UNIVERSIDAD PERUANA LOS

ANDES
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

INMUNOTERAPIA Y PREVENCIÓN
DEL CÁNCER DE PÁNCREAS
INMUNOLOGÍA
DOCENTE: William Mezarina
ALUMNAS: -Aliaga García Leidy
-Bernaola Moya Angela
-Julcapari Martinez Hellen
-Salazar Fuentes Angela
 INMUNOTERAPIA Y PREVENCIÓN DEL CÁNCER
PANCREÁTICO

 El cáncer de páncreas es la tercera causa de mortalidad por cáncer en los EE. UU.,
superando recientemente el cáncer de mama. Un componente clave de la letalidad del
cáncer de páncreas es su privilegio inmune adquirido, que es impulsado por un
microambiente inmunosupresor, infiltración pobre de células T y una baja carga
mutacional. Aunque las inmunoterapias como el bloqueo del punto de control o las células
T diseñadas todavía no han demostrado eficacia, un creciente cuerpo de evidencia
sugiere que las combinaciones ortogonales de estas y otras estrategias podrían
desbloquear la inmunoterapia en el cáncer de páncreas. En este artículo de la Review,
hablamos sobre las inmunoterapias prometedoras que actualmente se están investigando
en el cáncer de páncreas y proporcionamos una hoja de ruta para el desarrollo de
vacunas de prevención para este y otros cánceres.
DESAFÍO DEL CÁNCER PANCREÁTICO
La inmunoterapia ha tenido una eficacia notable en muchas neoplasias malignas, pero aún no se ha
traducido en adenocarcinoma ductal pancreático (PDA). El bloqueo del punto de control
inmunológico parece tener una actividad mínima y, a pesar de los prometedores datos de Fase I, las
vacunas terapéuticas de células enteras no han demostrado ningún efecto en los ensayos de última
etapa . Hay muchas razones para estas fallas, pero los contribuyentes clave son el microambiente
tumoral inmunosupresor (TME), caracterizado por una infiltración típicamente pobre de las células T
efectoras y la inflamación mieloide prominente, y una baja carga mutacional predicha para generar
muy pocos inmunogénicos. antígenos . De manera prometedora, un pequeño subconjunto de
pacientes presenta tumores que presentan una alta infiltración de células T efectoras y una
supervivencia global más larga, lo que sugiere la posibilidad de un tratamiento eficaz del PDA con
inmunoterapia. Es probable que las investigaciones sobre una variedad cada vez más amplia de
inmunoterapias y las combinaciones racionales subsiguientes con otros enfoques terapéuticos sean
más prometedoras para los pacientes con PDA. Además, el desarrollo de vacunas de prevención
para PDA está ahora al alcance y podría transformar la forma en que se trata el PDA dirigiendo las
células malignas antes de que el TME inmunosupresor esté completamente establecido, obviando así
la necesidad de inmunoterapias tóxicas.
En este artículo de la Review, hablamos sobre las principales inmunoterapias y combinaciones que se
están investigado en cáncer de páncreas, tanto clínica como preclínicamente, con un ojo hacia la
mayoría enfoques prometedores .Luego discutimos las vacunas de prevención del cáncer y el
fundamento para investigar el uso de estas vacunas en la búsqueda para curar el cáncer de
páncreas.
INMUNOTERAPIAS DE UN SOLO AGENTE EN EL CÁNCER DE
PÁNCREAS

TERAPIA FASE I FASE II FASE III APROBADO? COMENTARIOS

 VACUNAS TERAPEUTICAS
 Los enfoques de la vacuna, que incluyen células tumorales enteras, péptidos, proteínas y constructos recombinantes,
apuntan a cebar células T circulantes específicas del tumor que luego pueden eliminar tumores. En pequeños estudios
de Fase I, casi todas estas formulaciones han generado inmunidad de células T específicas de tumor en subconjuntos
de pacientes.
 Un ensayo de Fase III de una vacuna que utiliza un único péptido derivado de la telomerasa humana autoantígena
asociada a tumores (hTERT) no mostró beneficio de supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica, incluso
en pacientes inmunológicamente respondedores.
 GVAX, una vacuna que comprende células de PDA alogénicas irradiadas que expresan el factor estimulante de
colonias de granulocitos macrófagos, no logró mejorar la supervivencia en ensayos de Fase IIb / III en PDA metastásico.
 Pequeños ensayos de Fase I / II han demostrado que las vacunas adyuvantes para WT-1, Kras mutante y MUC1 pueden
generar una respuesta inmune de células T y han sugerido que la potencia de esta respuesta se correlaciona con los
resultados del paciente.
 Además, la algenpantucel-L de la vacuna de lisato de células enteras (células PDA alogénicas irradiadas que expresan
alfa-1,3-galactosiltransferasa murina) no logró mejorar la supervivencia en un ensayo reciente de Fase III a pesar de
respuestas inmunológicas similares prometedoras en ensayos iniciales.
 Finalmente, el vector de administración de la vacuna puede cambiarse o potenciarse con citoquinas, como se está
investigando actualmente en un ensayo de Fase I que utiliza electroporación de ADN para aumentar la
inmunogenicidad de hTERT e IL-12 para mejorar la sensibilización de la respuesta de células T anti-hTERT.
 Células T diseñadas
 Las células T diseñadas, como las células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-Ts), han demostrado una notable
eficacia en las neoplasias de células B, con tasas de respuesta de hasta 90%, pero han tardado en traducirse a sólidos
tumores como PDA.
 Recientemente, tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel fueron aprobados por la FDA para la leucemia linfoblástica
aguda de células B y el linfoma no Hodgkin, respectivamente.
 Estos CAR-Ts tienen receptores de células T diseñados para unirse específicamente a CD19 en células B, induciendo la
destrucción potente de células tumorales.
 muchos autoantígenos, como CEA, PSCA, mesotelina y HER2, están significativamente sobreexpresados en PDA, se
asocian con peores pronósticos y pueden ser objetivos prometedores.
 Los CAR-Ts de estos antígenos han demostrado ser efectivos en tumores murinos y los ensayos de Fase I de muchos de
estos CAR-Ts están ahora en curso en PDA
 Un HER2 CAR-T condujo a la toxicidad fuera del objetivo y al tumor y la muerte de un paciente y otros CAR-Ts han
inducido colitis y anafilaxia. De manera prometedora, los resultados provisionales de un ensayo de Fase I en PDA de un
CAR-T para mesotelina demostraron inmunogenicidad a corto plazo sin toxicidad significativa
 Un informe de caso reciente demostró que la transferencia adoptiva de células T específicas para el tipo HLA del
paciente y la mutación Kras condujo a una regresión generalizada en un paciente con cáncer colorrectal metastásico
 La traducción de células T modificadas genéticamente a PDA tiene el desafío adicional de inducir la persistencia de
células T en el sitio del tumor. Muchas terapias CAR-T bajo investigación en PDA son de origen murino y contienen un
fragmento variable monocatenario parcialmente murino, que las hace susceptibles a la eliminación mediada por
anticuerpos, que puede haber ocurrido en un ensayo de Fase I
 Inmunoterapia
agonística
Debido al tiempo y costo por
paciente requerido para
desarrollar células T diseñadas,
más terapias generales que
pueden cebar y expandir las
células T pueden ser necesarias.
Los agonistas de las células
presentadoras de antígenos (APC)
y los agonistas de las células T son
dos enfoques bajo investigación.
La terapia antagonista de CD40
simula la ayuda de las células T y
las APC, permitiéndoles presentar
el antígeno de manera más
efectiva a las células T y activarlas.
 La monoterapia con CD40 agonística, en combinación
con gemcitabina, activó macrófagos tumoricidas y
mostró signos de eficacia en un estudio de Fase I. Sin
embargo, no se observó una mejora de la supervivencia
a largo plazo, lo que sugiere que la terapia no indujo la
memoria inmune.
 Además, la combinación de CD40 agonístico con nab-
paclitaxel y gemcitabina indujo la muerte tumoral
mediada por células T, generó memoria inmune y
sensibilizó los tumores al bloqueo del punto de control
inmune en modelos preclínicos.
 Este beneficio mejorado de CD40 agonista con
gemcitabina y nab-paclitaxel sugiere que el efecto de
CD40 agonista está mediado por diferentes tipos de
células dependiendo del contexto terapéutico de la
administración de CD40.
 Inmunoterapia basada en mieloides

 La respuesta inmunitaria disfuncional en PDA  El más clínicamente avanzado de estos es CCR2, un

está en parte modulada por células mieloides receptor de quimioquinas cuya unión recluta
inmunosupresoras, cuya función está macrófagos inhibitorios para el TME y se asocia con
controlada por un conjunto de citoquinas, un peor pronóstico. Un estudio de Fase I en PDA que
quimiocinas y moléculas de señalización que combina el inhibidor de CCR2 PF-04136309 con
sirven como dianas terapéuticas. FOLFIRINOX condujo a respuestas objetivas en casi
 Como se mencionó anteriormente, la terapia la mitad de los pacientes y se está llevando a cabo
agonística de CD40 puede desplazar a los un estudio de Fase II (NCT02732938v). Otros
macrófagos de un fenotipo inflamatorio a un receptores de citoquinas y quimiocinas de interés en
tumoricida y conducir a respuestas clínicas a el PDA TME incluyen CSF-1R, un regulador de
corto plazo. Las citoquinas, las quimiocinas y células supresoras heredadas de mieloide (MDSC) y
sus receptores también contribuyen al macrófagos asociados a tumor, y CXCR2, un
establecimiento del TME inmunosupresor y a regulador de la migración de neutrófilos y MDSC.
crear objetivos atractivos.
 Inmunoterapias
moduladoras de
estroma
 La adhesión focal quinasa (FAK) es un regulador de la
El estroma desmoplásico de PDA es
un componente clave del TME
inmunosupresor y una barrera para
terapias efectivas. Los estudios en
etapas iniciales están empezando a
demostrar el potencial terapéutico de
 Provocativamente, la vitamina D también juega un papel en
la modulación del estroma, aunque
sigue habiendo controversia sobre si
la orientación estromal es siempre
beneficiosa.
 El modulador estromal clínicamente más avanzado, la
hialuronidasa PEGPH20, degrada la proteína estromal,
mejora el flujo sanguíneo intratumoral y mejora la
supervivencia libre de progresión en un ensayo de Fase II
cuando se agrega a la quimioterapia estándar de atención ;
un estudio de fase III está actualmente en curso.
fibrosis TME y la inmunosupresión y el aumento de la
expresión de FAK se asocia con una menor infiltración de
células T en el PDA humano. Preclínicamente, la inhibición
de FAK potencia tanto la quimioterapia como el bloqueo del
punto de control y también reduce la infiltración de células
mieloides supresoras en el TME; se está llevando a cabo un
estudio de Fase I de inhibición de FAK con bloqueo de PD-1.
la inmunomodulación estromal, ya que los pacientes con
deficiencia de vitamina D tienen un peor pronóstico . El
receptor de vitamina D (VDR) se expresa en leucocitos y
células estrelladas y la activación de VDR en el páncreas
reduce la fibrosis y la inflamación en modelos preclínicos.
 Terapia de combinación en el cáncer de
páncreas

 Desarrollar las terapias de combinación correctas será fundamental para llevar a cabo una
inmunoterapia exitosa contra el cáncer de páncreas. La quimioterapia y la radiación; ambas
terapias tienen el potencial de ser inmunomoduladoras a través de la muerte inmunogénica de las
células tumorales, lo que da como resultado la estimulación de las células inmunitarias innatas y,
por lo tanto, puede sinergizar con las inmunoterapias. La lista de posibles combinaciones para
evaluar supera con creces la cantidad de pacientes y la capacidad de la infraestructura actual de
ensayos clínicos; las combinaciones que abordan los mecanismos ortogonales en la reacción
inmune antitumoral serán de máxima prioridad.
 Por ejemplo, la combinación de activación de células T a través de vacunas terapéuticas con
bloqueo de punto de control para prevenir el agotamiento y la modulación estromal para mejorar la
infiltración de células T se dirigiría a tres mecanismos no redundantes y potencialmente sería
altamente potente
La vacunas de prevención en el cáncer
de páncreas.

El primer ensayo en humanos de vacunas contra el cáncer se realizó en el cáncer

de colon utilizando una vacuna basada en péptidos para MUC1, la cual también
se encuentra en el PDA.
Las vacunas contra autoantígenos alterados como MUC1 pueden ser más seguras,
por lo tanto, son opciones atractivas para las vacunas de prevención primaria.
Para usar vacunas en el PDA, es necesario identificarlo en una etapa temprana o
en pacientes con alto riesgo de padecerla. Uno de los biomarcadores para
detectarlo son los miARNs tumorales circulantes; recientemente se mostró que los
niveles de THBS2, una molécula presente en PDA, cuando se combinan con CA
19-9 mejoran la capacidad para distinguir el PDA con una especificidad del 98% a
más.
A pesar de los muchos desafíos en el tratamiento de PDA, hay esperanza para el
desarrollo de terapias efectivas para tratarlo y talvez prevenirlo.
GRACIAS