U.T.M.O.

Enfermedad de Injerto
contra husped aguda.
Dr. Gilberto Israel Barranco Lampn

Caso clnico
Paciente masculino de 30 aos de edad con
diagnstico de LLA de alto riesgo en el da +19
PosTAloCPH de SP de donador HLA compatible,
esquema
de
acondicionamiento
BuCy,
presenta rash en cara posterior y anterior de
trax y abdomen, adems de evacuaciones
lquidas sin moco ni sangre (1200 ml en 24 hrs)
y en las PFH presenta BT de 3 mg/dl.

Caso clnico
Donador

Receptor

Edad

32

30

Sexo

Femenino

Masculino

Tipo sanguneo

O+

A+

CMV

IgG+

IgG+

Caso clnico
Diagnstico:

Caso clnico
Diagnstico:

a) EICHa.
b)EVO.

c) Mucositis.
d) Sepsis.
e) Toxicodermia.
f) Hepatitis

EICH aguda
Definicin
Consiste en el reconocimiento como extraos
de antgenos del receptor por parte de los
linfocitos T del donante.
Los linfocitos T activados del donante daan
las clulas epiteliales del receptor tras una
cascada inflamatoria que se inicia con el
rgimen de acondicionamiento.

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Definicin
Criterios de Billingham:
El
implante
debe
inmunocompetentes.

contener

clulas

El receptor debe tener aloantgenos que

difieran de los del donante o reconocer
autoantgenos de forma inadecuada.
El receptor debe ser incapaz de producir
respuesta inmune contra el injerto.

Billingham RE (1996) The Biology of Graft-versus-Host Reactions,

pp. 21-78. Academic Press, New York.

EICH aguda
Definicin
Tipo EICH

Definicin

Aguda clsica

Se presenta en los primeros 100 das posT,

caractersticas distintivas de EICHa, en
ausencia de EICHc.

Agudo
persistente,
recurrente o de
inicio tarda.

Casos presentes ms all de los 100 das posT,

caractersticas distintivas de EICHa, en
ausencia de EICHc

Crnica clsica

Se presenta despus del da 100 de trasplante,

caracteristicas distintivas de EICHc.

Superpuesta

En cualquier momento, carctersticas de EICHa

y EICHc presentes.
National Institutes of Health consensus development project on criteria for
clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging
working group report.

Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945.

EICH aguda
Epidemiologa

9% a 50% de los pacientes que reciben un

TAloCPH.

National Institutes of Health consensus development project on criteria for

clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging
working group report.

Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945.

EICH aguda
Bases Genticas.

Factores dependientes de
HLA
Factores
independientes de HLA

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
HLA
Brazo corto del cromosoma
6.
3500 kb.

Abbas, A. et al. Inmunologa Celular y molecular. 7a

ed.Elsevier. Pp 117-134

EICH aguda
HLA
HLA I: HLA-A, HLA-B, HLA-C

HLA II: HLA-DP, HLA DQ,

HLA-DR
HLA III: Genes que
codifican C2, C4, TNF-

Abbas, A. et al. Inmunologa Celular y molecular. 7a

ed.Elsevier. Pp 117-134

EICH aguda
HLA

Appelbaum, F. et al. Thomas

Hematopoietic Cell Transplantation. 4 Ed.
Wiley-Blackwell, pp 145-161

EICH aguda
HLA
HLA-I

Glucoprotenas que se
expresan
en
la
superficie de casi todas
las clulas nucleadas.
Su principal funcin es
la
presentacin
de
pptidos a los LTCD8

HLA-II
Glucoprotenas que se
expresan sobretodo en
clulas
presentadoras
de
antgeno
(macrfagos,
clulas
dendrticas, clulas B).
Presenta
pptidos
procesados a los LTCD4.

Abbas, A. et al. Inmunologa Celular y molecular. 7a

ed.Elsevier. Pp 117-134

EICH aguda
HLA
HLA-III

Codifica
componentes
del complemento C4,
C2, factorB y citocinas
inflamatorias incluido el
TNF.

Abbas, A. et al. Inmunologa Celular y molecular. 7a

ed.Elsevier. Pp 117-134

EICH aguda
HLA
HLA-I
Cadenas
polipeptdicas

- (44-47kD)
Microglobulina
2 (12kD)

Localizacin de
aminocidos
polimrficos

Dominios 1 y 2

Lugar de unin
para correceptor
de Linfocito T

CD8 se une a la
regin 3

Tamao de la
hendidura de
unin al pptido

Pptidos de 8 a
11 aminocidos

Nomenclatura

HLA-A, HLA-B,
HLA-C

Abbas, A. et al. Inmunologa Celular y molecular. 7a

ed.Elsevier. Pp 117-134

EICH aguda
HLA
HLA-II
Cadenas
polipeptdicas

- (33kDa)
- (28kDa)

Localizacin de
aminocidos
polimrficos

Dominios 1 y 1

Lugar de unin
para correceptor
de Linfocito T

CD4 se une a la
2

Tamao de la
hendidura de
unin al pptido

Pptidos de 10-30
aminocidos o
ms

Nomenclatura

HLA-DR, HLA-DQ,
HLA-DP

Abbas, A. et al. Inmunologa Celular y molecular. 7a

ed.Elsevier. Pp 117-134

EICH aguda
HLA

Abbas, A. et al. Inmunologa Celular y molecular. 7a

ed.Elsevier. Pp 117-134

EICH aguda
Bases Genticas.

Factores dependientes de
HLA
Factores
independientes de HLA

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
No-HLA
Polimorfismos en
citocinas.

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase efectora
Dao tisular causado
por el
acondicionamiento.
Translocacin de
antgenos bacterianos.
Liberacin de citocinas
inflamatorias (IL-1,
TNF, IL-6, INF).

Front. Immunol., 18 July 2014

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase efectora

Front. Immunol., 18 July 2014

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase efectora

Front. Immunol., 18 July 2014

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase de induccin y
expansin
Activacin de las
clulas T por las CPA del
receptor.
Las Clulas T activadas
producen IL-2 e INF.
Amplificacin de la
activacin de LT,
activacin de
macrfagos.
Inflamacin.
Front. Immunol., 18 July 2014
Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase de induccin y
expansin

Front. Immunol., 18 July 2014

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase de induccin y
expansin

Front. Immunol., 18 July 2014

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase efectora

Produccin de dao
citotxico por parte de
los linfocitos T
activados a las clulas
del receptor.

Front. Immunol., 18 July 2014

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa
Fase efectora

Front. Immunol., 18 July 2014

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58

EICH aguda
Fisiopatologa

Front. Immunol., 18 July 2014

Graft-versus-host disease
Ferrara, James LM et al.
The Lancet , Volume 373 , Issue 9674 , 1550 - 1561

EICH aguda
Factores de riesgo

Blood Mar 2011, 117 (11) 3214-3219

EICH aguda
Factores de riesgo

Blood Mar 2011, 117 (11) 3214-3219

EICH aguda
Factores de riesgo
Factor

Mayor riesgo de EICH aguda

si:

Compatibilidad donante/receptor

Diferencias de HLA o DnE

Edad del paciente y donante

Mayor edad

Relacin sexo donante/receptor

Donante mujer, receptor varn

Acondicionamiento

Mayor intensidad

Tipo de progenitores

SP

Tipo de profilaxis de la EICH

No>CyA o MTX> CyA+MTX>DLT

Descontaminacin intestinal

Ninguna

Blood Mar 2011, 117 (11) 3214-3219

Bone Marrow Transplantation (2008) 41, S58S64

EICH aguda
Manifestaciones clnicas
rgano

Manifestacin clnica

Piel

Rash maculo-papular
eritematoso, inicialmente
envuelve palmas y plantas y
puede evolucionar a toda la SC.
Puede ser doloroso o
pruriginoso.
En casos severos bulas.

Hgado

Colestasis con o sin ictericia.

Tracto gastrointestinal

Anorexia, nusea y vmito.

Diarrea lquida, verdosa.
En casos severos con moco y
sangre.
leo paraltico

Br J Haematol. 2012 Jul;158(1):30-45.

EICH aguda
Manifestaciones clnicas
Slo tracto gastrointestinal: 17%
Tracto gastrointestinal y piel: 24%
Tracto gastrointestinal, hgado y piel: 24%
Tracto gastrointestinal e hgado: 9%
Slo piel: 15%
Piel e hgado: 7%
Slo hgado: 4%

Blood. 1998;92(7):2303.

EICH aguda
Manifestaciones clnicas

Blood. 1998;92(7):2303.

EICH aguda
Diagnstico
Clnico.
Biopsias tiles para confirmar el diagnstico,
no deben de retrasar el tratamiento.

Diagnosis and management of acute graft-versus-host

disease.

Br J Haematol. 2012 Jul;158(1):30-45.

EICH aguda
Diagnstico
Hallazgos
histopatolgicos Piel
Grado 0: normal.
Grado 1: Vacuolizacin de la lmina basal y de la
unin dermo-epidrmica.
Grado 2: Vacuolizacin de la lmina basal, clulas
epidrmicas necrticas, infiltrado linfoctico.
Grado 3: grado 2 ms fisuras en la unin dermoepidrmica.
Grado 4: grado 2 ms separacin de la epidermis
de la dermis.
Transplant Proc. 1974;6(4):367.

EICH aguda
Diagnstico
Hallazgos
histopatolgicos Piel

Transplant Proc. 1974;6(4):367.

EICH aguda
Diagnstico
Hallazgos
histopatolgicos
hgado

Dao
en
pequeos.

los

conductos

biliares

Necrosis
periportal
e
infiltrado
linfoctico en el tracto portal.

Transplant Proc. 1974;6(4):367.

EICH aguda
Diagnstico
Hallazgos
histopatolgicos
gastrointestinales
Grado 0: normal
Grado 1: Necrosis de clulas individuales.
Grado 2: Prdida de criptas aisladas.
Grado 3: Prdida de dos o ms criptas
adyacentes con ulceracin.
Grado 4: Denudacin del epitelio

Transplant Proc. 1974;6(4):367.

EICH aguda
Estadificacin
Glucksberg (1974)

EICH aguda
Estadificacin
Glucksberg (1974)

EICH aguda
Estadificacin
International Bone
Marrow Transplant
Registry Severity Index
Estadio

Afeccin

Piel 1

Piel 2 + Hgado o intestino 1 a

2

Piel, hgado o intestino 3

Piel, hgado o intestino 4

Prospective evaluation of 2 acute graft-versus-host (GVHD) grading systems: a joint

SocitFranaise de Greffe de Molle et Thrapie Cellulaire (SFGM-TC), Dana Farber Cancer Institute
(DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) prospective study.

Caso clnico
Paciente masculino de 30 aos de edad con
diagnstico de LLA de alto riesgo en el da +19
PosTAloCPH de SP de donador HLA compatible,
esquema
de
acondicionamiento
BuCy,
presenta rash en cara posterior y anterior
de
trax
y
abdomen,
adems
de
evacuaciones lquidas sin moco ni sangre
(1200 ml en 24 hrs) y en las PFH presenta
BT de 3 mg/dl.

EICH aguda
Pronstico

Prospective evaluation of 2 acute graft-versus-host (GVHD) grading systems: a joint

SocitFranaise de Greffe de Molle et Thrapie Cellulaire (SFGM-TC), Dana Farber Cancer Institute
(DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) prospective study.
Blood. 2005;106(4):1495.

EICH aguda
Profilaxis
Metotrexate +
ciclosporina

Curso corto de
metotrexate (das +1,
+3, +6, +11) en
combinacin con
ciclosporina (6 meses)

Methotrexate and cyclosporine versus cyclosporine alone for

prophylaxis of graft-versus-host disease in patients given HLAidentical marrow grafts for leukemia: long-term follow-up of a
controlled trial.

Blood. 1989;73(6):1729.

EICH aguda
Profilaxis
Tacrolimus +
Metotrexate

Al menos igual de
efectivo que la
ciclosporina.

EICH aguda
Profilaxis
Tacrolimus +
Metotrexae

Al menos igual de
efectivo que la
ciclosporina.

Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506)

with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease
prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation.

Blood. 1998;92(7):2303.

EICH aguda
Profilaxis
Sirolimus+ tacrolimus

Riesgo de SOS.
Eficaz en DNR .

Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations

for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168

EICH aguda
Profilaxis
Micofenolato de
mofetilo+ inhibidor de
la calcineurina

Igual de efectivo que el

uso de metotrexate,
con disminucin de
mucositis.
Usado comnmente en
RIC.

Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations

for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168

EICH aguda
Profilaxis
Otros

Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations

for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168
.

EICH aguda
Profilaxis
Otros

EICH aguda
Profilaxis
Otros
Eliminacin de Linfocitos
T
Su empleo se ve limitado
por el mayor riesgo de
fallos de implante, el
retardo
en
la
reconstitucin inmune, la
mayor
incidencia
de
infecciones por CMV y,
fundamentalmente,
la
mayor
incidencia
de
recidivas leucmicas
Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations
for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168

EICH aguda
Tratamiento
Primera lnea

Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease.

Br J Haematol. 2012 Jul;158(1):30-45. Epub 2012 Apr 26.

EICH aguda
Tratamiento
Segunda lnea

EICH aguda
Tratamiento
Segunda lnea

EICH aguda
Tratamiento
Mortalidad segn
respuesta