Clase Nefropatia Lupica

Nefritis
Lupica
Dr. Dayan A. Salado G.

Residente de Nefrologa
C.H.Dr.A.A.M
2013.
Definicin
Nefritis
lpica (NL):
Compromiso renal del Lupus Eritematoso
Sistmico (LES).
Constituye uno de los ms importantes
factores que determinan la evolucin y

pronostico del paciente (morbimortalidad).
Segn el grado de compromiso renal puede
llegar a la perdida completa de la funcin renal

en el curso de unas semanas o algunos aos.
Sara M. Mariani, MD, PhD. Conference report Lupus Nephritis: diagnosis, therapy, and outcomes. Highlights of the 7th International
Congress on SLE and Related Conditions; May 9-13, 2004; New York, NY.
Introduccin
En
pacientes con LES hasta un 75% de

los pacientes desarrollan anormalidades
en el urinlisis.
La
anormalidad mas frecuente es la

proteinuria.
Los
estudios mas recientes estn

tratando de definir la terapia ptima
para el manejo de la NL.
Clinical features of SLE. In: Textbook of Rheumatology, Kelley, WN, et al (Eds), WB Saunders, Philadelphia 2000.
Epidemiologa
La
enfermedad renal clnicamente

evidente se desarrolla en el 50%
de los pacientes con LES.
En
la mayora de los casos las

anomalas renales se desarrollan
los primeros 6 a 36 meses del
diagnstico de LES.
Seligman VA, Lum RF, Olson JL, et al. Demographic differences in the development of lupus nephritis: a retrospective analysis. Am J
Epidemiologa
El
fenotipo femenino tiene mayor riesgo

de desarrollo de LES y por lo tanto de NL.
La
relacin mujer:hombre para el

desarrollo de LES es:
2:1 en nios.
4.5:1 en adolescentes
12:1 en adultos
2:1 en adultos mayores de 60 aos.
Burthon R. MD et al. Types of renal disease in systemic lupus erythematosus;UpToDate 19.3; Last Review Fri Sep 30 2011.
Epidemiologa
En
el estudio realizado por Seligman

VA et al. se encontr que pacientes
masculinos, menores de 33 aos, no
europeos tienen mayor riesgo de
desarrollo de NL de forma temprana.
La
evidencia de disminucin de la TFG

es una manifestacin poco comn en
los primeros aos de enfermedad.
Seligman VA, Lum RF, Olson JL, et al. Demographic differences in the development of lupus nephritis: a retrospective analysis. Am J
Fisiopatogenia
Los
complejos inmunes son mayoritariamente DNAAnti-DNA.
Tambin
pueden verse agregados de cromatina, C1q,

laminina, Sm, La, Ro, ribosomas y la ubiquitina.
Los
complejos inmunes de depositan tanto a nivel

mesangial, subendotelial como subepitelal.
El
sitio de depsito de los inmunocomplejos se

relaciona con las caractersticas del antgeno y el
anticuerpo.
Mannik M, Merrill CE, Stamps LD, Wener MH. Multiple autoantibodies form the glomerular immune deposits in
patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003; 30:1495.
Fisiopatogenia
Complejos
de gran tamao o de cargas

negativas se depositan en el mesangio y
espacio subendotelial.
Los
antgenos catinicos o dirigidos a las

clulas epiteliales se depositan en el espacio
subepitelial.
Algunos
estudios sugieren que la presencia

de anti-C1q, se correlaciona con el desarrollo
de LN.
Horvth L, Czirjk L, Fekete B, et al. High levels of antibodies against Clq are associated with disease activity and nephritis but
not with other organ manifestations in SLE patients. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:667
Fisiopatogenia
Estudios
genticos han sugerido que

la presencia de polimorfismo en el
receptor Fc-gamma-RIIIa-F158
predispone al desarrollo de LN.
Hasta
el momento no se ha podido
determinar con certeza la causa de
la predisposicin al desarrollo de LES
en poblaciones de etnia negra.
Karassa FB, Trikalinos TA, Ioannidis JP, Fc gamma RIIIA-SLE meta-analysis investigators. The Fc gamma RIIIA-F158 allele is a risk factor
for the development of lupus nephritis: a meta-analysis. Kidney Int 2003; 63:1475.
Clasificacin
El
primer intento de clasificacin

fue realizado por Pirani y Pollak
en Buffalo, Nueva York en 1974.
Publicado
por primera vez en

1975, esta clasificacin se
enfocaba nicamente en la
lesin glomerular.
Jan J. Weening MD et al.; The Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus Erythematosus Revisited; ASNFebruary 1,
2004vol. 15no. 2241-250
Clasificacin
McCluske RT: Lupus nephritis. In: Kidney Pathology Decennial 19661975,edited by Sommer SC, East Norwalk CT,
Appleton-Century-Crofts, 1975, pp 435450
Clasificacin
En
1982 la clasificacin de la OMS fue

modificada nuevamente por el Study of
Kidney Diseases in Children.
Esta
clasificacin contena un nmero de

subclases que la hacan difcil de utilizar.
Se
introduce la clase VI para constatar la

presencia de glomerulonefritis
esclerosante avanzada
2004vol. 15no. 2241-250
Clasificacin
2004vol. 15no. 2241-250
Clasificacin
Para
poder introducir los avances clnicopatolgicos y fisiopatognicos, y a su vez eliminar

inconsistencias la OMS propone una nueva
clasificacin.
Esta
clasificacin guarda relacin con la de 1974,

sin embargo introduce diferencias cuantitativas y
cualitativas entre la clase III y IV.
Su
objetivo principal es estandarizar las

definiciones, y promover la reproducibilidad y
uniformidad en los reportes de distintos centros.
2004vol. 15no. 2241-250
Clasificacin
Clasificacin
Nefritis lpica con cambios

mesangiales mnimos (clase I)
Clasificacin
Clasificacin
Los
cambios histolgicos en la nefritis lpica

clase II se manifiestan clnicamente como
hematuria microscpica con o sin proteinuria.
La
hipertensin arterial es rara.
No
se asocia a Sd. Nefrtico o Insuficiencia

renal.
El
pronstico renal es excelente y no necesita

terapia especfica a menos que progrese a un
estado mas avanzado.
Nefritis lpica mesangial proliferativa (clase II)
Clasificacin
Clasificacin
Otros
hallazgos histolgicos que se asocian a un

peor pronstico son:
Necrosis fibrinoide
Presencia de crescents.
Alteraciones a nivel vascular y tubulointesticial.
El
pronstico renal en estos pacientes es variable.
El
dao renal progresivo es menos comn y grave

cuando menos del 25% de los glomrulos estn
afectados (primeros 5 aos).
Schwartz MM, Kawala KS, Corwin HL, Lewis EJ. The prognosis of segmental glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus.
Clasificacin
Nefritis lpica membranoproliferativa

(clase III-IV)
Clasificacin
Nefritis lpica membranosa (clase V):
Clasificacin
Nefritis lpica esclerosante

avanzada
Nefritis lpica esclerosante avanzada: Se observa un glomrulo con

esclerosis global, tincin HyE.
Clasificacin
Rich SA. De novo synthesis and secretion of a 36-kD protein by cells that form lupus inclusions in response to alpha-
Clasificacin
Ferluga D, Jerse M, Vizjak A, Hvala A, Rozman B, Kos-Golja M, Bren AF. Correlation among WHO classes,
histomorphologic patterns of glomerulonephritis and glomerular immune deposits in SLE.
Clasificacin
Tron F, Ganeval D, Droz D. Immunologically-mediated acute renal failure of nonglomerular origin in the course of systemic lupus
erythematosus [SLE]. Report of two cases. Am J Med 1979; 67:529.
Clasificacin
Gelfand J, Truong L, Stern L, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura syndrome in systemic lupus erythematosus: treatment
with plasma infusion. Am J Kidney Dis 1985; 6:154.
Clasificacin
Gonzalez-Crespo MR, Lopez-Fernandez JI, Usera G, et al. Outcome of silent lupus nephritis. Semin Arthritis Rheum 1996; 26:468
Espectro clnico de la
nefritis
lpica
Sd. Nefrtico:
GN aguda:
proteinuria > 3 g/d
hypoalbuminemia
hyperlipidemia
Sedimento urinario
variable
Sedimento urinario activo

Hipertensin arterial
Edema
Proteinuria variable
Nefritis Lpica
RPGN:
Sedimento urinario
activo
Proteinuria
Hipertensin arterial
Crescents
Microangiopata
trombtica:
PTT / SHU
Sd. Antifosfolpido
TVR
Sedimento
urinario activo:
Hematuria
Piuria estril
Proteinuria
Cilindros
Marcadores bioqumicos
Brad H. Rovin et al; Biomarkers for Lupus Nephritis: The Quest Continues; Clin J Am Soc Nephrol
Nuevos marcadores
bioqumicos
Estudios
recientes de tipo
prospectivo estn tratando de
identificar nuevos marcadores que
puedan predecir el curso clnico de la
NL.
Se
han clasificado en tres grupos:
Marcadores que anticipan recadas
renales.
Marcadores que anticipan el desarrollo
Nuevos marcadores
bioqumicos
Diagnstico
El
diagnostico de Nefritis Lpica es basado

en hallazgos clnicos y de laboratorio.
La
determinacin de clase y actividad y/o

cronicidad, y por ende del pronstico se
basa en hallazgos histolgicos.
La
NL puede ser la primera manifestacin

clnica del LES en un 20-40% de los
pacientes.
Geoffrey R. Bihl, Michelle Petri and Derek M. Fine. Kidney biopsy in lupus nephritis: look before you leap. Nephrol Dial Transplant
(2006) 21: 1749-1752
Diagnstico
(2006) 21: 1749-1752
Diagnstico
Los
objetivos de la biopsia renal

en NL son:
Diagnstico de nefritis lpica
Pronstico de acuerdo a:
Clase histopatolgica
ndices de actividad y cronicidad
Eleccin del tratamiento
Control del tratamiento
(2006) 21: 1749-1752
Factores pronsticos
El
LES tiene un curso clnico diverso,

variando de una enfermedad
relativamente benigna a una
rpidamente progresiva con falla
multiorgnica y muerte.
Se
han establecido factores que

indican un mal pronstico desde el
punto de vista de dao renal.
Sara M. Mariani, MD, PhD. Conference report Lupus Nephritis: diagnosis, therapy, and outcomes. Highlights of the 7th
International Congress on SLE and Related Conditions; May 9-13, 2004; New York, NY.
Factores de mal
pronsticos
Factores de mal
pronsticos
Factores de mal
pronsticos
Factores de mal
pronsticos
Estratificacin segn
severidad de la enfermedad
Dimitrios T. Boumpas, Prodromos Sidiropoulos and George Bertsias. Optimum therapeutic approaches for lupus nephritis:
what therapy and for whom? Nature Clinical Practice Rheumatology, November 2005 vol 1 N 1.
Tratamiento
Jan J. Weening, Vvette D. DAgati, Melvin M. Schwartz et al. The classification of glomerulonephritis in systemic
lupus erythematosus revisited. Kidney Int., Vol- 65 (2007) pp. 521-530
Tratamiento
NL
Clase I y VI: No requieren

tratamiento especfico.
NL
Clase II: Puede requerir

tratamiento si la proteinuria es
mayor de 1000 mg/d. se debe
considerar el uso de prednisona en
dosis bajas a moderadas (2040mg/d) por 1-3 meses e ir
disminuyendo progresivamente.
.
Jan J. Weening, Vvette D. DAgati, Melvin M. Schwartz et al. The classification of glomerulonephritis in systemic
lupus erythematosus revisited. Kidney Int., Vol- 65 (2007) pp. 521-530
Tratamiento
NL
Clase III y IV: En estos casos existe un alto

riesgo de progresin a ERC, se requiere terapia
agresiva.
NL
Clase V: Requieren de terapia

inmunosupresora si presenta 1 o ms de los
siguientes hallazgos:
Sd. Nefrtico persistente y severo.
Aumento en la creatinina srica.
Lesiones mixtas membranosas y proliferativas.
Proteinuria > 3.5 g/da que persiste a pesar del uso de
IECAs y control riguroso de la PA.

Tratamiento
Tratamiento
Terapia
de induccin:
En la dcada de los 70s y principios de
los 80s el tratamiento de NL se basaba

en una combinacin de glucocorticoide
(GC) y ciclofosfamida oral (CYC).
Debido a la alta toxicidad de la
exposicin prolongada y continua a la

CYC oral, esta fue suplantada por CYC IV.
Tratamiento
En
1986 se realiz el primer estudio por la

NIH utilizando Ciclofosfamida IV (CYC).
Compar IV CYC/GC, PO CYC/GC, AZA/GC.
Anlisis
subsecuentes mostraron que los

esquemas que contenan CYC consiguieron
mejor sobrevida renal a 10 aos.
Desde
este momento se consider el uso de

la CYC IV como terapia Gold Standard para
NL.
Austin HA III, Klippel JH, Balow JE, et al. Therapy of lupu nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl
Su
objetivo era reducir la exposicin total a la CYC y

minimizar su toxicidad.
Compar
el esquema de la NIH de alta dosis mensual

de CYC IV (o.5 g/m2) por 6 meses vs un esquema de 6
pulsos de dosis baja (500mg) de CYC IV c/2 semanas.
En
ambos brazos se utiliz azatioprina (AZA) como

terapia de mantenimiento, iniciada 2 semanas
posterior a la ltima dosis de CYC.
ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 46, No. 8, August 2002, pp 21212131 DOI 10.1002/art.10461 2002, American
No
hubo diferencias en la tasa de

remisin renal o recadas entre
ambos grupos.
Los
efectos adversos fueron menos

frecuentes en el esquema de dosis
baja de CYC.
ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 46, No. 8, August 2002, pp 21212131 DOI 10.1002/art.10461 2002, American
Estudio
multinacional, de dos fases (induccin y

mantenimiento).
370
pacientes con NL entre clase III, IV y V.
MMF
a dosis de 3 g/d vs CYC IV a 0.5-1.0 g/m 2.
Ambos
grupos recibieron PDN a dosis inicial de 60
mg/d.
Am Soc Nephrol 20: 11031112, 2009. doi: 10.1681/ASN.2008101028
El
estudio no detect diferencias

significativas en las respuestas al
tratamiento entre los 2 grupos.
Fall
en comprobar su principal objetivo,

demostrar superioridad del MMF sobre la
CYC.
Sin
embargo el estudio si mostr diferencias entre

distintos grupos raciales y tnicos.
Posteriores
anlisis revelaron que los pacientes de raza

negra e hispanos respondan mejor al MMF.
Ambos
grupos tienen un riesgo aumentado de

enfermedad agresiva.
Se
concluye que la CYC puede tener eficacia variable

en diferentes grupos raciales.
El
MMF por el contrario parece ser consistentemente

efectivo en todos los grupos raciales/tnicos.
Tratamiento
Terapia
de mantenimiento:
A pesar de una induccin exitosa, las recadas
en NL son frecuentes (10-65%).
Una vez alcanzada la remisin la terapia
de mantenimiento se utiliza para:

Ayudar a mantener la remisin
Prevenir recadas (flares).
Disminuir el riesgo de desarrollar ERCT.
59
pacientes con NL clase III,IV,V.
Recibieron
terapia de induccin con CYC

IV en pulsos ms GC.
Se
asignaron en 3 grupos al azar:
CYC IV en pulsos cuatrimestrales.(0.5-1 g/m2)

AZA oral (1-3 mg/kg/d)
MMF oral (0.5-3g/d)
Contreras G, Pardo V, Leclercq B et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350: 971
La
tasa de sobrevida (P=0.05) y

complicaciones (P=0.02) fue mas baja en
los grupos de MMF y AZA al compararlos
con CYC IV.
El
estudio concluy que la terapia de

induccin con CYC IV seguida por una
terapia de mantenimiento con AZA o MMF
parece ser el esquema mas eficaz y seguro.
Contreras G, Pardo V, Leclercq B et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350: 971
Opciones teraputicas en NL
refractaria
Rituximab:
Segn la evidencia acumulada, rituximab es
efectivo en el tratamiento del LES y de la NL.

Infecciones graves asociadas al tratamiento
con rituximab rara vez se han informado en

pacientes con LES.
En general, el tratamiento combinado con
rituximab y ciclofosfamida parece ser seguro.

Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC et al. B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus:a
longitudinalanalysis of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 15421545.
refractaria
Inhibidores
de calcineurina:
Ciclosporina:
La eficacia y la seguridad de la ciclosporina en el tratamiento
de la NL proliferativa han sido demostrada en estudios abiertos
no controlados.
Es difcil titular su dosis en pacientes con deterioro de la
funcin renal.
Tacrlimus:
En un estudio abierto de nueve pacientes con NL proliferativa
difusa tratados con tacrlimus como terapia de induccin (0,1
mg/kg/da por dos meses, titulados hasta 0,06 mg/kg/da) ms
prednisona, se obtuvo respuesta renal completa en seis
pacientes (67%) y parcial en dos (22%)
Mok CC, Tong KH, To CH, Siu YP, Au TC. Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferative lupus nephritis: an open-labeled pilot
study. Kidney Int 2005
refractaria
Gamaglobulina
hiperinmune IV
(IGIV):
La IGIV se ha utilizado como terapia de
induccin en NL proliferativa con resultados

favorables, con una reduccin en la proteinuria
y en los niveles sricos de creatinina.
Estudios no controlados han mostrado eficacia
de la IGIV en NL membranosa y proliferativa

que no responde a la terapia convencional
Levy Y, Sherer Y, George J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment of lupus nephritis. SeminArthritis Rheum 2000; 29: 321-327.
refractaria
Plasmafresis:
En un estudio aleatorizado controlado, la
adicin de plasmafresis al rgimen

estndar de glucocorticoides y
ciclofosfamida no llev a una mejora
clnica significativa en relacin con
deterioro renal, proteinuria y muerte.
Lewis EJ, Hunsicker LG, Lan SP, Rohde RD, Lachin JM. A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis.The Lupus
Nephritis Collaborative Study Group. N Engl J Med 1992; 326: 1373-1379
Algoritmo de
tratamiento
M. Waldman and GB Appel. Update on the treatment of lupus nephritis. Kidney International (2006) 70,1403-1412.
Tratamiento de NL
membranosa
Evaluacin del
tratamiento
Evaluacin del
tratamiento
Cuando suspender el
tratamiento?
Tratamiento coadjuvante
Gracias

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Dr. Dayan A. Salado G.

Compromiso renal del Lupus Eritematoso

factores que determinan la evolucin y

llegar a la perdida completa de la funcin renal

pacientes con LES hasta un 75% de

anormalidad mas frecuente es la

estudios mas recientes estn

enfermedad renal clnicamente

la mayora de los casos las

fenotipo femenino tiene mayor riesgo

relacin mujer:hombre para el

el estudio realizado por Seligman

evidencia de disminucin de la TFG

complejos inmunes son mayoritariamente DNAAnti-DNA.

pueden verse agregados de cromatina, C1q,

complejos inmunes de depositan tanto a nivel

sitio de depsito de los inmunocomplejos se

de gran tamao o de cargas

antgenos catinicos o dirigidos a las

estudios sugieren que la presencia

genticos han sugerido que

primer intento de clasificacin

por primera vez en

1982 la clasificacin de la OMS fue

clasificacin contena un nmero de

introduce la clase VI para constatar la

poder introducir los avances clnicopatolgicos y fisiopatognicos, y a su vez eliminar

clasificacin guarda relacin con la de 1974,

objetivo principal es estandarizar las

Nefritis lpica con cambios

cambios histolgicos en la nefritis lpica

hipertensin arterial es rara.

se asocia a Sd. Nefrtico o Insuficiencia

pronstico renal es excelente y no necesita

Nefritis lpica mesangial proliferativa (clase II)

hallazgos histolgicos que se asocian a un

pronstico renal en estos pacientes es variable.

dao renal progresivo es menos comn y grave

Nefritis lpica membranoproliferativa

Nefritis lpica membranosa (clase V):

Nefritis lpica esclerosante

Nefritis lpica esclerosante avanzada: Se observa un glomrulo con

Sedimento urinario activo

han clasificado en tres grupos:

Marcadores que anticipan recadas

diagnostico de Nefritis Lpica es basado

determinacin de clase y actividad y/o

NL puede ser la primera manifestacin

objetivos de la biopsia renal

LES tiene un curso clnico diverso,

han establecido factores que

Clase I y VI: No requieren

Clase II: Puede requerir

Clase III y IV: En estos casos existe un alto

Clase V: Requieren de terapia

IECAs y control riguroso de la PA.

En la dcada de los 70s y principios de

los 80s el tratamiento de NL se basaba

exposicin prolongada y continua a la

1986 se realiz el primer estudio por la

subsecuentes mostraron que los

este momento se consider el uso de

objetivo era reducir la exposicin total a la CYC y