AMINOGLUSIDOS

FACILITADOR
Dr. Rodrigo Santana
 AMINOGLUCOSIDOS.
Los aminoglucsidos fueron introducidos en la
clnica en 1943, cuando Waksman aisl la
estreptomicina a partir de una cepa de
Streptomyces griseus. Fue el primer
antimicrobiano activo frente a Mycobacterium
tuberculosis, lo que le vali a este cientfico
obtener el premio Nbel . A partir de otras
especies de Streptomyces posteriormente se
obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957).
 Para mejorar la actividad antibacteriana y
disminuir la toxicidad se continu
investigando y as surgieron: tobramicina
(1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y
netilmicina (1975) que son semisintticos,
excepto el primero. A partir de distintas
especies del gnero Micromonospora se
obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina
(1978).
Los aminoglucsidos son una familia de
antibiticos bactericidas, muy activos
especialmente frente a enterobacterias y otros
grmenes gramnegativos aerobios.
Poseen una accin bactericida rpida que
se relaciona con la concentracin que
alcanzan. Actan independientemente de
la fase vital en que se encuentre la
bacteria. Su actividad no se altera por la
magnitud del inculo bacteriano.
Raramente los grmenes adquieren
resistencia durante el tratamiento. Se
caracterizan por su estrecho margen
teraputico, lo que obliga a administrarlos
bajo esquemas posolgicos lo ms exactos
posible. Son nefro y ototxicos.
ESTRUCTURA QUIMICA

La estructura qumica fundamental de los

aminoglucsidos consiste en un anillo aminociclitol
al cual se unen dos o ms azcares, con o sin grupo
amino, por medio de enlaces glucosdicos u oxdicos.
Los distintos amino azcares proporcionan las
diferencias en actividad, farmacocinticas y txicas
de los aminoglucsidos.
 CLASIFICACION
Familia Antibiticos
Estreptomicina Estreptomicina
Neomicina Neomicina
Kanamicina Amikacina
Kanamicina
Tobramicina
Gentamicina Gentamicina
Netilmicina
Sisomicina
Espectinomicina Espectinomicina
 MECANISMO DE
ACCION
Los aminoglucsidos son drogas bactericidas,
que inhiben la sntesis proteica. de la bacteria y
probablemente tengan otros efectos an no
totalmente aclarados.
Para ejercer su accin deben ingresar en la
clula bacteriana.
Esto ocurre por un mecanismo de transporte
activo, en 2 etapas:
En la primera el ingreso a la clula depende del
potencial transmembrana, generado por el
metabolismo aerobio.
La segunda fase, de ingreso acelerado se ve
favorecida por la unin previa del aminoglucsido
al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que
reducen el potencial elctrico de la membrana
como la anaerobiosis o el bajo pH del medio,
disminuyen el ingreso de estos compuestos al
citoplasma bacteriano.

Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se

unen de manera irreversible a la subunidad 30S del
ribosoma bacteriano. Esta unin interfiere con la
elongacin de la cadena peptdica. Tambin
causan lecturas incorrectas del cdigo gentico
formndose protenas anmalas.
Algunas de estas son protenas de membrana y
el resultado es la formacin de canales que
permiten el ingreso de ms drogas a la clula.
Los sitios de unin de gentamicina, kanamicina
y tobramicina son diferentes a los de
estreptomicina, por lo que puede no observarse
resistencia cruzada entre estos grupos.
Los errores en la lectura del cdigo gentico
parecen ser ms extensos para el caso de
estreptomicina.
Este no sera el nico modo de accin de los
aminoglucsidos, puesto que otros antibiticos
que inhiben la sntesis proteica, como
tetraciclina y cloranfenicol, tienen slo efecto
bacteriosttico.
Se observ que producan otros efectos
celulares, incluyendo el compromiso de la
respiracin celular, la inhibicin de la sntesis
de DNA y RNA y el dao de la membrana
plasmtica. Se ha sugerido que el proceso de
penetracin del aminoglucsido altera la
estructura de la membrana citoplasmtica
originando un deterioro progresivo con salida
de componentes intracelulares y alteraciones
del metabolismo que explicaran el efecto
bactericida rpido de estos antibiticos.
 MECANISMO DE
RESISTENCIA
La resistencia adquirida a los aminoglucsidos se
debe a 3 mecanismos bsicos:
Presencia de enzimas que modifican
Aminoglucosidos: Es el mecanismo ms comn y ha
sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos,
Staphylococcus aureus y Enterococcus spp.
Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y
fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la
molcula, lo que resulta en un compuesto de baja
afinidad por el ribosoma bacteriano.
 Alteraciones en los sitios de unin; Se debe a
mutaciones en los genes que codifican los
sitios de unin a estas drogas. Es un
mecanismo poco frecuente y ha sido hallado
en E. coli y N. gonorrhoeae.
 Disminucin del ingreso: Determinado por
alteraciones a nivel de la membrana externa
para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que
dificultan la entrada de la droga a la bacteria.
FARMACOCINETICA
Absorcin: Los aminoglucsidos son cationes
altamente polarizados de carcter bsico, lo
que determina su escasa liposolubilidad y la
prcticamente nula absorcin oral o rectal.
Esta escasa absorcin gastrointestinal los hace
tiles para suprimir el crecimiento de
grmenes gramnegativos intestinales, efecto
buscado en ocasiones con el uso de neomicina
oral. Aunque la absorcin digestiva es escasa,
cuando hay lceras digestivas o procesos
inflamatorios y especialmente si la eliminacin
renal est alterada, pueden causar efectos
txicos.
Para alcanzar niveles sricos teraputicos deben
administrarse por va parenteral.
Luego de su administracin i.m. alcanzan
concentraciones plasmticas mximas en 30 a 90
minutos, similares a las observadas 30 minutos
despus de terminada la administracin i.v.
En su administracin tpica (piel) la absorcin
sistmica de los aminoglucsidos es escasa o nula,
salvo si la zona est inflamada. Tambin es pobre su
absorcin por va inhalatoria.
Utilizados por va intraperitoneal o intrapleural se
absorben rpidamente, alcanzando niveles sricos
que se relacionan en forma directa con su
concentracin en el lquido peritoneal o pleural.
Distribucin. Como atraviesan con dificultad las
membranas, su volumen de distribucin (Vd.) es
similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el
Vd. extracelular est alterado (ascitis, edemas,
deshidratacin) es necesario hacer ajustes de las
dosis.
Su unin a las protenas plasmticas es escasa: 35%
para estreptomicina y 10% para el resto de los
aminoglucsidos.
La concentracin media en lquidos intersticiales se
aproxima a la plasmtica media. Las concentraciones
alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto
en las clulas del tbulo renal, endo y perilinfa del
odo interno, donde alcanzan elevadas
concentraciones.
La penetracin en las clulas es despreciable,
pero con la repeticin de las dosis aumenta la
concentracin intracelular.
Las concentraciones en bilis son
significativamente menores a las plasmticas.
Alcanzan concentraciones suficientes en
peritoneo, lquido sinovial y hueso.
Administrados por va sistmica atraviesan mal
la barrera hematoenceflica, incluso cuando las
meninges se encuentran inflamadas. Por va
intratecal se obtienen concentraciones
adecuadas tanto en LCR como a nivel
intraventricular.
No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3
generacin para el tratamiento de las meningitis a
gramnegativos, hace infrecuente la administracin de
aminoglucsidos por esta va.
Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales
son inferiores al 50% de las concentraciones
plasmticas. El uso de tobramicina por va inhalatoria
mostr mejorar la funcin pulmonar en pacientes con
fibrosis qustica.
Tienen mala penetracin en prstata.
En lquidos purulentos, con pH bajo y escaso
tenor en oxgeno, las concentraciones
alcanzadas son muy bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24
horas tras la administracin de una dosis nica,
exceden las concentraciones inhibitorias
mnimas (CIM) para los grmenes sensibles, en
pacientes con funcin renal normal. Los niveles
en orina son 25 a 100 veces mayores que en
plasma y persisten por encima del umbral
teraputico das despus de la administracin.
El uso de aminoglucsidos en el ltimo
trimestre del embarazo puede llevar a su
acumulacin en el lquido amnitico y espacio
extracelular fetal. Por eso slo tienen indicacin
en la embarazada cuando no hay otra
alternativa teraputica.
Eliminacin. Los Aminoglucosidos presentan
una cintica de eliminacin bifsica, con una
primera fase desde el espacio extracelular, con
una vida media de eliminacin (t1/2) de 2 a 3
horas, y una segunda fase desde los
compartimentos profundos con una t1/2 de
eliminacin de 50 a 100 horas;
por lo que el equilibrio farmacocintica con estos
territorios tarda varios das en alcanzarse, y las
concentraciones tisulares se mantienen elevadas
durante varios das despus de suspendido el
tratamiento.
Los aminoglucsidos no se metabolizan y se eliminan
por va renal. La eliminacin se produce principalmente
por filtracin glomerular. Un escaso porcentaje sufre
reabsorcin tubular con acumulacin en la corteza
renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.
 Estos frmacos son removidos en forma eficaz por
hemodilisis y en forma menor por dilisis peritoneal.
Para mantener la concentracin plasmtica, despus de
la hemodilisis debe darse la mitad de una dosis
completa.

Situaciones farmacocinticas particulares;

En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de
eliminacin, existiendo una correlacin lineal entre la
creatininemia y la concentracin plasmtica, por lo que
las modificaciones en los valores de creatininemia
deben acompaarse de un ajuste de las dosis.
 La edad determina cambios en el Vd. y en el
filtrado glomerular. El neonato posee un mayor
Vd. lo que ocasiona una disminucin de la
concentracin plasmtica y un aumento de la
t1/2 de eliminacin. Despus de los 5 aos la
situacin es similar a la del adulto. Por eso entre
los 6 meses y los 5 aos las dosis a utilizar son
mayores y los intervalos entre las mismas ms
prolongados.
En los ltimos meses del embarazo y en el post-
parto el Vd. aumenta al igual que el
aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2
de eliminacin.
 FARMACODINAMICA
A diferencia de los betalactmicos, la capacidad
bactericida de los aminoglucsidos depende de
la concentracin srica alcanzada. Cuanto
mayor es sta, ms rpida es la accin
bactericida. Ello conduce a una rpida
reduccin del inculo bacteriano y explica, en
parte, el sinergismo con los betalactmicos,
cuya actividad se relaciona indirectamente con
el inculo. Otra utilidad de reducir rpidamente
el inculo es disminuir el surgimiento de
resistencias
El efecto post-antibitico (EPA) de los
aminoglucsidos, o perodo en que el germen
permanece sin multiplicarse despus que la
concentracin srica disminuy por debajo de los
niveles de la CIM (concentracin inhibitoria
mnima), es prolongado. El EPA vara con el tipo
de germen, la Cmx y el tiempo de exposicin al
antibitico. A mayor Cmx o mayor dosis, mayor
EPA.
Como la actividad bactericida de los
aminoglucsidos es dosis-dependiente y su EPA
prolongado, pueden ser administrados en 1 sola
dosis diaria. Con ello se ha observado mayor
eficacia y menor toxicidad. Sin embargo en
infecciones graves y en pacientes con
neutropenia severa aun no hay suficiente
experiencia para administrarlos de esta manera.
 USOS FARMACOLOGICOS
Gentamicina;
Por su bajo costo continan siendo de eleccin
en infecciones intrahospitalarias severas
causadas por enterobacterias o P. aeruginosa,
en instituciones donde el nivel de resistencia es
bajo.
Asociada a betalactmicos o glucopptidos, se
indican para tratar las endocarditis infecciosas
(EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis,
Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.
 Endocarditis infecciosa.

Combinada con betalactmicos

antipseudomonas resultan tiles para tratar
infecciones graves por P. aeruginosa.
Para tratar la brucelosis se le asocia a
Tetraciclnas. Para infecciones por Lysteria
monocitogenes se asocia a ampicilina.
Se emplea asociada a ampicilina para hacer la
profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras
genitourinarias o gastrointestinales, en paciente
con alto riesgo de esa enfermedad.
En infecciones urinarias puede usarse en
monoterapia.
 Amikacina;
Es el aminoglucsido de mayor espectro
antibacteriano.
Debe reservarse para infecciones graves o
producidas por microorganismos resistentes a
otros aminoglucsidos, o enfermos
inmunodeprimidos.
Es til en el tratamiento de infecciones por
Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun
intracellulare y ciertas especies de
mycobacterias de rpido crecimiento.
Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el
paciente neutropnico febril.
Nocardia asteroides
Tobramicina;
In vitro resulta ms activa que gentamicina frente a
cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero
menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos
hallazgos no han sido confirmados in vivo.
Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la
tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis
qustica e infeccin crnica por P. aeruginosa, con
mejora de la funcin pulmonar y reduccin sustancial
de la frecuencia de hospitalizacin.
Desafortunadamente los estudios farmacocinticos por
dicha va son inadecuados no permitiendo estandarizar
su uso.
Es menos nefrotxica y ms costosa que la
gentamicina.

Netilmicina;
Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y
tobramicina, pero puede ser activa contra algunas cepas
de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es ms
activa contra P. aeruginosa.
Presenta menos ototoxicidad que otros
aminoglucsidos
 Estreptomicina;
Se usa asociada a otros antibiticos. Asociada a
tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de
brucelosis. En la tuberculosis se la emplea
asociada a otras drogas antituberculosas.
Actualmente integra la 2 lnea de drogas
antituberculosas.
En la EI por Enterococcus spp. resistente a
gentamicina, se lo asocia a ampicilina o
vancomicina.
Kanamicina;
Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen
ser actualmente resistentes.

Paronomicina;
Es activa contra varios parsitos: Entamoeba
histolytica, Taenia saginata, Taenia solium,
Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, etc.
 DOSIFICACION
Los aminoglucsidos son antibiticos de uso parenteral
(i.v. o i.m.); excepto la estreptomicina que solamente se
usa por va i.m., generalmente en una sola dosis diaria.
El resto de los aminoglucsidos por va i.v, pueden
administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis
fraccionada o en dosis diaria nica. En la forma
convencional o fraccionada, el intervalo de su
administracin es cada 8 o 12 horas.
La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/kilo para la
gentamicina y de 5 a 7,5 mg/kilo para la amikacina.
 EFECTOS ADVERSOS
Ototoxicidad; Afecta la rama coclear como la vestibular.
Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con
aminoglucsidos. El mecanismo de entrada de los
aminoglucsidos a las clulas del odo interno depende
de la dosis, presentando una cintica de rpida
saturacin. La acumulacin en el rgano coclear sera
mayor cuando la administracin de la droga es
continua, en relacin con la discontinua. El
compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en
general se presenta una vez suspendida la
administracin.
 El dao es acumulativo con los reiterados
tratamientos. Puede existir cierta recuperacin si
la droga se suspende precozmente. Los
pacientes aosos son ms susceptibles.
Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los
pacientes tratados con aminoglucsidos. Se
relaciona directamente con la cantidad del
frmaco administrado (dosis altas y tratamientos
prolongados). Estos frmacos se acumulan en la
corteza renal donde inducen cambios
morfolgicos. La lesin ms importante se
produce en las clulas del tbulo renal proximal.
Tambin se producen lesiones en el glomrulo.
La entrada del aminoglucsido a la clula
epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis
dependiente, por lo que la administracin
fraccionada o en infusin continua resultan ms
nefrotxicas que la dosis diaria nica. Se
manifiesta por disminucin de la capacidad de
concentracin, proteinuria, cilindruria y
reduccin del filtrado glomerular. Se produce
aumento de creatininemia, hipokalemia,
hipocalcemia e hipofosfatemia.
La infusin continua es ms nefrotxica que las dosis
intermitentes, y sta ms que la dosis diaria nica.
Habitualmente es reversible al suspender el
tratamiento. Los factores que se asocian a mayor
riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo
femenino, insuficiencia heptica o renal previa,
hipotensin arterial, administracin concomitante de
otros frmacos nefrotxicos (furosemida,
vancomicina, anfotericina B).
Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con
poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona
directamente con la Cmx. Se observa casi
exclusivamente como resultado de una
irrigacin peritoneal o administracin i.v.
rpida. Se potencia en pacientes con miastenia
graves o cuando se utiliza concomitantemente
con curarizantes.
Se debe a la inhibicin de la liberacin
presinptica de acetilcolina y al bloqueo de los
receptores post-sinpticos de la misma.
Su efecto se revierte rpidamente con el uso de
calcio i.v.
 INTERACCION
FARMACOLOGICA
Diurticos. Furosemida y cido etacrinico aumentan
la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos
Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por
v.o. alteran la flora intestinal con lo que se reduce la
sntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta
el efecto de los anticoagulantes orales.
Antibiticos betalactmicos. Su uso conjunto con
aminoglucsidos tienen un efecto sinrgico, si bien no
deben ser administrados en el mismo lquido de
infusin.
 La alteracin de la pared bacteriana que producen los
betalactmicos favorece la penetracin de los
aminoglucsidos en la clula bacteriana.

Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad

a nivel de la placa motora. Cuando se utilizan en
pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede
producirse paro respiratorio.