SEBASTIAN CAMILO MEDINA RIVERA

RESIDENTE PRIMER AO PEDIATRIA

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
 SE CARACTERIZA POR UNA DISREGULACION DEL SISTEMA INMUNE, DADA POR
LA INHABILIDAD DE REGULAR LA HOMEOSTASIS DE LOS LINFOCITOS A TRAVES
DE LA APOPTOSIS.

ESTA PERSISTENCIA DE LINFOCITOS CIRCULANTES VA A GENERAR UN

AUMENTO EN LA RESPUESTA AUTOINMUNE EN ALGUNOS NIVELES LO QUE VA A
LLEVAR A LAS MANIFESTACIONES CLINCIAS CLASICAS Y A LAS ALTERACIONES
HEMATOLGICAS SECUNDARIAS.

TIENE UNA IMPORTANTE ASOCIACION GENETICA

 INCIDENCIA Y PREVALENCIA DESCONOCIDAS

CASOS ESTIMADOS A NIVEL MUNDIAL SE CALCULAN EN ALGUNOS MILES. SIN

ESTADISTICAS CERTERAS.

ALTO SUBDIAGNOSTICO POR LA VARIEDAD DE SINTOMAS QUE PUEDEN

CONFUNDIRSE CON OTRAS CONDICIONES COMO EL SINDROME DE EVANS U
OTROS LINFOPROLIFERATIVOS
 PREDOMINIO MASCULINO SEGN COHORTES FRANCESA Y DEL NATIONAL
INSTITUTES OF HEALTH.
EN FAMILIAS CON MUTACION FAS LOS HOMBRES TIENEN 75% DE
PROBABILIDAD VS 53% DE LAS MUJERES.
2/3 DE LOS PACIENTES TIENEN IDENTIFICADO UN DEFECTO GENETICO.
EL GEN FAS TIENE LA MAYORIA DE LAS MUTACIONES ENCONTRADAS.
FAS = AUTOSOMICO DOMINANTE. POCAS VECES DE NOVO.
LAS MUTACIONES EN EL FAS LIGANDO Y CASPASA 10 SON RARAS.
LAS MUTACIONES EN CUALQUIER DOMINIO DEL FAS
PUEDEN CAISAR EL MISMO FENOTIPO AUTOINMUNE
Y LINFOPROLIFERATIVO.

LOS LINFOMAS SECUNDAROS SON ASOCIADOS A

LAS MUTACIONES QUE AFECTAN LOS ICD DEL FAS.

PENETRANCIA DE LA MUTACION FAS A NIVEL CELULAR

CASI DEL 100% SIN EMBARGO A NIVEL CLINICO ES DE
MENOS DEL 50%
EL FENOTIPO ALPS RESULTA DE UNA APOPTOSIS DEFECTUOSA DE LOS
LINFOCITOS, MEDIADA POR LA VIA FAS/FAS LIGANDO.

NORMALMENTE ESTA VIA LIMITA EL TAMAO DEL COMPARTIMENTO

LINFOCITARIO, ELIMINANDO LOS LINFOCITOS AUTOREACTIVOS.

LOS DEFECTOS EN LA APOPTOSIS POR LA VIA FAS, CONLLEVAN A UN AUMENTO

EN LA PERSISTENCIA Y LA POBLANCION DE LINFOCITOS ANTIGENO
ESPECIFICOS.

ADICIONALMENTE SE CREE QUE JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN LA

TRANSFORMACION MALIGNA DE LOS LINFOCITOS DE UNA MANERA SIMILAR.
 INICIO DE
SINTOMAS LINFOPROLIFERACION
PROMEDIO A HEPATOESPLENOMEGALIA
LOS 3 AOS

INICIO MANIFESTACIONES
POSTERIOR A AUTOINMUNES SOBRE
LOS 3 AOS LINFOPROLIFERATIVAS
 EXPANSION Y PERSISTENCIA DE
POBLACIONES LINFOCITICAS, NO
ELIMINADOS POR APOPTOSIS. DAO
LINFOPROLIFERACION EN COMPARTIMENTO LINFOIDE.
CRONICA NO
MALIGNA. LINFADENOPATIA CRONICA,
ESPLENOMEGALIA CON O SIN
DESTRUCCION DE HEMATIES Y
MENOS FRECUENTE HEPATOMEGALIA
LINFADENOPATIAS TIENDEN A DISMINUIR EN LA SEGUNDA DECADA DE
LA VIDA, MIENTRAS LA ESPLENOMEGALIA PERSISTE.

LA LINFOPROLIFERACION TIENE VARIACIONES NO CICLICAS QUE AUN

NO TIENEN UNA CAUSA CLARA. INFECCIONES PUEDEN CAUSAR
AUMENTOS O DECENSOS NO CLAROS.

GENERALMENTE EL PRONOSTICO ES BUENO Y POCOS INDIVIDUOS

REQUIEREN TRATAMIENTOS INMUNOSUPRESORES DE LARGO TERMINO
AUTOINMUNIDAD
MAS COMUN EN HOMBRES QUE EN MUJERES.
NO SIEMPRE PRESENTE AL MOMENTO DE DIAGNOSTICO
NO SE CONRRELACIONA CON LA INTENSIDAD DE LA
LINFOPROLIFERACION
APROXIMADAMENTE DE 2 A 3 AOS DESPUES DE LOS SINTOMAS
HEMATOLOGICOS
SE HA ASOCIADO A LA EXPOSICION A AGENTES INFECCIOSOS QUE
ACTIVEN EL SISTEMA INMUNE
AUTOANTICUERPOS PUEDEN SER DETECTABLES AUN SIN
MANIFESTACIONES CLINCIAS DE AUTOINMUNIDAD.
AUTOINMUNIDAD
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE CON COOMBS POSITIVO
PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE
NEUTROPENIA AUTOINMUNE (MENOS COMUN)
CITOPENIAS AUTOINMUNES PRESENTES EN 52% DE LOS
PACIENTES.
LA COMBINACION O ALTERNANCIA ENTRE ESTAS
MANIFESTACIONES ES FRECUENTE Y SE PUEDE INTERPRETAR
COMO SINDROME DE EVANS. (T DOBLEMENTE NEGATIVOS)
EXTENDIDOS DE SANGRE PERIFERICA (HEMOLISIS), MEDICION DE
AUTOANTICUERPOS Y NIVELES DE RETICULOCITOS PUEDEN AYUDAR A
DISTINGUIR MANIFESTACIONES AUTOINMUNES DE ESTA PATOLOGIA.

OTRAS MANIFESTACIONES AUTOINMUNES PUEDEN APARECER, ALGUNAS DE

ELLAS CON PATRON FAMILIAR

GLOMERULONEFRITIS
HEPATITIS AUTOINMUNES
GUILLAIN BARRE
UVEITIS
IRIDOCICLITIS
POCA AFECCION ENDOCRINA O ARTICULAR
LINFOMA.
AUMENTA EL RIESGO DE LINFOMA DE HODGKIN Y NO HODGKIN
NO REQUIERE DE PRESENCIA DE EPSTEIN BARR
SE SABE QUE LOS FAS TIENEN ROL SUPRESOR PARA TUMORES
HAY UN AUMENTO DE RIESGO DE 14% PARA LNH Y 51% PARA LH.
EDAD MEDIA DE DETECCION A LOS 18 AOS
PROPORCION 3.5 A 1 ENTRE HOMBRES Y MUJERES
LA MAYORIA DE CELULAS B LA MAYORIA CON AFECCION DEL
DOMINIO FAS.
PRESENCIA DE LINFOCITOS T ALFA BETA DOBLEMENTE NEGATIVOS

NIVELES ELEVADOS DE INTERLEUKINA 10

NIVELES DE VITAMINA B12 ELEVADOS

APOPTOSIS MEDIADA POR FAS DEFECTUOSA EN PRUEBAS IN VITRO

ELEVACION DE GAMMA DELTA DNT CELLS, CD8+CD57+ T CELLS

CLINICO + PARACLINICO

CRITERIOS
> 6 MESES DE LINFADENOPATIA O ESPLENOMEGALIA NO MALIGNA Y NO INFECCIOSA
ELEVACION DE LAS CELULAS T EN SANGRE PERIFERICA CON EXPRESION DE RECEPTORES ALFA
BETA T. PERO FALTA DE CORECEPTOR CD4 Y CD8 EN EL CONTEXTO DE CONTEOS LINFOCITICOS
NORMALES O ELEVADOS
PRIMARIOS
DEFECTO EN APOPTOSIS LINFOCITICA
MUTACIONES EN FAS, FASLG, o CASP10
SECUNDARIOS
ELEVACION DE Fas ligand (FasL), interleukin-10 (IL-10), vitamin B12, or interleukin-18 (IL-18)
HALLAZGOS INMUNOHISTOLOGICOS COMPATIBLES EN PATOLOGIA
CITOPENIAS AUTOINMUNES CON IgG ELEVADA
HISTORIA FAMILIAR POSITIVA
 ENFERMEDAD DE INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE
SINDROME DE HIPERIGM
SINDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO A X
SINDROME DE WISKOTT ALDRICH
ENFERMEDAD DEL ANTIGENO 4 DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS
AUNTOINMUNES POR STAT3
LIPOPOLISACARIDASA DEFICIT
 EL TRATAMIENTO VA ENFOCADO A LAS 3 PRINCIPALES MANIFESTACIONES
CLINICAS DE LA ENFERMEDAD.

LINFOPROLIFERACION

AUTOINMUNIDAD

LINFOMA
LINFOPROLIFERACION
GLUCOCORTICOIDES
TACROLIMUS
CICLOSPORINA
SIROLIMUS
MICOFENOLATO

MANEJO DE MANERA PROGRESIVA

NO SE RECOMIENDA ESPLENECTOMIA DE RUTINA. (AUMENTO DE SEPSIS

SIN DISMINUCION DE LINFOPROLIFERACION)
AUTOINMUNIDAD
GLUCOCORTICOIDES
TACROLIMUS
CICLOSPORINA
SIROLIMUS
MICOFENOLATO
RITUXIMAB
INMUNOGLOBULINA EN ALTAS DOSIS
PLASMAFERESIS
BORTEZOMIB
LINFOMA
LINEAMIENTOS CLASICOS PARA LINFOMA

TRATAMIENTO CURATIVO TRANSPLANTE DE MEDULA.

DESARROLLO DE LINFOMA
CITOPENIAS SEVERAS Y REFRACTARIAS
INMUNOEFICIENCIA SEVERA DURANTE INMUNOTERAPIA
FENOTIPOS SEVEROS
INFECCIONES BACTERIANAS RECURRENTES POR ESPLENECTOMIA

CONSEJERIA GENETICA
EN GENERAL LOS PACIENTES PRESENTAN BUEN PRONOSTICO,
CON AUTOLIMITACION DE LAS MANIFESTACIONES

POCOS PACIENTES REQUIEREN LARGOS TRATAMIENTOS

INMUNOMODULADORES

SE BUSCA PREVENIR COMPLICACIONES

 Rao VK, Oliveira JB. How I treat autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 2011;
118:5741.
Shah S, Wu E, Rao VK, Tarrant TK. Autoimmune lymphoproliferative syndrome: an update
and review of the literature. Curr Allergy Asthma Rep 2014; 14:462.
Rao VK, Carrasquillo JA, Dale JK, et al. Fluorodeoxyglucose positron emission
tomography (FDG-PET) for monitoring lymphadenopathy in the autoimmune
lymphoproliferative syndrome (ALPS). Am J Hematol 2006; 81:81.
Bleesing JJ. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Curr Pharm Des 2003;
9:265.
Rieux-Laucat F, Blachre S, Danielan S, et al. Lymphoproliferative syndrome with
autoimmunity: A possible genetic basis for dominant expression of the clinical
manifestations. Blood 1999; 94:2575.
Bride KL, Vincent T, Smith-Whitley K, et al. Sirolimus is effective in relapsed/refractory
autoimmune cytopenias: results of a prospective multi-institutional trial. Blood 2016;
127:17.