Congénita: --nunca
•Frecuencia:-- 5 a 10 veces menos que la anemia aplásica
severa
•Incidencia:--1 caso en 100.000/1.000.000
Por que ocurre la enfermedad?

Deficiencia Médula ósea

de GPI residual reducida
hipoplasia
Hemólisis

neutrófilos

plaquetas
 Tipos de células PNH

Completa PNH tipo III

15-25 veces mas sensible C

Deficiencia de las proteínas unidas a PGI en

eritrocitos

Incompleta PNH tipo II

3-5 veces mas sensibles a C
PNH tipo I : células normales
Clasificación de la PNH

1 HEMOLÍTICA
clones grandes
predomina la hemólisis

2 HIPOPLASICA
predominan las citopenias
clones pequeños
Clasificación propuesta por Parker

1 CLASICA

2 PNH en el contexto de otra patología

medular
PNH/AA PNH/SMD

3 PNH subclínica en el contexto de otra

patología medular
PNH sc /AA
El gen PGI
Mutaciones del gen PIG-A
 Producto del PGI-A

Proteína de 484aa 6 Kd localizada en el RE

Las mutaciones
Se distribuyen Las
Por todo el gen mutaciones
Forma parte de la
Pero alfa-1-6-o-acetil glucosaminil son
predominan en tranferasa adquiridas
el exon 2

Existen mutaciones que llevan a la pérdida total o parcial de la

actividad
Funciones de las proteínas unidas por PGI

Muchas son desconocidas

Reguladores de la actividad del complemento

•CD55 decay accelerating factor (DAF) inhibidor de

c3 convertasa

•CD59 membrane inhibitor of relative lysis (MIRL)

protege la membrana del complejo de ataque
 Patogénesis

•Los clones PNH tienen ventaja proliferativa

•Tomarían ventaja de una médula deprimida previa o

concomitantemente
Mutación en una stem cell

Alteración en las tres

líneas

Por que se expande el clon

PNH? Teorìa del escape o ventaja
proliferativa relativa

Ventaja
proliferativa

Patogénesis DUAL
 Hemólisis

•Hemólisis en presencia de
Complemento
•El déficit mas crítico es
CD59: obstaculiza la
inserción de C9 en la
membrana

La hemólisis está siempre presente

Paroxística : define distintas intensidades
 Trombosis : mecanismos

Alteración de la fibirinolísis: el receptor de Ukpa es

una proteína unida por GPI

Hipercoagulabilidad: activación de coagulación,

liberación de micropartículas plaquetarias

Hiper-reactividad plaquetaria: aumento de actividad

de trombina
 Fallo medular

Condición indispensable para que se desarrolle la enfermedad

Coexistencia del clon PNH en AAS

Fase terminal del PNH como AAS

Causado por linfocitos T

 Características clínicas

•Síntomas: falta de energía, fatiga

•La anemia se encuentra en el 100% de los casos
•Hemoglobinuria a la presentación:15%
•Al seguimiento: frecuente
•Examen físico: ictericia leve, palidez
•Sensibilidad en línea media supraumbilical
•Ausencia de hepatoesplenomegalia
•Hepatomegalia: sospechar trombosis de suprahepática
•Esplenomegalia: trombosis de espénica o portal
 Características clínicas II
•Historia de dolor abdominal recurrente
•Puede durar horas o días
•Asociada a diarrea o constipación
•Incrementos de la hemoglobinuria

•Disfagia recurrente
•Disfunción sexual
•Otras citopenias: sangrados, infecciones
 Curso y complicaciones

•La historia natural es de una enfermedad crónica que

afecta al paciente durante décadas
•La sobrevida media es 10 años
•Cuando se torna menos hemolítica y mas citopénica se la
suele denominar PNH gastada y en la práctica sería en AAS
•Existen casos de recuperación espontánea
 Trombosis
•Afecta al 30% de los pacientes
•Los sitios mas comunes son las venas abdominales
•Suprehepáticas
•Porta
•Esplénica
•Mesentérica
•Renal
•Venas craneanas
•Miembros inferiores
•Raramente arterial
Evolución a leucemia aguda

•Generalmente LMA
•Casos aislados
•Riesgo : 2%
 Diagnóstico
•Anemia,anisocitosis, escasa poiquilocitosis
•Reticulocitosis
•Macrocitosis , doble población
•Neutrófilos normales o disminuidos
•Palquetas normales o disminuidas
•Lifocitos normales, puede haber LGL
•Leve aumento de BI, LDH elevada
•MO: hiperplasia eritroide, cambios displásicos
 Citometría de flujo

•Muy útil para cuantificar las diferentes poblaciones

•Evalúa el “tamaño del clon” mediante la cuantificación de
CD 59 en leucocitos
Manejo
 Manejo
•Soporte
•Acido folico
•Transfusiones
•Hierro
•Epo
•Corticoides
•Danazol
•Inmunosupresión intensiva: ATG + ciclosporina
•Anticoagulación profiláctica
•Trombolísis
•Trasnplante
Trombosis

•sitios
•proporcional al tamaño del clon
•en blancos y afro americanos
•indicacion de warfarina en estos grupos?
•duración del tratamiento
Profilaxis antitrombótica en pacientes de alto riesgo

•163 pacientes evaluables

•Seguimiento a 6 años
•Warfarina : en no plaquetopénicos
•Clon PNH: >50%
•Sin contraindicaciones
•97 tenían clon >50%, 32 warfarina
•28 muertes,
• 14 por PNH
•4 por trombosis
•29 trombosis(23%)
•9 trombosis en la presentación, 2 muertes
•Clon > 50% =34% de trombosis
•Clon < 50% =5% de trombosis
•Warfarina 32 pacientes, 1 año post diagnostico de
PNH
•No trombosis contra 3.7 por año
•2 hemorragias , 1 fatal
•Eculizumab: anti C5
•Estudio piloto
•11 pacientes dependientes de transfusiones
•600 mg w x4
•900 mg cada 2 w
•Total 12 w
•Extensión a 52 w
•Multicéntrico fase III controlado
•87 pacientes aleatorizados
•Durante 26 w
•Igual dosis
 Shepherd Phase III Clinical Study

•97 pacientes en 33 centros

•Efectos adversos
•Cefaleas
•Nauseas
•Faringitis
•Descenso de la LDH
2,051 U/L at baseline to 270 U/L at 26 weeks
•Transfusiones: .0 PRBC units/patient pre-treatment to 0.0
during treatment (p<0.001), approximately 50% of the
patients were rendered transfusion independent (P<0.001)
Eculizumab y trombosis

•3 estudios (2002-2005)
•n=195
• trombosis
•eculizumab 1.07 /100 pac año
•no tratamiento 7.37 /100 pac año
Transplante de médula ósea
•registro francés : 220 pacientes
•sv media 12 años
•factores de riesgo :
• trombosis
• progresión a pancitopenia
• transf a mds o lma
• trombocitopenia al diagnóstico
Consideraciones para el tmo
• tipo de régimen
• transplante de donantes no relacionados
• como se modifica esto con el surgimiento del
eculizumab
Considerar el transplante
•fallo medular
• +++SAA
•complicaciones mayores de la PNH
• +++trombosis recurrentes
• ++hemólisis refractaria
Dudas actuales con respecto al transplante
• régimen de condicionamiento
• no ablativo?
• Sv general 50-60%
Embarazo
• complicaciones
• hemólisis
• plaquetopenia
• tromboembolismo
• manejo
• consejo
• heparina profiláctica hasta 6 w post parto
• transfusiones