Prostaglandinas y Mediadores

Lipídicos en Medicina Reproductiva

Yen and Jaffe´s Reproductive Endocrinology:

Physiology, Patophisiology and Management. 6th Edition. Chapter 6

Dra. Rita C. Santos Saldaña R1 G&O

Dra. Giovanna Di Bella Pacheco R1 G&O
Generalidades _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
1930 – von Euler, Identifica sustancias
activas en el esperma que inducían la
contrac tibilidad uterina.
• 1982 – Bergström, Samuelsson y Vane, explican la estructura y la
biosíntesis de las prostaglandinas y revelan el mecanismo de
acción de los AINE
• EICOSANOIDES: prostaglandinas y mediadores lipídicos
• Derivan de ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbones,
principalmente del ácido araquidónico.
• Producidas en respuesta a estímulos hormonales o trauma
mecánico.
• Actúan como moduladores parácrinos o autócrinos.
• Son susceptibles a inactivación espontáneaYenoandmetabólica.
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Patophisiology and Management. 5th Edition. Chapter 6
Biosíntesis de los ecosanoides _ _ _ _ _
Nomenclatura
• Prostaglandinas
• Tromboxanos
• Leucotrienos

• PROSTAGLANDINAS
• Cada grupo de PG´s se le asigna una letra
(A, E, F, G) que denota los grupos
funcionales en los C 9 y 11
• Grado de insaturacion: número subíndice
después de la letra, e indica la cantidad de
dobles enlaces.
• El súbíndice α indica la estereoquímica del
grupo 9-hidroxilo en el anillo de ciclo- Yen and Jaffe´s Reproductive Endocrinology: Physiology,
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pentano.
Biosíntesis de los ecosanoides _ _ _ _ _
Nomenclatura
• Prostaglandinas
• Tromboxanos
• Leucotrienos
Tromboxano A2

• TROMBOXANOS
• Tienen anillos de 6 miembros con puentes de oxígeno en lugar del
anillo de 5.
• TODOS tienen tres dobles enlaces conjugados.
• El numeral subíndice denota el número total de dobles enlaces de la
molécula.
• LTA4 es un epóxido inestable sirve como molécula inicial para la
biosíntesis de LBT4, LTD4 y LTE2 Yen and Jaffe´s Reproductive Endocrinology: Physiology,
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Biosíntesis de los ecosanoides _ _ _ _ _
Liberación de ácido araquidónico
de los almacenes de fosfolípidos
• Los eicosanoides se sintetizan de novo cuando las células son
activadas por estímulos hormonales o mecánicos.
• El primer paso es la liberación del ácido araquidónico de la
membrana por parte variantes de fosfolipasa A2.
• Se encuentran por lo menos tres tipos:
▫ iPLA2
▫ cPLA2
▫ sPLA2

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Biosíntesis de los ecosanoides _ _ _ _ _
Vías de la biosíntesis de eicoanoides

• VÍA DE LA CICLOOXIGENASA (enzima PG H sintasa – PGHS)

▫ Resulta en la producción de prostaglandinas, tromboxano (TxA2) y
prostaciclina (PGI2).
▫ Prostanoides.
▫ Primer ácido graso ciclizado = PG G2, que posteriormente se reduce
para formar PGH2, la cual se convierte a las distintas PG´s en tejidos
específicos.
▫ TxA2 = plaquetas y macrófagos
▫ PGI2 = celulas endoteliales

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Biosíntesis de los ecosanoides _ _ _ _ _
Vías de la biosíntesis de eicoanoides

• VÍA DE LAS LIPOOXIGENASAS

▫ Catalizan la inserción de oxígeno molecular en el ácido araquidónico
para formar un derivado hidroperóxido.
▫ La inserción del oxígeno puede ocurrir en algunas posiciones de la
cadena de ácido graso. Esto determina la especificidad de la enzima,
y origina los nombres (5-lipooxigenasa, 12-lipooxigenasa)
▫ 5 – lipoxigenasa – precursos de la familia de los eicosanoides LT
▫ Lipoxinas – se producen por la interacción de los neutrófilos con
otras células en el compartimeno vascular. = resolución de las
respuestas inflamatorias .

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Biosíntesis de los ecosanoides _ _ _ _ _
Vías de la biosíntesis de eicoanoides

• VÍA DEL CITOCROMO P450

▫ Catalizan la monooxigenación del ácido araquidónico con derivados
hidroxi o epoxi como resultado.
▫ Modulan el transito de iones en la nefrona y el tono renovascular.
▫ Algunos metabolitos del citocromo P450 se encuentran elevados en
mujers con hipertensión inducida por el embarzo; otros tienen
funciones antiinflamatorias.
• Peroxidación no enzimática.
▫ Isoprostanos = Formados in situ y liberados por fosfolipasas.
▫ Sirven de ligandos para receptores de eicosanoides incidentales.

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Metabolismo y Transporte _ _ _ _ _ _ _ _ _
• PGT Transportador de PG´s
▫ Las PG´s no atraviesan la membrana celular libremente.
▫ Está sujeto a estímulos humorales y físicos.
▫ Media la captación celular de la mayoría de los prostanoides, excepto
PGI2
• PGI1 TxA2 son inestables y se degradan espontáneamente por
hidrólisis en soluciones acuosas.
• ** Catabolismo de las PG´s
▫ 1. Conversión del grupo 15-hidroxi a grupo 15-ceto por la 15-
hidroxyprostaglandina deshidrogenasa dependiente de NAD (+) ( 15-
OH-PGDH).
▫ 2. Reducción del doble enlace en la posición 13 por Δ – PG redctasa,
altamente especifico para PG 15-ceto PG´s
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Farmacología _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
* COX – 1 *AINE´s tradicionales
* COX -2 * inhibidores de la COX selectivos
• COX – 1 y COX – 2
▫ Ambas enzimas se encuentran en la membrana, principalmente en la
superficie luminal del retículo endoplásmico y la membrana nuclear.
▫ Comparten 60% de su secuencia
▫ El sitio activo de COX-2 es de mayor tamaño
▫ COX-1
 Constitutiva.
 Es responsable de la síntesis de prostaglandinas que mantienen procesos
fisiológicos normales.
▫ COX-2
 Inducible por citocinas, factores de crecimiento, hormonas.
 Contribuye en el proceso inflamatorio.
 Sitio activo más grande y más flexible Yen and Jaffe´s Reproductive Endocrinology: Physiology,
 Compite de manera más eficaz que la COX- 1 Patophisiology and Management. 5th Edition. Chapter 6
Farmacología _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
* COX – 1 *AINE´s tradicionales
* COX -2 * inhibidores selectivos de la COX
• Aspirina y AINE´s tradicionales
▫ Inhibidores no selectivos de la COX 1 y 2
▫ Insuficiencia renal y sangrado gastrointestinal
• Inhibidores selectivos de la COX
▫ Coxibs
▫ Inhibidores de la COX -2 2
 Inhiben la biosíntesis sistémica
de prostaciclinas

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Receptores de eicosanoides _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
• 1991 - Primer receptor de eicosanoides TIPOS Y PROPIEDADES DE LOS RECEPTORES
DE EICOSANOIDES
RECEPTO SEÑAL
clonado: receptor de TX humano. R
LIGANDO PROPIEDAD
INTRACELULAR
• Se han identificado un total de: IP PGI2 Relajación cAMP

▫ 13 receptores de eicosanoides TP TXA2 Contracción Ca

FP PGF2 Contracción Ca
 7 dominio transmembrana
DP1 PGD2 Relajación cAMP
 RE - Similares a rodopsina, contienen 7dominios DP2 PGD2 Quimiotaxis Ca
transmembrana, se coplan a proteína G. EP1 PGE2 Contracción Ca
 Receptor de PG´s(CRTH2) EP2 PGE2 Relajación AMPc
 Induce la movilizacion del Ca intracelular EP3 PGE2 Inhibición AMPc
 Receptor quimioatrayente de Th2 EP4 PGE2 Relajación AMPc

▫ 9 de prostanoides BLT1 LTB4 Restringido a

leucocitos
Ca, AMPc

 1. Receptor de prostaciclina IP BLT2 LTB4 Distribuido Ca, AMPc

ampliamente
 1. Receptor de PGF2α
CYS LT1 LTC4 Macrófagos Ca
 2. receptores de PGD (DP1 y DP2) CYS LT2 LTC4, LTD4 Bazo y fibras Ca
 4. Receptores de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4) de purkinje

▫ 4 de leucotrienos.
 2. de LTB4 (LTB1 y LTB2
 2. cistenil leucotrienos (CysLT1 y CysLT2)
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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
• Propiedad de contracción uterina y la inducción de la
maduración cervical.

Liberación de Gonadotropinas
• Las PG´s modulan la secreción de LH a través de la modulación de
la hormona liberadora de hormona luteinizante hipotalámica.
• Ni la COX 1 ni la COX 2 juegan un papel indispensable e la
producción de LHRH.
• A diferencia de la FSH hipofisiaria que se encuentra elevada
cuando hay deficiencia de la COX 1 y 2.
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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Ovulación
• COX-1
▫ Se expresa constitutivamente en las células de la teca y el cuerpo lúteo.
• COX-2
▫ Se observa en las células de la granulosa de los folículos preovulatorios.

• La administración de indometacina en el mono rhesus demostró que

inhiben la liberación de ovocitos del ovario.
• En algunas especies la inducción de COX-2 parece servir como una
"alarma" de la señal de ovulación, iniciado por el pico de LH que
conduce a una cascada de eventos que culminan en ruptura
proteólitica del folículo y la liberación del óvulo(a menudo ha sido
comparado con una respuesta inflamatoria). Yen and Jaffe´s Reproductive Endocrinology: Physiology,
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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Ovulación
• Un examen celular mostró que el defecto primario responsable
de la ovulación en los ratones no COX-2-deficientes se alteró la
expansión de la cúmulo ooforo. Posiblemente originado por una
alteración en el contenido de proteoglicanos del cúmulo ooforo
y/o la pared folicular.

• La administración de coxibs como inhibidores selectivos de COX-2

en los animales disminuye, pero no suprime la ovulación.
• Por último, el retraso en la ruptura folicular que se produce en
seres humanos por el uso de rofecoxib respalda un vínculo entre
el uso de AINEs y la infertilidad reversible en mujeres que se
origina por interferencia de la ovulación. Yen and Jaffe´s Reproductive Endocrinology: Physiology,
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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Ovulación
• Varias líneas de evidencia sugieren que la PGE2 es el producto
principal de la COX-2 que interviene en el proceso de la
ovulación.
▫ La producción de PGE2 en el ovario aumenta en respuesta a la oleada
de LH.
▫ La aplicación de PGE2 exógena con gonadotropina preparada, en los
ratones corrigió la deficiencia del fenotipo anovulatorio y sin
anomalías en la ovulación.
▫ Sólo han detectado alteraciones de la ovulación, no así con
mutaciones de otros prostanoides.

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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Ovulación
• Estudios sugieren que EP2 puede ser esencial para los eventos de
la última etapa de la ovulación mediante la inducción de ésta;
ordenando la expansión del cumulo óoforo después de asegurar
con éxito la fecundación.

• Un estudio mostró que la ovulación seriamente comprometida,

visto en ratones adultos COX-2-deficiente y EP2 deficiente, no se
manifestó en ratones inmaduros (3-semanas de edad) con los
mismos defectos. Este hallazgo sugiere que el proceso de la
ovulación puede ser más dependientes de PG en los ratones
adultos.
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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Cuerpo Lúteo y Luteólisis

• Hay, evidencia que sugiere que la producción local PGs en el

ovario pueden actuar como mediadores para promover la
luteólisis.

• Si se inyectan altas dosis de PGF2 directamente en humanos in

vivo, se produce una regresión prematura del cuerpo lúteo y el
acortamiento de la duración del ciclo .

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Fertilización, implantación y Decidualización
• PGE2 derivada en la células del cumulus
▫ Funciona como factor autocrino para activar un receptor de EP e inducir la
expansión celular de cúmulos óoforos necesarios para una fertilización
exitosa.
• COX-2
▫ Esencial para la implantación de embriones y decidualización uterina.
▫ Tiene un papel en la mediación de la respuesta inicial de la decidua uterina,
sin embargo no es esencial para la implantación del embrión, el crecimiento
sostenido de decidua o el desarrollo del embrión durante el resto de la
gestación.
• PGI2
▫ Se cree que es el eicosanoide que media la implantación del embrión de la
COX-2-dependiente y la decidualización uterina.
 Ya que es el más abundante prostanoide formado en la implantación y sitios de
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decidualización. Patophisiology and Management. 5th Edition. Chapter 6
Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Menstruación y Dismenorea
• Niveles elevados de PGE2 y PGF2α en el endometrio y el fluido
menstrual de las mujeres que tienen dismenorrea.

• Aumento de los niveles de PGI2 también se han detectado en el

tejido de endometriosis.
▫ Podría considerarse causa hiperalgesia y contribuir significativamente
a la dismenorrea en endometriosis.

• La administración intrauterina de PGF2α induce la contractilidad

uterina y el dolor (dismenorrea).
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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Parto Prematuro y uso de AINE´s
• PGF2 Y PGF2α producidas por tejido materno y fetal.
▫ Estimulan contracciones uterinas (in vitro e in vivo)
▫ Promueven la respuesta inflamatoria que resulta en la dilatación y
borramiento cervical.

• Administración local de prostaglandinas en el cuello uterino en las

mujeres embarazadas.
▫ Cambios histológicos y bioquímicos consistentes con los observados en la
maduración cervical fisiológica.

• El mecanismo de acción de las PG en la maduración cervical humanos

no se conoce
▫ Inducción de las enzimas de degradación importante.
▫ Alteraciones en la expresión de genes que codifican las proteínas
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modifican la función de proteoglicanos.
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Parto Prematuro y uso de AINE´s
• COX-1
▫ Involucrada en el trabajo de parto de término.

• COX-2
▫ Responsable del trabajo de parto pretérmino.

• Uso de AINES como tocolíticos.

• Los efectos adversos que tienen estos medicamentos se estan

estudiado comparativamente: indometacina vs celecoxib.
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Remodelación del Conducto Arterioso (CA)
• Complicaciones del uso de los AINE (ej. Indometacina) para tratar el
trabajo de parto prematuro
▫ Inducción de cierre prematuro del conducto arterioso.
• PGE2
▫ Secretada en parte por la placenta.
▫ Mantiene la dilatación del conducto arterioso in útero.
• COX-2
▫ Produce PGs constrictoras que actúan después del nacimiento para la
contracción del CA.
• Cierre prematuro del CA
▫ Originado por la inhibición de la PGE2 placentaria, sin suficiente inhibición
de COX-2.
▫ Aumento de la migración vascular de células musculares lisas y la
proliferación y la producción de ácido hialurónico, bajo la capa endotelial,
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junto con la disminución de fibras de elastina. Patophisiology and Management. 5th Edition. Chapter 6
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Hipertensión Inducida por el Embarazo
• La Hipertensión Gestacional y la preeclampsia ocurren en el 10%
de los embarazos.
• Causa exacta desconocida, sin embargo :
▫ Se considera el desequilibrio en la producción de PGE2 y TXA2 como
factor etiológico probable al provocar vasoconstricción de las arterias
pequeñas, la activación de las plaquetas, y los resultados clínicos de
insuficiencia uteroplacentaria que están asociadas con preeclampsia
y eclampsia.
• Disminución de PGI2 urinario y sérico preceden el desarrollo de
hipertensión relacionada con embarazo.
• Alteración en la relación PGI2 y TxA2 pueden causar
vasoconstricción de pequeñas arterias, activación de plaquetas,
insuficiencia uteroplacentaria. Yen and Jaffe´s Reproductive Endocrinology: Physiology,
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Eicosanoides y Reproduccion _ _ _ _ _ _ _ _ _
Función Reproductora en el Hombre
• Las PG de los conductos pueden jugar un papel importante en la
erección, debido a que el vaso distal comprende un amplio plexo
submucoso venoso conectado a los cuerpos cavernosos del pene.

LPA y S1P en la función reproductiva

• Estimulación de músculo liso uterino en la rata.
• Regulado positivamente por la progesterona y negativamente por
estrógeno.

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or su atención ….