Farmacología de

Antivirales
Dr. Esteban Zavaleta
HCB
ACCP & ASHP
 Virus

“Los virus son parásitos intracelulares

obligados que consisten en DNA o RNA
con cubierta proteica llamada a capside”

• GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS -

11th Ed. (2006)
 Clasificación
Virus DNA
• Poxvirus (viruela)
• Herpesvirus (varicella,
herpes zoster, oral y
genital)
• Adenovirus (conjuntivitis,
dolor de garganta)
• Hepadnavirus (hepatitis B)
• Papillomavirus (verrugas)
Virus RNA
• Rubella virus (German measles)
• Rhabdovirus (rabia)
• Picornavirus (poliomielitis,
meningitis, resfríos, hepatitis A)
• Arenavirus (meningitis, fiebre de
Lassa)
• Flavivirus (West Nile
meningoencefalitis, fiebre amarilla,
hepatitis C)
• Ortomixovirus (influenza)
• Paramixovirus (sarampion,
paperas)
• Coronavirus (resfríos, SARS)
• Retrovirus (HIV)
Replicación
Replicación
Transmisión
• Vía aérea: ej. virus de
la influenza
• Vía alimentos o agua:
ej. Rotavirus
• Vía sexual: ej. HIV
• Vía vectores: ej. Virus
de la fiebre amarilla
Posibles consecuencias para las células
infectadas

Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders

2007 John Wiley & Sons, Ltd
 Antivirales

• En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis de 5-

iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia
para uso clínico fue reportada por Prusoff (1959).
• 50 años después de este reporte, existen
aproximadamente 50 antivirales disponibles en el
mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros
25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o
influenza.
• En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió “la mayor dificultad no
ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproducción
de virus… sino descubrir sustancias que restrinjan la
multiplicación de virus en el ser humano sin causar al
mismo tiempo daño al paciente”
 Antivirales

• En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22

estudios clínicos favorables en la efectividad de IDU
el tratamiento de queratitis herpética.
• En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado
arabinosil nucleósido, se sintetizó por Lee et al; el
cual se consideró como un potente agente anti
cáncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968).
Posteriormente se mostró que era suficientemente no
tóxico para ser administrado sistémicamente.
• Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976
que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en
pacientes inmunosuprimidos.
 Antivirales

• La selectividad de la acción anti viral del aciclovir,

fue anunciada en la edición de diciembre de 1977
de “Proceedings of the US National Academy of
Sciences” (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral
fue documentado meses después en marzo de
1978 en Nature.
• BVDU (descrito en 1979 en “Proc. Natl. Acad. Sci.
USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los
primeros antivirales verdaderamente selectivos.
 Antivirales
Infecciones por HSV Infecciones por VZV
• Aciclovir
• Aciclovir
• Valaciclovir
• Valaciclovir • Famciclovir
• Brivudina
• Famciclovir
• Penciclovir (uso topico) Infecciones por CMV
• Ganciclovir
• Idoxuridina (uso topico) • Valganciclovir
• Trifluridina (uso topico) • Foscanet
• Cidofovir
• Vidarabina (ya no es • Fomivirsen
utilizado)
 Antivirales

Infecciones crónicas por Infecciones crónicas por

HBV HCV
• Lamivudina • Ribavirina + Interferón a-
• Adefovir dipivoxil pegilado
• Entecabir
• Telvibudina Infecciones por el virus de
• Clevudina la Influenza
• Tenofovir disoproxil • Amantadina
fumarato (TDF) • Rimantadina
• Zanamivir
• Oseltamivir
Farmacología de
agentes para
infecciones por
HSV y VZV
Aciclovir y Valaciclovir

E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115–133

Aciclovir

• 200:1 TK HSV>TK
mamíferos
• ACV-TP 41-100 veces más
en células infectadas
• Micofenolato de Mofetilo
acción anti HSV al dGTP
• Mecanismos de resistencia
• Biodisponibilidad oral: 10 –
30%
Aciclovir

• t1/2eliminación plasmática
2.5 horas, rango 1.5 – 6 h
en pacientes con FR
normal
• Eliminación es por FG y ST
principalmente
• Se distribuye ampliamente
en los fluidos corporales,
incluyendo fluido vesicular,
humor acuoso y fluido
cerebroespinal.
 USOS

APROBADOS EN INVESTIGACIÓN

• Tratamiento de HSV Prevención de reactivación

• Herpes Labial de HSV:
• Herpes Zoster
• Encefalitis HSV • En HIV Positivos
• HSV Neonatal • Durante períodos de
• HSV Mucocutánea en neutropenia en pacientes
inmunocomprometidos con leucemia aguda.
• Varicella-Zoster • En Trasplante de células
progenitoras
hematopoyéticas.
Valaciclovir

• Se transforma rápida y
completamente en
aciclovir luego de la
administración oral.
• Metabolismo de primer
paso-hidrólisis
• Biodisponibilidad
relativa de ACV hasta
70%
 Usos Valaciclovir

Aprobados

• Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno

comprometidos
• Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.
• Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y
reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital
en pacientes inmuno comprometidos.
• Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV.
• Tratamiento de Herpes Labial.
 Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos
• Aciclovir, generalmente bien
tolerado.
– Poca frecuencia: nauseas,
diarrea, rash o dolor de cabeza.
• Dosis de Valaciclovir, asociado con
confusión, alucinaciones,
nefrotoxicidad.
• Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR
reversible en 5% pacientes.
Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.
La Hemodialisis podría ser útil en
casos severos.
Interacciones
• Zidovudina + Aciclovir:
somnolencia severa y
letargo
• Ciclosporina + Aciclovir:
riesgo de nefrotoxicidad
• Aciclovir aclaramiento
renal de drogas que se
eliminan por secreción
renal activa como
Metrotexate
Penciclovir y Famciclovir
 Penciclovir y Famciclovir
• Mecanismo de acción y
resistencia similar a ACV
• Similar en espectro de
acción y potencia que el
aciclovir en HSV y VZV
• Biodisponibilidad 65 a 77%
tras la administración oral
de Famciclovir
• Se metaboliza por medio
de deacetilación de la
cadena lateral y oxidación
del anillo de purina
(intestino)
• Alimentos retardan absorción
• t1/2 de eliminación plasmática
aprox. 2 h
• 90% de la droga es secretada
sin cambios en orina
• Hemodiálisis remueve
eficientemente el penciclovir
• EA: dolor de cabeza, diarrea
y nauseas. Urticaria, rash,
alucinaciones (adultos
mayores)
 USOS

Aprobados para Penciclovir Aprobados para

Famciclovir
• Tratamiento tópico para el
Herpes Simple Labial • Manejo de Herpes Zoster
(ampollas febriles) Agudo
• Tx y supresión de
episodios recurrentes de
Herpes Genital de inmuno
comprometidos.
• Tx de Herpes Simple
Genital y Muco cutáneo en
pacientes con HIV
 Idoxuridina (IDU)

• Mecanismo: inhibe la
síntesis de DNA, se
incorpora al DNA tras
ser fosforilado
• Uso aprobado en
queratitis por HSV.
• RA: dolor, inflamación
y prurito en ojos o
párpados
 USOS

Aprobados

• Manifestaciones cutáneas del herpes simple

y del herpes zoster.
 Trifluridine (TFT)

• Inhibe irreversiblemente la
Timidilato sintasa; y TFT-
TP es un inhibidor
competitivo de Timidine-
TP, TFT se incorpora al
DNA viral y celular.
• Tx de queratoconjuntivitis
primaria y queratitis
epitileal recurrente
 USOS

Aprobados

• Tratamiento de queratoconjuntivitis y
queratitis recurrente epitelial causada por
HSV de tipo I y II
Brivudina
 Brivudina

• Más noble que IDU y TFT

en inhibir la replicación de
HSV-1
• Su actividad se restringe a
HSV-1 y VZV (De Clerq et
al, 1980); pero inactivo
contra HSV-2
• Dosis y frecuencia
recomendadas: 125 mg VO
día por 7 dias
 Brivudina

• Parámetros farmacocinéticos:
– Concentración máx plasmática:
1.7 mg/ml
– Tiempo para concentración
plasmática máx: 1 h
– Volumen de distribución: 75 L
– t1/2 de eliminación plasmática
aprox. 16 horas.
• Efectos adversos
– Nause y otros efectos GI; dolor
de cabeza
• Interacciones
– 5-FU ( niveles de 5-FU)
– Capecitabina
Brivudina vs Aciclovir
Brivudina
Farmacología de
agentes para
Infecciones por
CMV
 Ganciclovir y Valganciclovir

• Valganciclovir
prodroga de
ganciclovir
– Biodisponibilidad
oral GCV: 6 a 9%
con alimentos
– Luego de la
administración oral
de VGCV: 61% GCV
 Ganciclovir y Valganciclovir
• Mecanismo de acción: GCV
inhibe la síntesis de DNA
– GCV-MP HSV-TK o
fosfostransferasa codificada
por UL 97 en la infección por
CMV
– GCV-DP y GCV-TP se
forman por enzimas celulares
– GCV-TP se incorpora al DNA
– Al menos 10 veces es la
Conc. de GCV-TP en células
infectadas que en las no
infectadas
• t1/2 de eliminación intracelular>
24 horas
• 90% de GCV se elimina intacto
por secreción renal por medio de
FG y ST
• Efectos adversos:
Mielosupresión principalmente
– Neutropenia: 15 a 40% pacientes
– Trombocitopenia: 5 a 20%
– Tx Neutropenia con G-CSF
(Filgrastim)
• VGCV oral
– Se asocia con dolor de cabeza y
molestias GI + neutropenia
 USOS DEL GANCICLOVIR

Aprobados En Investigación

Parenteral: Tx de retinitis CMV en En combinación con Foscarnet

inmuno comprometidos incluidos en pacientes con recaídas
pacientes con SIDA. después de monoterapia con
Profilaxis de infección por CMV cualquiera de las dos drogas.
en pacientes trasplantados.

Oral: Alternativo a formulación IV

para mantenimiento de tx de
retinitis de CMV en pacientes
inmunocomprometidos incluidos
pacientes con SIDA.

Implante: Tx de retinitis por CMV

 USOS DEL VALGANCICLOVIR

Aprobados

• Tratamiento del CMV

• Retinitis en pacientes con SIDA
• Prevención de enfermedad por CMV en
pacientes de alto riesgo (trasplante de riñón,
corazón, riñón/páncreas)
 Cidofovir

• Baja biodisponibilidad oral

• t1/2 de eliminación aprox. 2.6 h
• Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en
CSF
• Se elimina vía renal por medio
de FG y ST
• Efectos adversos:
– Nefrotoxicidad
principalmente (probenecid
oral y rehidratación reducen
el riesgo)
 Cidofovir

• Disfunción tubular proximal:

proteinuria, azotemia, glicosuria,
acidosis metabólica, poco
común Síndrome de Fanconi
• Transportador anionico sensible
a Probenecid media la captura
de Cidofovir en células
epiteliales del túbulo proximal.
• Dosis altas de probenecid
bloquean el transporte tubular de
cidofovir reduciendo el
aclaramiento renal y
nefrotoxicidad asociada.
Mecanismo de acción de Cidofovir
 USOS

Aprobados

• Tratamiento de Retinitis por CMV en

pacientes con SIDA

NOTA: Debe ser administrado junto con

Probenecid
Foscarnet
MECANISMO DE ACCIÓN

Análogo de Pirofosfato que actúa como

inhibidor no competitivo de muchas
ADN y ARN polimerasas virales, así
como con la transcriptasa reversa en
HIV.

No requiere activación por parte de la

Timidina Kinasa.

En la mayoría de los pacientes causa

falla renal durante el tx.
 FOSCARNET

t1/2: 3h INTERACCIONES
Excreción: Urinaria
RA: Aumenta el efecto/Toxicidad:

>10%: Ciprofloxacina (o otras FQ’s ). Junto

- SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza
(26%)
- GI: Náuseas (47%), Diarrea (30%),
Vómito
- Anemia (33%)
- Renal: Función renal anormal/
disminución de aclaramiento de
creatinina (27%)
con ciclosporina efecto sinérgico.
Evitar drogas nefrotóxicas
(Anfotericina B, Aminoglucósidos),
para disminuir riesgo renal con
Foscarnet.
Con Inhibidores de Proteasa se ha
visto asociado con aumento de
riesgo de falla renal
 USOS
Aprobados
• Tx de infecciones por
Herpes Virus cuando hay
resistencia al Aciclovir
(HSV, VZV) o resistencia al
Ganciclovir (CMV).
• Tx de retinitis por CMV en
personas con SIDA
En investigación
• Otras infecciones por CMV
en personas con
intolerancia al Ganciclovir.
• Puede darse junto con
Ganciclovir en pacientes
con recaídas después de
monoterapia con
cualquiera de las dos
drogas.
 FOMIVIRSEN

Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en

pacientes inmunocomprometidos incluidos
los que tienen SIDA.

Es un oligonucleótido con uniones de

fosforotionaro (resistentes a la
degradación por parte de nucleasas) y
contienen la secuencia:

5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

 Mecanismo

• Oligonucleótido que
bloquea la translación
del ARNm viral ya que
se une a un segmento
codificador en una
región específica del
gen del CMV.

• Es la primer droga
antisense aprobada por
FDA (1998), previene
que se produzcan la
proteína IE2, la cual es
esencial en la
producción de la
infección por CMV.
 FOMIVIRSEN

RA: INTERACCIONES

• Uveitis en 25% de los • No se recomienda el uso

pacientes.
• 5-20% pacientes: Visión
borrosa, cataratas,
cambios de color en la
visión, aumento de presión
intraocular, fotofobia,
problemas de retina.
en pacientes que han
utilizado recientemente IV,
Intravitreal Cidofovir debido
a que aumenta el riesgo de
inflamación ocular.
Farmacología de
agentes para
infecciones por
Influenza
 ADAMANTANOS

• Activas con virus de influenza A.

• Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los

canales iónicos. Impide el desnudamiento (no permite la
disminución del pH en el interior de la partícula viral
contenida en endosoma (función controlada por M2), que es
esencial para inducir cambios conformacionales en la HA
para permitir la fusión de membranas (envoltura viral-
membrana del endosoma) y liberación de
ribonucleoproteína al citoplasma.
Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors

Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788

 AMANTADINA

• Buena absorción
• Biodisponibilidad: 86-90%
• Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis
~ 59%
• Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ± 6h,
Enfermedad renal de último estadío
• Metabolismo: No apreciable.
• Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración
glomerular y secreción tubular.

• INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los

anticolinérgicos. HTC, Trimetroprim.
 USOS

Aprobados:

• Profilaxis y Tratamiento de infección por influenza

tipo A.
• Tx de Parkinson
– Altera dopamina, propiedades como anticolinérgico, pero
más importante es el bloqueo de receptores NMDA.
• Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por
drogas.
 RIMANTADINA

• Vida media de eliminación: 25,4h

• Metabolismo: Hepático
• Excreción: Orina (<25% sin cambios)

INTERACCIONES:

• Aumentan el efecto: Cimetidina

• Disminuyen el efecto: Acetaminofén.
 USOS

Aprobados:

• Profilaxis (adultos y niños mayores de un

año) y tratamiento por infección viral →
Influenza tipo A.
Inhibidores de Neuraminidasa

• Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos

glicoproteínas: una hemaglutinina y una neuraminidasa,
que son los antígenos que definen un tipo particular de virus
de la gripe.

• Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viral

quedaría limitada a una sola replicación del virus,
insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.

• Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la

agregación y liberación de la partícula viral.
 Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors

Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

 ZANAMIVIR

• Absorción: Inhalación:4-17%
• Unión a Proteínas: Plama: <10%
• Vida media de eliminación: 2,5-5,1h
• Metabolismo: Ninguno
• Excreción: Orina y heces

• Interacciones:

• Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva

atenuada del virus de influenza
 USOS

Aprobados

• Tx de enfermedad aguda no complicada

debido a virus de la influenza A y B.

• Profilaxis contra virus influenza A y B

 OSETALMIVIR

• Buena absorción
• Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.
• Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir
(42%)
• Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir
carboxilato (6-10h)
• Metabolismo: Hepático (90%)
• Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces

• Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de

influenza
 USOS

Aprobados

• Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a

influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos
que han manifestado síntomas por más de dos días.
• Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de
un año y adultos.
• Se ha convertido en el tratamiento de elección en:
– Gripe aviar
– Gripe por influenza A H1N1
 Direrectrices nacionales para prescripción y
despacho de oseltamivir
• El tratamiento se administrará solamente a:
– Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condición
clínica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciar
en el momento y en el lugar de captación del paciente
– Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un
grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza.
• Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados
• Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes
enfermedades crónicas
– Enfermedades pulmonares, incluida el asma
– Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatías congénitas
– Enfermedades renales, hepáticas o hematológicas con imunosupresión
– Pacientes con HIV o inmunosuprimidos
– Obesidad mórbida
– Enfermedades metabólicas en niños
– DM descompensada en cualquier edad.
 Dosis de Oseltamivir
• Neumonías severas (incluye embarazadas obesas)
– Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
– Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días
• Neumonías en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas)
– Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
– Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días
• Neumonías leves y moderadas
– Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días
• Neumonías en embarazadas no obesas
– Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días
• Pacientes sospechosos con factores de riesgo
– 75 mg bid por 5 días
 Profilaxis
• La profilaxis con antivirales se dará solo en casos
muy calificados y previa valoración médica y
epidemiológica:
– Contactos cercanos de casos confirmados que
pertenecen a un grupo de alto riego
– Trabajadores de salud que no utilizaron el
equipo adecuado y estuvieron en contacto con
un caso confirmado o probable.
Farmacología de
agentes para
infecciones por
HBV y HCB
 Interferón a-PEG y Rivabirina
• Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y
Lindenmann
• Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et
al. en 1976
• Actualmente la terapia estándar contra HCV
se basa en la combinación de Interferón a-
PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)
 Interferones
• Potentes citoquinas • EA:
– Antiviral – Pseudoinfluenza
– Inmunomodulación – Dosis limitante:
– antiproliferación mielosupresión con
agranulocitosis y
• PEG trombocitopenia;
– Enlentece la absorción neurotoxicidad
– Disminuye el
aclaramiento
– Concentraciones
séricas mayores y mas
prologadas
 Tratamiento contra HBV
• Lamivudina
• Adefovir dipivoxil
• Entecabir
• Telvibudina
• Clevudina
• Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
Preguntas y
Comentarios
Fin