EL ÓXIDO NÍTRICO EN LA

FISIOPATOLOGÍA DE LA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
 FISIOPATOLOGÍA DE LA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
 MECANISMOS FISIOLÓGICOS
• Concepto de Presión arterial
– La presión arterial es la resistencia que
ofrece la pared arterial al paso de la
sangre
– Esta depende de:
• La fuerza de la actividad cardiaca
• La elasticidad de las paredes arteriales
• La resistencia capilar
• La tensión venosa de retorno
• El volumen y la viscosidad sanguínea
 MECANISMOS FISIOLÓGICOS
• Concepto de presión arterial
– La presión arterial viene expresada por
dos valores

• La presión arterial máxima o sistólica

• La presión arterial mínima o diastólica

 MECANISMOS FISIOLÓGICOS
• Concepto de presión arterial
– La presión arterial viene regulada por dos
factores:

• El gasto cardiaca (GC)

• Las resistencias periféricas (RP)

PA = GC x RP
 MECANISMOS FISIOLÓGICOS
• Concepto de presión arterial
– El gasto cardiaco depende a su vez de:
• La frecuencia cardiaca (FC)
• La contractilidad y el volumen sanguíneo
GC = FC x Volumen latido
– Las resistencias periféricas dependen de:
• La viscosidad sanguínea
• La elasticidad de la pared arterial
• Los mecanismos vasorrelajantes y
vasoconstrictores
 MECANISMOS FISIOLÓGICOS
• Factores que influyen sobre el GC

– Estimulación simpática
– Estimulación vagal
– Retorno venoso
– Fuerza contráctil del miocardio
 MECANISMOS FISIOLÓGICOS
• Factores que influyen sobre las RP

– Metabolitos locales
– Ácido láctico
– CO2
 MECANISMOS FISIOLÓGICOS

• Factores hormonales
– Sistema renina angiotensina aldosterona
(SRAA)
– Serotonina
– Óxido nítrico
– Prostaglandinas (PG)
– Catecolaminas
– Sistema colinérgico
– Histamina
 MECANISMOS PATOGÉNICOS
• Mecanismos ambientales y dietéticos
– Sal
– Alcohol
– Electrólitos (calcio, potasio, magnesio)
– Sobrepeso
– Tabaco
– Café y té
– Sedentarismo
– Factores psicosociales
 MECANISMOS PATOGÉNICOS
• Factores Humorales
– Péptido natriurético atrial
• Sintetizado en las auriculas, tiene efecto hipotensor
– Vasopresina
• Tiene efecto hipotensor débil. El efecto está mediado por
vasoconstricción, reabsorción de agua e inhibición de la
síntesis de renina
– Insulina
• Se ha demostrado la existencia de mayor resistencia a la
insulina en la población hipertensa independientemente
del grado de obesidad
 MECANISMOS PATOGÉNICOS
• Sistema renina angiotensina
aldosterona
– Junto a la actividad simpática, el de mayor
trascendencia en el mantenimiento de la
homeostasis arterial
– La angiotensina II actúa por 4 mecanismos
• Efecto presor directo muy potente
• Estimulo del sistema nervioso simpático (SNS)
• Síntesis de aldosterona y retención de sodio
• Efecto proliferativo miocárdico y vascular
 MECANISMOS PATOGÉNICOS

• Sistema nervioso central (SNC)

– Sistema nervioso autónomo (SNA):
• Noradrenalina (NA) y Bradiquinina (BQ)
– Si el neurotransmisor dominante es la
adrenalina o la noradrenalina, el resultado
final será una vasoconstricción, mientras
que si son bradiquininas el efecto será
justamente el contrario
 MECANISMOS PATOGÉNICOS
• Endotelio
– El endotelio vascular juega un papel muy
activo en la regulación de la Presión
arterial

• Óxido nítrico con efecto vasodilatador

• Endotelina con efecto vasoconstrictor
 ENDOTELIO VASCULAR

• INTRODUCCIÓN
– El endotelio no es sólo una barrera selectiva
– Tiene actividad secretora y metabólica
– Produce una sustancia vasodilatadora
denominada Factor Relajante Derivado del
Endotelio (FRDE - Oxido Nítrico)
– Una sustancia constrictora denominada
Factor Vasoconstrictor derivado de endotelio
(FCDE)
 ENDOTELIO VASCULAR

• PRINCIPALES FUNCIONES
– Vasodilatación y vasoconstricción
– Regulación de la permeabilidad vascular
– Regulación de la adherencia de leucocitos
y de la interacción entre las plaquetas y la
pared de los vasos
– Remodelación vascular
 ENDOTELIO VASCULAR

• El endotelio sano produce óxido nítrico

y sustancias vasoconstrictoras
• El óxido nítrico desempeña un papel
fundamental en la prevención de la
vasoconstricción, inflamación,
agregación plaquetaria y trombosis
• El endotelio es una capa única de
células, situada entre la sangre
circulante y los tejidos
 ENDOTELIO VASCULAR

• Organo metabólicamente activo con

funciones endocrinas
Tromboxano A2

– Óxido Nitríco Prostaglandina H2

– Prostaciclina Aniones Superóxido
– Factor Hiperpolarizante Leucotrieno C4

Endotelina - Renina
Angiotensinógeno
Angiotensinas I, II, III
 ENDOTELIO VASCULAR

• FACTORES CONTRÁCTILES
DERIVADOS DEL ENDOTELIO

– Tromboxano A2 Ciclooxigenasa
– Prostaglandina H2

– Leucotrieno C4 Lipooxigenasa
 ENDOTELIO VASCULAR
• FACTORES CONTRÁCTILES
DERIVADOS DEL ENDOTELIO

– Endotelina
Es la sustancia presora más activa que se
conoce, es 10 veces más potente que la
Angiotensina II
ENDOTELIO VASCULAR
ENDOTELIO VASCULAR
 ENDOTELIO VASCULAR

• Vasodilatadores derivados del endotelio

– Óxido Nítrico (NO - FRDE)

– Prostaciclina
– Factor Hiperpolarizante del endotelio
(FHDE)
ENDOTELIO VASCULAR
EL PAPEL DEL ON EN
EL TRATAMIENTO DE
LA HTA: Nebivolol
 ÓXIDO NÍTRICO Y HTA
• ÓXIDO NÍTRICO
– Su principal función es relajación vascular
– Es liberado en respuesta a la Acetilcolina
– Tiene una vida media muy corta. (5 a 6
seg.)
– Es destruido por aniones superóxidos
– Es el responsable del efecto vasodilatador
de los nitratos
 ÓXIDO NÍTRICO Y HTA
• ÓXIDO NÍTRICO
– Se sintetiza a partir del aminoácido L-
arginina
– La enzima que cataliza la reacción se
denomina Óxido nítrico sintetasa
– La transformación de L-arginina en L-
citrulina tiene como resultado la
producción de NO
– El principal inhibidor de la NO sintetasa es
el N-Nitro-Monometil- L-arginina (L-NMMA)
 ÓXIDO NÍTRICO Y HTA
• ÓXIDO NÍTRICO
– En el sistema vascular el NO es generado
por la presencia de una enzima
constitutiva
– Esta enzima se encuentra en el sistema
vascular, las plaquetas, SNC y SNP, en
suprarrenales, pulmón, riñones, etc.
– El grado de activación de las NO
sintetasas depende de la concentración
del ion calcio en la célula endotelial
 ÓXIDO NÍTRICO Y HTA
• ÓXIDO NÍTRICO

– Inhibe la adhesión de plaquetas y

leucocitos al endotelio
– Actúa en forma sinérgica con Prostaciclina
para inhibir efectivamente la agregación
plaquetaria mediada por GMPc
 ÓXIDO NÍTRICO Y HTA
• FACTORES QUE CONTROLAN LA
LIBERACIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO

• Acetilcolina y Trombina
• Endotelina y Angiotensina II
• Inositol trifosfato
 ÓXIDO NÍTRICO Y HTA
• TRASTORNOS Y FACTORES DE
RIESGO RELACIONADOS A
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
– Ateroesclerosis
– Insuficiencia cardíaca
– Hipertensión
– Dislipidemia adquirida (Obesidad)
– Diabetes y/o resistencia a la insulina
 ÓXIDO NÍTRICO Y HTA
• TRASTORNOS Y FACTORES DE
RIESGO RELACIONADOS A
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
– Reperfusión coronaria después de
trasplante
– Enfermedades familiares
• Hiperhomocistinemia
• Hipercolesterolemia hereditaria
– Tabaquismo (activo o pasivo)
– Pérdida de estrógenos (prematura o
posmenopáusica)
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
CLASIFICACIÓN HTA
HTA secundaria
10%
HTA esencial o idiopática
90%
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
CLASIFICACIÓN HTA JNC VI
CATEGORIA PAS PAD
OPTIMA <120 <80
NORMAL <130 <85
NORMAL ALTA 130-139 85-90
HIPERTENSIÓN
ESTADIO 1 140-159 90-99
ESTADIO 2 160-179 100-109
ESTADIO 3 >180 >110
Archives Internal Medicine Nov 24; 1,997
CLASIFICACION VII REPORTE
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
MECANISMOS CAUSANTES

MULTIFACTORIAL
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

TONO VASCULAR (Endotelio - NO)

FR FC

EQUILIBRIO
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
MECANISMOS HTA
• SNS: Actividad aumentada
• Riñón: Poca eliminación de sodio
Na++ intracelular
Ca++ intracelular
vasoconstricción HTA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
MECANISMOS HTA
• SRAA
• Disfunción Endotelial:

ÓXIDO NÍTRICO
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

• EXPERIMENTACIÓN
– ESTUDIOS EN ANIMALES DE
EXPERIMENTACIÓN Y EN HUMANOS
HAN PODIDO DEMOSTRAR
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN
PRÁCTICAMENTE EL 100% DE
HIPERTENSOS ESENCIALES.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Oxido nítrico (NO) en la HTA
El endotelio de los vasos no es una simple
barrera, sino que desempeña un papel
clave en la regulación del tono vascular,
a través de la liberación de factores
relajantes y constrictivos que modulan la
actividad contráctil del músculo liso de
la pared vascular
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

• NO desempeña un papel importante en la

regulación del tono vascular y tono simpático.
• El aumento del T.S. Disminuye la L-Arginina.
• El aumento del T.S. Aumenta la Resistencia a
la Insulina.
• HIPERTENSOS: déficit específico en el
sistema endotelial
LIBERACIÓN NO
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
• Tono vasoconstrictor
• Hipertrofia vascular
• Agregación plaquetaria
• Actividad trombogénica
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
CAUSAS Y EFECTOS DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

• HTA
• DISLIPIDEMIA
• D.M.
• TABAQUISMO
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
FACTORES DE RIESGO DE ATEROESCLEROSIS Y
ALTERACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÓXIDO NÍTRICO
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

• EL DENOMINADOR COMÚN EN CASI

TODOS LOS EVENTOS
FISIOPATOLÓGICOS ES:
– DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.

– DISMINUCIÓN EN LA SÍNTESIS DE
ÓXIDO NÍTRICO.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
• Nuevos tratamientos
– Tratamiento con L-Arginina, del cual no se
tiene información de su efectividad a largo
plazo
– Moduladores de la síntesis del NO
– Nebivolol: De la familia de los
betabloqueadores y B-1 altamente
selectivo
VOLCAN CASITA
“Los nuevos fármacos donadores de Óxido Nítrico
y los fármacos cardiovasculares que intervienen
en la vía del Óxido Nítrico resultarán muy eficaces
en el tratamiento de patologías como la
Hipertensión Arterial...”
Dr. LJ. Ignarro
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

• VASODILATACIÓN • VASODILATACIÓN
MEDIADA POR ÓXIDO MEDIADA POR ÓXIDO
NÍTRICO (NO) NÍTRICO (NO)
• INHIBIDOR b1
ALTAMENTE SELECTIVO
 Nebivolol OTRAS PROPIEDADES
EFECTO ANTIOXIDANTE
“Transient and sustained impacts of hydroxyl radicals
on sarcoplasmic reticulum function: protective effects of
nebivol”
P. M .L. Jansen, et al. European J. Pharmacol. 1999; 366: 223-232

A Radicales hidroxilo sólo

B Radicales hidroxilo +
10-6 M Nebivolol

C Radicales hidroxilo +
10-6 M Propranolol

Registros de la fuerza de contracción diastólica y de

desarrollo tras infusión de radicales hidroxilo
 Nebivolol
ANTIHIPERTENSIVO INNOVADOR, por su perfil clínico
y hemodinámico único, derivado de su doble acción

Vasodilatación mediada por ON

Antagonismo b1 adrenérgico
altamente selectivo

EFICACIA

• En monoterapia del 70% de los pacientes

• Respeta el ritmo circadiano con un T/P=90%
 Nebivolol
ANTIHIPERTENSIVO INNOVADOR, que contribuye a
mejorar la perfusión tisular
A nivel central mejora los
parámetros cardíacos

A nivel periférico reduce las

resistencias vasculares

SEGURIDAD
• El perfil de seguridad del producto, lo
convierten en un fármaco de primera
elección en el tratamiento de la HTA