HISTORIA

Los registros ms antiguos

de las enfermedades por
priones corresponden a las
observaciones efectuadas
a mediados del siglo XVIII
sobre una enfermedad que
afectaba a las ovejas en
muchos pases de Europa

Por sus sntomas se las

denomina:
- scrapie en Inglaterra
- traberkrankheit desSchafes
en Alemania
- la tremblante du mouton en
Francia
1936
los trabajos de Cuill y Chelle:
Demostraron el carcter contagioso de la
enfermedad y su largo perodo de
incubacin
1959, Hadlow relaciona el scrapie con
una rara enfermedad endmica de los
nativos de Nueva Guinea, kuru.
Algunos aos ms tarde, Gajdusek y sus
colaboradores , contagian
experimentalmente a los chimpancs,
comprobando la transmisibilidad de la
enfermedad.
Poco despus, Gibbs y colaboradores
contagian la enfermedad de CreutzfeldtJacob(CJD) a los chimpancs

HISTORIA
En los aos siguientes distintas encefalopatas fueron
transmitidas experimentalmente a los animales y
son clasificadas entonces como encefalopatas
espongiformes transmisibles (TSEs).
-El sndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker
(GSS) en los humanos
-La encefalopata transmisible en el visn o
encefalopatas de crvidos silvestres (chronic
wasting disease o CWD
Curiosamente, durante la ltima dcada se
descubren nuevas formas de encefalopatas
espongiformes transmisibles.
- La encefalopata espongiforme bovina (BSE)
- La encefalopata espongiforme en el gato
- Encefalopatas espongiformes en el nyala , el ciervo
eland, el oryx de Arabia y el kudu

De estas
nuevas TSEs,
la
encefalopata
espongiforme
bovina es la
de mayor
publicidad al
demostrarse
su
transmisin al
hombre como
vCJD

Prion: Proteinaceous
Infectious Particle, es el
agente infeccioso
responsable de varias
enfermedades
neurodegenerativas
encontradas en los
mamferos formado por
una protena carente de
genoma
y cidos nucleicos
El
Prin, protena
codificada por un gen
celular, presenta dos
isoformas:
-Normal (PrP)
-Anormal (PrPcs) o
infecciosa

DESARROLLO
Las enfermedades por priones son todas
producidas por la forma alterada de una
protena celular funcional (PrPC) que ha
podido perder su funcin normal pero que
ha adquirido la capacidad de transformar
la forma normal en patolgica
Esta protena se acumula en el cerebro de
animales enfermos, dando lugar a la
estructura esponjosa de la corteza cerebral
que da nombre a la enfermedad.
La protena del prin normal tiene
una secuencia de aminocidos
(estructura primaria) idntica a la
protena de prin patgena
La diferencia entre las dos recae
en la estructura secundaria y
terciaria, o sea, en su plegamiento
En humanos, el gen que codifica
para PrP se ha localizado
en el brazo corto del cromosoma
20

PROPAGACION
Se debe a una reaccin en cadena
cuando una protena patgena
(PrpCs) (rica en estructura 2ria
lminas beta) induce a una cambio
configuracional a una protena sana
Prp.
las protenas con lminas beta son
muy resistentes a las enzimas
proteolticas, al calor y no se
disuelven en agua
Caracter
stica
nica

Interacciona con una molcula de

protena normal, le cambia la
conformacin y la hace capaz de
convertir las estructuras de ms
protenas normales

Ya producida la protena
anmala, su contacto con
las cadena PrP, modifica a
estas ltimas y el proceso
se amplifica de manera
exponencial
La presencia de PrP parece ser
indispensable, y de hecho,
modelos carentes o nulos de PrP
( ratones transgnicos knockout)
inoculados con material cerebral
infectado con scrapie no
desarrollan la enfermedad

Es importante esclarecer
las diferencias entre los
patgenos conocidos y los
priones para darnos cuenta
que estos carecen de
cidos nucleicos (DNA y
RNA)

BACTERIAS

VIRUS

Poseen un genoma de DNA

que sirve de base para la
herencia genetica

Poseen un genoma formado

por un acido nucleico que
sirve de molde para la
replicacin.

PRIONES

Carece de acidos nucleicos,

en la particula infecciosa.

Estan compuestos de acidos Estan compuestos por acidos

nucleicos, ribosomas,
nucleicos ,proteinas y
membranas y
generalmente otros
macromoleculas.
componentes

El unico componente es la
proteina PrPsc

Induce una respuesta inmune Induce una respuesta inmune

No inducen una respuesta

inmune

Trnscribe e inserta el genoma

Induce una cambio
en una celula huesped para
Puede replicarse por fisin u
conformacional para reclutar
poder ocupar la maquinaria
otros metodos.
mas proteinas patogenas y
enzimatica de esta y
asi propagarse
reproducirse.

Grandes cantidades de pptidos anormales se acumulan dentro de

las estructuras que forman parte del mecanismo endoctico de las
neuronas (lisosomas) y ello es lo que desencadena la vacuolizacin
y la muerte de dichas clulas.

El cambio caracterstico en estas encefalopatas es la

degeneracin espongiforme, difusa o relativamente focal

ESTRUCTURA DE LOS
PRIONES

COMPARACION PrPSc VS PrPc

Estructura

PrPSc

PrPC

Globular

Extendida

La protena prin
Resistencia a la proteasa
S
No
celular humana (hPrPC
o simplemente PrPC)
Presencia de Scrapie en fibrillas
S
No
consta de 253
aminocidos
la PrPSc tambin
Localizacin dentro o sobre las clulas
Vesculas
Mbna
Citoplamticas
Plasmticas
contiene la misma
cantidad de residuos,
idnticos a los que se
Multiplicacin
Das
Horas
deduce de la secuencia
del gen que codifica
para Ambas
la protena
prin son codificadas por un nico gen llamado
isoformas
normal
PRNP, que en el ser humano se localiza en el brazo corto del
cromosoma 20
PrPC y PrPSc poseen un peso molecular aparente de 33-35 kDa en geles
de SDS poliacrilamida. Despus del tratamiento con protenasa K (serin
hidrolasa de amplio espectro para la digestin general de protenas en
muestras biolgicas), PrPSc se acorta a un tamao de 27-30 kDa, en
tanto que PrPC desaparece como consecuencia de la digestin

La PrPC es sintetizada en los ribosomas del retculo endoplsmico (RE) y

es translocada de manera cotraduccional al interior de esta organela,
debido a la accin de una secuencia seal constituida por los primeros
22 aminocidos del extremo amino terminal (N-terminal) de la protena
(Hlscher et al, 2001). Una vez dentro del RE, la secuencia seal
(residuos 1-22) es escindida en forma proteoltica, como parte del
procesamiento postraduccional normal al cual es sometido la protena.
De igual forma, ocurre la eliminacin de 22 aminocidos de su extremo
carboxilo terminal (Cterminal)
Luego del procesamiento de los fragmentos N- y
C- terminales, tanto PrPC M.B. Sabaini y L.A.
Dettorre La protena prin humana como PrPSc
poseen un total de 209 residuos. El dominio Cterminal, un segmento altamente hidrofbico,
contiene una seal para la incorporacin de una o
dos cadenas de oligosacridos conocidas como
glicosilfosfatidilinositol (GPI), probablemente en la
serina nmero 231 (Prusiner, 1982, 1984, 1995,
1998; Coria, 2002). El GPI se une covalentemente
a los lpidos de la membrana plasmtica de las
clulas, de manera que la protena queda
expuesta al medio extracelular. Cerca del
extremo N-terminal, se localiza una regin que
contiene de 5 a 6 repeticiones en tandem del
octapptido PHGG(G/S)WGQ (entre los residuos

Este dominio, junto con dos residuos de histidina en las posiciones 96 y

111, constituye un sitio de unin de Cu2+.
Por otra parte, el dominio N-terminal posee adems una secuencia
palindrmicas, AGAAAAGA, que podra estar involucrada en la
fribrillognesis (Jobling et al, 1999). Continuando con el anlisis de la
secuencia aminoacdica, luego de las repeticiones octapeptdicas, la
PrP posee un segmento central, altamente conservado, rico en
aminocidos hidrofbicos (aminocidos 110/113 a 128). Esta secuencia
constituye un dominio transmembrana. La PrPC muestra dos sitios
susceptibles de glicosilacin. Como se analizar posteriormente, este
evento postraduccional se produce particularmente en forma de N
glicosilacin, en las asparaginas 181 y 197. Por ltimo, cabe destacar
la formacin de un nico puente disulfuro entre los residuos de cistena
179 y 214

Estructura primaria de la protena prion (PrPC). N-t: extremo amino

terminal; C-t: extremo carboxilo
terminal; N: Asparagina; S: azufres de residuos de cistena, involucrados
en el puente disulfuro; GPI: glicosilfosfatidilinositol; H1, H2, y H3:
regiones de estructura secundaria alfa helicoidales caractersticas.
Adems se muestra una comparacin con el ncleo resistente a
proteinasa de PrPSc. Los nmeros de la figura indican la posicin en la
cadena polipeptdica.

Morfologa estructural de
la PRP
Constituido por una protena normal PRP, que
debido a una predisposicin gentica (10%
de
los casos), o a la presencia de un agente
transmisible (prion), se transforma en una
protena P-Scrapie-Insoluble (PRPSC), y que
se polimeriza en una estructura fibrilar
patognomnica de las Encefalitis
Espongiformes Humanas (EEH).

Morfologa estructural de
la PRP
En condiciones normales, la molcula de PrPC adopta
una disposicin enmadejada, plegada en mltiples
hlices (espirales o cilndricas) denominadas hlices-.
Dividido en dos subdominios: un subdominio largo en
forma de hebilla (hairpin), constituido por la H1 y las
laminas antiparalelas, y un subdominio puramente
alfa helicoidal, que contiene las estructuras H2 y H3

Modelos postulados para la estructura terciaria de PrPC y PrPSc. [A]: Estructura tridimensional de la
PrPC. N-t: extremo amino terminal; C-t: extremo carboxilo terminal; H1, H2 y H3: regiones de
estructura secundaria en a - hlice; S1 y S2: hojas b antiparalelas 1 y 2. Propuesto por Huang et al,
1994. [B]: Modelo tridimensional de la PrPSc, propuesto por Huang et al, 1996. Adaptado de Prusiner,
1996. Protena prinica celular (PrPC) Protenas prinica Scrapie (PrPSc) Forma normal o fisiolgica
Forma anormal o patgena No transmisible Transmisible Anclada a membrana por un grupo GPI Libre
y agregable extracelularmente Rica en hlices- Rica en hojas- Sensible a proteasas Parcialmente
resistente a proteasas Sensible a agentes fsicos y qumicos y a tratamientos estndar de
desinfeccin Resistente a radiacin ionizante, ultravioleta y a tratamientos estndar de esterilizacin.

Morfologa estructural de
la PRP

tres regiones
de
irregularidad
estructural

ENFERMEDADES POR PRIONES

son un conjunto de enfermedades

neurodegenerativas,

ETIOLOGA Y
CARACTERIZACIN DE LAS
ENFERMEDADES POR PRIONES

NEUROINVASIN

enfermedad de
Creutzfeldt Jakob (ECJ)
Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob
familiar (ECJf)
Aunque esta forma ha ocasionado
candente debate se sabe que entre
el 10 y 15% de personas con ECJ
tienen una historia familiar
consistente con una herencia
autosmica dominante.

comprende tanto la transmisin horizontal

(individuo-individuo) como la vertical (madre-hijo),
as como la existencia de una predisposicin
gentica.
al proceso por el cual los priones migran desde el sitio
de inoculacin, por ejemplo, el aparato digestivo
(ingesta de derivados bovinos contaminados con
BSE), hasta el sistema nervioso central donde causan
la sintomatologa y la alteracin histolgica clsica de
estas Enfermedades.
Es la ms comn de las enfermedades humanas
causadas por priones, conocida desde 1920-21
cuando Creutzfeldt y Jakob describieron los primeros
casos. La enfermedad se encuentra en todo el mundo
con prevalencia cercana a 1 paciente por milln de
habitantes.

Los pacientes en las fases tardas usualmente declinan y tienden al

estado de mutismo aquintico y eventualmente mueren en el lapso de
1 a 2 aos segn se indica en los cuadros 3 y 4.

Figura 3. Aspecto clsico del cambio

espongiforme. Esta imagen es
sensiblemente idntica si se trata
de un paciente con Kuru, como en
este caso, o con demencia de
Creutzfeldt-Jakob y cuando vemos el
cerebro de una oveja con Scrapie,
de un visn con encefalopata de
este tipo o el de una vaca loca
(cortesa de D.C. Gajdusek)

Figura 4. Una folia cerebelosa que

muestra la desaparicin
prcticamente total de las clulas
de la capa granulosa de un hombre
de 65 aos fallecido por
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
espordica H&E 100x aprox.

ENFERMED
AD

SIGNOS

EDAD

DURACIN

Kuru

Ataxia - demencia

40 aos (29 - 60)

3 meses - 1 ao

ECJ

Demencia - ataxia mioclonias

60 aos (17 - 83)

rara < 40

1 - 2 aos

ECJf

Demencia - ataxia mioclonias < 60

1 ao

GSS

Ataxia - demencia tarda

< 60 (20 - 60)

2 - 10 aos

IF

Insomnio - disautonoma
ataxia - demencia

45 + - 10

1 ao

ECJnv

Cambios Comportamentales adultos jvenes

demencia tarda

1 - 5 aos

Cuadro 3. Manifestaciones clnicas de las enfermedades por priones Modificado

de Johnson R. y Gibbs CJ, 1998.
Dficit cognoscitivo (demensia)
Incluyendo anormalidades psiquitricas y comportamentales
Mioclonas
Signos piramidales, extrapiramidales, cerebelosos
Dficit visual cortical
Movimientos extraoculares anormales
Disfuncin vestibular, dficit sensorial, disautonoma
Signos de neurona motora inferior
Cuadro 4. Principales signos clnicos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
espordica. Brown P, Gibbs CJ Jr y cols, 1994

ENFERMEDAD DE
GERTSMANN-STRAUSSLERSCHEINKER
La descripcin original fue realizada en 1936 en una familia
austriaca que presentaba disartria, ataxia, demencia y signos
piramidales y extrapiramidales; es una enfermedad autosmica
dominante caracterizada por severa ataxia cerebelosa acompaada
de paraparesia
espstica
La presencia de varios
tipos de placas
en la corteza cerebral y
an ms en la cerebelosa en forma focal o difusa,
inmunoreactivas a los anticuerpos anti PrP humanos
constituyen caracterstica patolgica fundamental asociada su
a degeneracin del tracto espinocerebeloso.
Figura 7. Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob en un hombre
de 60 aos de Cartagena de
Indias. Tras tres aos de
evolucin la atrofia cerebral es
muy severa y puede notarse
aumento simtrico del volumen
ventricular atribuible a la
prdida de masa.

INSOMNIO FATAL (IF)

Cerca de 20 casos entre parientes y 7 casos espordicos no familiares
totalizan la estadstica actual de esta rara variedad de enfermedad por
priones.

ENCEFALOPATA
ESPONGIFORME BOVINA
(EEB) Y NUEVA
VARIANTE DE LA
ENFERMEDAD DE
La EEB se identifica por primera vez en Inglaterra entre 1985-86 y de manera muy rpida
CREUTZFELDT-JAKOB
se propagextensamente
por el Reino Unido convirtindose en la zoonosis ms
impactante
al finalizar el siglo XX
(VCJ)
NUEVA VARIANTE DE LA
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB (VCJ).
El 6 de abril de 1996 la revista Lancet nos trajo la preocupante noticia de que
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tiene una nueva variante que cada vez
ms est demostrando que su causa es el consumo de derivados de animal
afectado por EEB.

PREVENCIN Y CONTROL

Para prevenir las enfermedades de etiologa prinica y en

primer lugar la nueva variante de Creutzfeldt Jakob es
necesario romper la cadena de transmisin, para eso el
ejemplo ya existe y lo anotamos antes al referirnos a la
desaparicin del Kuru tras el abandono del canibalismo
por parte de las etnias afectadas en la Nueva Guinea.

ENFERMEDAD

SIGNOS

EDAD

DURACIN

Kuru

Ataxia - demencia

40 aos (29 - 60)

3 meses - 1 ao

ECJ

Demencia - ataxia mioclonias

60 aos (17 - 83) rara

1 - 2 aos
< 40

ECJf

Demencia - ataxia mioclonias

< 60

1 ao

GSS

Ataxia - demencia tarda

< 60 (20 - 60)

2 - 10 aos

IF

Insomnio - disautonoma ataxia

- demencia

45 + - 10

1 ao

ECJnv

Cambios Comportamentales demencia tarda

adultos jvenes

1 - 5 aos

Cuadro 3. Manifestaciones clnicas de las enfermedades por

priones Modificado de Johnson R. y Gibbs CJ, 1998

Dficit cognoscitivo (demensia)

Incluyendo anormalidades psiquitricas y comportamentales
Mioclonas
Signos piramidales, extrapiramidales, cerebelosos
Dficit visual cortical
Movimientos extraoculares anormales
Disfuncin vestibular, dficit sensorial, disautonoma
Signos de neurona motora inferior

Cuadro 4. Principales signos clnicos de la enfermedad de

Creutzfeldt-Jakob espordica. Brown P, Gibbs CJ Jr y cols, 1994.

NEUROINVASION
Se denomina neuroinvasin al
proceso por el cual los priones
migran desde el sitio de
inoculacin, hasta el sistema
nervioso central

Etapas de neuroinvasion

LINFOINVASIN

NEUROINVASIN

Dependen de
la presencia de
linfocitos B

produccin de la
linfotoxina-

Transmisin hereditaria
15% de todos los casos de enfermedades por priones
Herencia autonmica y dominante
La mutacin es responsable de una mayor
susceptibilidad a la enfermedad

Transmisin
infectocontagiosa

Comprende:
La aparicin de la partcula infecciosa en
el husped.
El desarrollo de la enfermedad o
proliferacin del patgeno.

Transmisin espontanea
Son enfermedades de humanos y
animales que afectan primariamente el
SNC
No es una respuesta inmune
Agentes causales tienen propiedades
inusuales
Presencia de vocalizacin microscpica del
tejido cerebral y del depsito de una
isoforma anormal, resistente a las
proteasas, de una glicoprotena de
membrana denominada protena prinica.

TRANSMISIN EN
ODONTOLOGA
1. Prcticas de Endodoncia:
Por tiranervios, fresas, limas, en
maniobras
de aperturas y extirpacin del paquete
vsculo-nervioso.
2. En Periodoncia: Por raspaje y curetaje
seo.
3. En ciruga Maxilo-Facial: Implantes
dentarios, seos y seos con relleno no
autognico