ENVEJECIMIENTO

El envejecimiento es un proceso en el cual se convierte de

adultos jóvenes en ancianos claramente menos saludable.

• El envejecimiento no es una enfermedad.

• Las enfermedades son las consecuencias más sobresalientes del
envejecimiento.
• Hay evidencia de que un gen o una dieta o una medida de salud pública ha
alterado la esperanza de vida.
• Desde un punto de vista biológico, hay una marcada diferencia entre el
envejecimiento y el desarrollo.
• El desarrollo crea un adulto joven sano a partir de un huevo fertilizado, y
está fuertemente moldeado por la selección natural.
EL ENVEJECIMIENTO COMO UN PROCESO
COORDINADO Y MALEABLE
El envejecimiento entra en conflicto con la visión del
envejecimiento como una colección de procesos, algunos
que conducen a una enfermedad arterial, otros que
afectan la función endocrina, otros que afectan la
cognición o causan la transformación neoplásica, etc.

Debido a que cada una de estas dolencias es en sí misma

el resultado de una interacción compleja entre muchos
factores, incluidos los genes, la dieta, los accidentes, los
virus, las toxinas y porque cada una de estas
enfermedades, y muchas otras, parece una parte
inexplicable del envejecimiento.

Considerar el envejecimiento como un proceso, en lugar

de una colección de procesos complejos, ha parecido,
para algunos, una simplificación excesiva.
ESTUDIOS MODERNOS DE ENVEJECIMIENTO UTILIZANDO
MODELOS ANIMALES

El envejecimiento moderno comienza a principios de la década de 1990, cuando los

estudios de modelos de invertebrados genéticamente manejables, comenzó a
identificar formas en que la vida útil de los organismos simples se puede extender.
Principios Rectores:
(1) las mutaciones de un solo gen, muchas de ellas, pueden
extender la vida útil.
(2) Los grupos de genes con funciones relacionadas a
menudo influyen en la vida útil a través de mecanismos
comunes, revelando así vías biológicas definidas que
modulan el envejecimiento
(3) Muchos procesos biológicos regulan el envejecimiento
de manera conservada.
(4) en consecuencia, estudios de envejecimiento en
organismos modelo simples, con todas sus ventajas en
términos de genética fácil y rápida respuesta
experimental, son un "caldo de cultivo" valioso para
estudios dirigidos de procesos similares en animales
vertebrados como los ratones.
 DIETA
• Una de las primeras manipulaciones para prolongar la vida saludable
involucró a la dieta.
• Los ratones o ratas que se alimentan aproximadamente con un 30% o
un 40% menos de alimentos de lo que normalmente consumirían suelen
vivir hasta un 40% más que los animales alimentados libremente.
• Las moscas de la fruta que se mueren de hambre de forma intermitente
también son longevas.
• En ratones, la restricción calórica prolonga la vida útil si se inicia a
edades muy tempranas o cuando se inicia temprano en la edad adulta.

Es controvertido si las dietas prolongan

la vida útil cuando se inician en
animales que ya tienen más de la
mitad de la vida media. con algunos
estudios iniciales que sugieren poca o
ninguna respuesta, y algunos
experimentos más recientes que
muestran un efecto beneficioso.
LA COMPOSICIÓN DIETÉTICA, NO EL VALOR CALÓRICO, ESPECIFICA LA
VIDA ÚTIL EN DROSOPHILA.

Una superficie de respuesta a la dieta que

caracteriza la vida útil de las moscas hembra
de la fruta en un rango de 25 dietas
diferentes compuestas de diferentes
concentraciones de azúcar y levadura, que
son los dos macronutrientes en
la dieta Drosophila .

La longevidad se maximiza a
concentraciones intermedias de ambos
nutrientes, y las tendencias en la duración
de la vida no coinciden con las diferencias
en el valor calórico de los alimentos, como
lo demuestran las diferencias significativas
en la vida útil observada en las dietas
isocalóricas.
( B ) Cuando las vidas útiles de
cada una de las 25 dietas están
ordenadas por rango, hay poca
asociación con la cantidad de
calorías que consumen las
moscas (panel inferior), pero hay
un negativo significativo
correlación entre la vida útil y
una medida de desequilibrio
dietético, que es proporcional a la
diferencia en las concentraciones
de nutrientes (panel superior).
En términos generales, los ratones y ratas con dietas de RD muestran
retraso o desaceleración en un rango muy amplio de procesos dependientes
de la edad, que incluyen enfermedades neoplásicas y no neoplásicas,
cambios en la estructura y función de casi todos los tejidos y órganos
evaluados, circuitos de control endocrino y neural, y capacidad de adaptarse
a los retos metabólicos, infecciosos y cardiovasculares.

Las poblaciones de ratones que han sido diseñadas para ser vulnerables a
enfermedades letales específicas, como los modelos de lupus o neoplasias
tempranas, también tienden a vivir más tiempo cuando se colocan en una
dieta DR. Por lo tanto, entender la base molecular para la RD puede tener
profundas consecuencias positivas para la salud humana.
Insulina / Señalización IGF

En 1993, el laboratorio de Kenyon observó por primera vez que las

mutaciones en el homólogo del receptor de insulina /
IGF nematodo C elegans , daf-2 , provocaban grandes aumentos de
la vida útil en este organismo.

El trabajo posterior reveló que también se observó una vida larga

en los gusanos con pérdida de función en una quinasa sensible a la
insulina y dependía de un factor de transcripción de FoxO que está
regulado por la señalización de la insulina.

Este cuerpo de trabajo fue el primero en identificar una vía en

cualquier organismo que pueda retrasar el envejecimiento, y
pronto se demostró que los elementos conservados de esta vía
tienen efectos similares en la vida útil de la mosca y en la levadura
de cerveza.
La investigación en sistemas modelo simples
revela la primera vía molecular que modula el
envejecimiento.
( A ) Una de las primeras
manipulaciones de un solo
gen capaces de extender
significativamente la vida
útil de un organismo se
descubrió en el gusano
nematodo, Caenorhabditis
elegans . Cuando se
introdujo una mutación en
el gen daf-2 , que codifica el
único receptor del factor de
crecimiento similar a la
insulina (IGF) en el gusano,
los animales vivieron el
doble del tiempo que los
animales de control.
Estudios posteriores

( B ) la mosca de la
fruta, Drosophila
melanogaster , que
también se dirigió a su
único receptor similar a
la insulina
Estudios posteriores

( C ) la levadura de
cerveza, Saccharomyces
cerevisiae, que se enfocó
en la proteína quinasa Akt
que responde a la insulina,
reveló que la interrupción
de la señalización
tipo insulina / IGF extendió
también la vida útil de
estos organismos.
( D ) Pronto se encontró que un miembro
de la familia del factor de transcripción
FoxO era requerido para estos efectos que
prolongan la vida, estableciendo así la
primera vía molecular conservada
evolutivamente que influye en el
envejecimiento. (Datos reproducidos de
Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A,
Tabtiang R. Un mutante de C. elegans que
vive dos veces más que el tipo
salvaje. Nature. 1993; 366 (6454): 461–
464; Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD,
Gendron CM, Longo VD. Regulación de la
longevidad y resistencia al estrés por Sch9
en la levadura. Un homólogo mutante
del receptor de insulina Drosophila que
prolonga la vida útil y altera la función
neuroendocrina.
Algunos de los efectos de la longevidad en los ratones enanos Ames y Snell
parecen reflejar ajustes a los límites en los niveles de GH en las primeras
semanas de vida, entre el nacimiento y el destete, 3 semanas después.

Los ratones enanos de Ames inyectados diariamente con GH, a partir de las 2
semanas, no muestran el aumento de la vida útil característico de esta
mutación, y también se parecen a los ratones de control no mutantes de otras
maneras, que incluyen una menor resistencia al estrés celular y una disminución
de la inflamación hipotalámica.

Las inyecciones de GH comenzaron a las 4 semanas, sin embargo, no producen

tal efecto. A la inversa, restringir la cantidad de leche disponible para los
ratones normales, en sus primeras 3 semanas de vida, puede llevar a un
aumento del 10% al 20% de la vida útil; tales ratones muestran niveles de IGF-1
más bajos que los normales al final del período de lactancia. Por lo tanto,
parece que la disponibilidad de nutrientes
El estado hormonal y nutricional de los
primeros años de vida puede tener
efectos importantes en la supervivencia y
en la enfermedad.

El esquema muestra un experimento en

el que los ratones enanos Ames
recibieron inyecciones de hormona del
crecimiento (GH) durante un período de
8 semanas a partir de las 2 semanas de
edad.

Estos ratones con inyección de hormonas

tenían patrones de supervivencia
similares a los de los ratones normales
(controles WT) y, por lo tanto, mucho
más cortos que los ratones mutantes de
Ames (verde) que solo tenían inyecciones
de solución salina a edades tempranas
El esquema muestra un experimento
complementario, en el que los ratones
genéticamente normales fueron
privados de la leche ("CL" para
"camada apiñada") al agregar
cachorros adicionales durante la fase
de amamantamiento, desde el
nacimiento hasta las 3 semanas.

Esta privación transitoria de la leche

condujo a un aumento sustancial en la
vida útil de los ratones CL. Extensión
de la vida útil en ratones mediante la
restricción de los alimentos antes del
destete y mediante la restricción de la
metionina en la mediana edad
TOR / Proteostasis
Una segunda vía de detección de nutrientes, la vía TOR de detección de
aminoácidos, interactúa ampliamente con la insulina y la señalización de
IGF de formas complejas. TOR juega un papel importante en la
regulación de las tasas de conversión de proteínas en respuesta tanto al
estrés celular externo como al suministro disponible de
aminoácidos. Inicialmente, se demostró que la regulación descendente
de la señalización de TOR prolonga la vida útil de los gusanos nematodos,
y luego se demuestra la conservación evolutiva en moscas de la fruta y
luego en levaduras. Se ha propuesto que la DR puede influir en la vida
útil a través de sus efectos en la señalización de TOR.
La señalización tipo insulina-IGF (IIS) y la
señalización mTOR regulan la vida útil. La
unión de insulina e IGF a sus receptores
cognados activa la quinasa intracelular
AKT. AKT, a su vez, fosforila una gran
cantidad de sustratos celulares, incluidos
los miembros de la familia del factor de
transcripción FoxO, lo que lleva a su
exportación e inactivación nuclear. Los
miembros de la familia Nuclear FoxO
regulan las respuestas al estrés y la vida
útil en múltiples organismos, incluidos los
mamíferos. La quinasa mTOR se encuentra
en dos complejos celulares distintos,
TORC1 y TORC2. TORC1 inhibe la autofagia
y promueve la traducción de proteínas a
través de sus efectores descendentes,
4EBP1 y S6K1. La inhibición de TORC1 ha
estado más estrechamente vinculada a la
longevidad, aunque TORC2 también puede
desempeñar un papel
Sirtuinas

las proteínas sirtuinas han captado el interés público y han generado un debate sólido en los
círculos de envejecimiento. Las sirtuinas son una familia de proteínas desacetilasas que
consumen el cofactor metabólico NAD + durante la catálisis. Los niveles celulares de NAD +
aumentan en condiciones de ayuno o DR, de una manera específica del tipo de tejido. A la luz
de su requisito de NAD +, las sirtuinas han sido implicadas como sensores de energía y,
potencialmente, como mediadores de algunos de los beneficios de la DR. En levaduras,
gusanos y moscas, la sobreexpresión de sirtuinas prolonga la longevidad, aunque es más
modesta en gusanos y moscas Los mamíferos poseen siete sirtuinas distintas; se trata de una
familia de proteínas diversa, desde el punto de vista de la actividad bioquímica, los objetivos
de proteínas y la localización. Las sirtuinas de mamíferos dirigen sus sustratos de proteínas a
través de la desacetilación, Tres sirtuinas están presentes en la matriz mitocondrial, donde
regulan el metabolismo intermediario y otros aspectos de la función mitocondrial. En
mamíferos, la mayoría de los estudios se han centrado en SIRT1, el homólogo más cercano de
la proteína SIR2 de levadura. SIRT1 es necesario para ciertos efectos inducidos por la DR,
como el aumento de la actividad física y la elevación del músculo esquelético . SIRT1 es
necesario para ciertos efectos inducidos por la DR, como el aumento de la actividad física y la
elevación del músculo esquelético sensibilidad a la insulina , pero no es necesaria para
muchos otros fenotipos asociados con la DR.
Respuesta al estrés

Las mutaciones que prolongan la vida útil en invertebrados generalmente

hacen que los animales sean resistentes a múltiples formas de lesiones
letales, ya sea que la amenaza provenga de agentes oxidantes, calor,
metales pesados ​o irradiación. De hecho, esta resistencia al estrés parece
representar un mecanismo por el cual estas mutaciones retrasan el proceso
de envejecimiento. . La activación de las proteínas FoxO en el laboratorio
produce animales mutantes que no son ideales para las condiciones
naturales, pero que son resistentes a muchos tipos de estrés y que
envejecen más lentamente de lo normal. Los estudios de los patrones de
expresión génica en los gusanos mutantes de larga vida han demostrado
que las proteínas FoxO pueden desencadenar la transcripción de más de
100 genes que protegen juntos contra muchas formas diferentes de daño
celular. La lista incluye enzimas que destruyen los radicales libres, las
proteínas de choque térmico y otras chaperonas que protegen contra las
proteínas mal plegadas, proteínas que protegen contra las infecciones.
Enlaces entre la longevidad excepcional y la
resistencia al estrés.
( A ) Los fibroblastos derivados de
la piel de ratones mutantes
longevos (símbolos rojos, dw / dw,
Snell enanos) son resistentes a los
efectos letales del peróxido de
hidrógeno, H 2 O 2 . Cada símbolo
es un ratón individual, y el eje Y
muestra la cantidad de
H 2 O 2 necesaria para matar el
50% de las células.
( B ) Los fibroblastos derivados de la piel
de especies de larga vida son relativamente
Resistente a la lesión letal inducida por el
H 2 O 2.. Cada símbolo representa una
especie diferente de roedor o murciélago
con la vida útil máxima indicada. Las
especies, de izquierda a derecha, son
ratones de laboratorio, ratones silvestres,
ratas, ardillas rojas, ratones de patas
blancas, ratones venados, ardillas zorro,
puercoespines, castores y murciélagos de
color marrón. LD 50 es la cantidad de
peróxido de hidrógeno que mata al 50% de
las células. Los fibroblastos derivados de la
piel de especies longevas son resistentes a
algunas, pero no a todas, las tensiones
letales y al inhibidor mitocondrial
rotenona.
( C ) Las células de especies de
roedores de larga vida son
resistentes a los cambios de
proteínas oxidadas ( “proteína
carbonilo” en el eje Y) inducida
por la exposición 1-h a
h 2O 2 . Cada símbolo es una
especie diferente, con la vida útil
de la especie indicada en el eje
X. Los fibroblastos de especies
de primates, roedores,
murciélagos, carnívoros y aves
resisten más tiempo
Mantenimiento del genoma y especies
reactivas de oxígeno.

Un modelo de larga data postula que la acumulación crónica de

daño no reparado en el ADN nuclear y / o mitocondrial contribuye
a los efectos del envejecimiento. Se ha planteado la hipótesis de
que las ROS, generadas a través del metabolismo celular normal,
representan una fuente importante de este daño. En apoyo de
esta idea, las lesiones de ADN, las mutaciones y la aneuploidía
(número cromosómico incorrecto) se acumulan con la edad en los
tejidos de los mamíferos.
Senescencia celular, telómeros y cáncer
Los telómeros consisten en regiones repetitivas de ADN en las puntas cromosómicas distales. La
química de la replicación del ADN requiere que la duplicación del final de cada molécula de ADN
sea realizada por un complejo enzimático especializado llamado telomerasa, y los telómeros se
vuelven más cortos en cada división celular, excepto en células como las células madre, las células
germinales y la mayoría de los cánceres. En las células normales, los telómeros acortados
críticamente inducen una respuesta al daño del ADN en la célula, lo que conduce a la senescencia o
muerte celular. Los telómeros cortos pueden influir en la señalización intracelular para obstaculizar
la función mitocondrial, lo que altera el metabolismo celular, lo que sugiere que los telómeros
dañados pueden ejercer efectos incluso en tejidos como el hígado que son en gran parte
postmitóticos. La senescencia clonal dependiente de los telómeros desempeña claramente un
papel fundamental en la protección de los seres humanos contra muchas formas de cáncer. La
telomerasa se enciende y se previene el desgaste de los telómeros en aproximadamente el 90% de
los tumores malignos en humanos. Los esfuerzos de secuenciación genómica han revelado que los
individuos con mutaciones que elevan crónicamente la actividad de la telomerasa, o aumentan la
accesibilidad de los telómeros a la telomerasa, tienen un mayor riesgo de una variedad de
cánceres. La mayoría de los cánceres son clonales, y cada tumor clínicamente significativo
representa el resultado de varias etapas de selección de variantes celulares raras para la
independencia del control del crecimiento. resistencia a las defensas inmunitarias, y barreras a la
metástasis.
El acortamiento de los telómeros como mecanismo
supresor de tumores.

Las puntas distales de los cromosomas de mamíferos están "cubiertas" por numerosas copias
de una repetición de hexanucleótido. Durante la división celular en serie, o en respuesta a
ataques genómicos como las especies reactivas de oxígeno (ROS), los telómeros se acortan
progresivamente. Cuando alcanzan un umbral crítico de desgaste, se produce la pérdida de las
proteínas de unión a los telómeros y el despliegue de los telómeros ("destapado"), lo que
provoca una respuesta de daño al ADN y conduce a la detención permanente del ciclo celular
( es decir, senectud). Los telómeros acortados críticamente también pueden causar disfunción
mitocondrial en tipos de tejidos vulnerables como el hígado. La desconexión del telómero y la
senescencia pueden promover patologías como la insuficiencia de la médula ósea (BM), la
fibrosis pulmonar, la aterosclerosis y la cirrosis hepática. Por el contrario, en las células que
carecen de proteínas de control de punto de control como p53, los telómeros reducidos
pueden provocar inestabilidad genómica, como las fusiones cromosómicas de extremo a
extremo, que finalmente culminan en la transformación neoplásica. En las células madre y en la
mayoría de las células cancerosas, la telomerasa se expresa y se opone al acortamiento del
telómero mediante la adición de repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas,
estabilizando así la longitud del telómero
MEDICAMENTOS QUE EXTENDEN LA VIDA ÚTIL EN
SISTEMAS MODELOS
Se evalúa de tres a seis nuevos medicamentos o suplementos nutricionales cada año por
posibles beneficios para la vida útil utilizando un stock de ratones genéticamente heterogéneo
para disminuir las posibilidades de detectar o fallar resultados que se aplicarían solo en
ratones portadores de una única enfermedad. Ahora hay evidencia de que al menos tres
medicamentos, rapamicina, acarbosa y 17-α-estradiol, pueden mejorar la supervivencia y
aumentar la longeidad. La rapamicina, un inhibidor de la enzima mTOR intracelular, aumenta
la vida útil. La acarbosa, que ralentiza la digestión intestinal de almidones a azúcares y
aumenta la vida útil del macho en un 22% y tiene efectos más pequeños, El 17-α-estradiol,
una isoforma no estremecedora del estrógeno aumenta la vida útil de los ratones machos
solamente en un 19%. Un cuarto agente, el ácido nordihidroguaiarético (NDGA), que tiene
acciones antioxidantes y antiinflamatorias, mejora la vida útil de los ratones machos
solamente, y también se informó un beneficio significativo en la supervivencia de los ratones
machos que recibieron una dosis muy baja de aspirina. aumenta la vida útil tanto en hombres
como en mujeres, con aumentos que superan el 23% en la dosis más alta probada hasta
ahora. el ácido nordihidroguaiarético (NDGA), que tiene acciones antioxidantes y
antiinflamatorias, mejora la vida útil de los ratones machos solamente, y también se informó
un beneficio significativo en la supervivencia de los ratones machos que recibieron una dosis
muy baja de aspirina.
Aumento de la vida útil y mejora de la salud tardía en ratones tratados con rapamicina o
acarbosa.

( A ) Mayor vida media y

máxima en ratones hembra
expuestos a dosis variables de
rapamicina (4.7, 14 o 42 mg de
fármaco por kg de alimento) a
partir de los 9 meses de
edad. (Adaptado de Miller RA,
Harrison DE, Astle CM, et al. El
aumento de la esperanza de
vida mediado por rapamicina
en ratones depende de la dosis
y del sexo y es
metabólicamente distinto de la
restricción
dietética. Envejecimiento
Cell. 2014; 13: 468–477, Figura
1, panel inferior .)
( B ) Cuatro formas de
patología relacionada con la
edad observadas en ratones
de 22 meses de edad que
son menos frecuentes en
ratones tratados con
rapamicina. (Adaptado de
Wilkinson JE, Burmeister L,
Brooks SV, et al. La
rapamicina retrasa el
envejecimiento en
ratones. Envejecimiento de
Cell. 2012; 11: 675–682,
Figura 1).
C ) El tratamiento con
rapamicina retrasa los efectos
del envejecimiento en las
propiedades de un tejido
extracelular, en este caso la
elasticidad de las fibras de
colágeno del tendón de la
cola. (Adaptado de Wilkinson
JE, Burmeister L, Brooks SV, et
al. La rapamicina retrasa el
envejecimiento en
ratones. Envejecimiento
Cell. 2012; 11: 675–682,
Figura 3.)
( D ) Extensión de la vida
útil en ratones machos
tratados con acarbosa
(1000 mg por kg de
alimento) a partir de los 4
meses de edad. (Adaptado
de Harrison DE, Strong R,
Allison DB, et al. Acarbose,
17-α-estradiol, y
nordihydroguaiaretic
acidetic alarga la vida útil
del ratón preferentemente
en machos.
Informes seleccionados para la extensión de
la vida útil del ratón mediada por mutaciones
o fármacos. Los colores indican grupos
funcionales: rosa para la alteración de
GH, insulina o IGF-1, verde para mTOR,
amarillo para vías desconocidas u otras. (*)
indica informes de confirmación de al menos
otro grupo de laboratorio y / o en al menos
dos cohortes independientes. (?) indica que
se obtuvieron resultados sustancialmente
más pequeños en otro laboratorio. Los
efectos que se informaron como "cero" se
ilustran, como una convención, en −1 para
permitir que la barra sea visible. BRASTO:
sobreexpresión de SIRT1 específica del
cerebro; IRS1: insulinasustrato receptor 1; KO:
eliminatoria; LST8: letal con SEC13 proteína
8; OE: sobreexpresor; PAPP-A: proteína A del
plasma asociada al embarazo; s6K1: S6
quinasa 1
INVESTIGACIÓN ANTIAGING: OBSTÁCULOS SOCIALES Y
PREOCUPACIONES ÉTICAS

Una sociedad en la que muchas personas permanecen activas y productivas

entre los 80 y los 100 años de edad requeriría ajustes económicos y
alteraciones de los supuestos sobre las edades de jubilación y la estructura
familiar,
Sin embargo, existe una seria preocupación ética sobre las intervenciones
antiaging que merece atención. Existe alguna base para creer que los
agentes que desaceleran el envejecimiento, ya sea por alteración de las
señales de IGF-1 o por medio de los mecanismos aún no descubiertos de las
dietas CR y MR, podrían ser más efectivos si se imponen temprano en la
vida, tal vez tan temprano como en la infancia. En tal caso, las decisiones
sobre el uso de tales tratamientos preventivos podrían ser tomadas por los
padres en nombre de sus hijos pequeños.