GENTICA DEL

CNCER

 El cncer es tanto una enfermedad como la etapa final

de cualquier organismo multicelular. Puede considerarse
como un proceso evolutivo natural.
Son el resultado de una serie de mutaciones somticas y
en ciertos casos de un predisposicin hereditaria.

 El cncer es la consecuencia de una proliferacin

incontrolada de clulas con anomalas en su material
gentico. Las clulas aberrantes que escapan a los
mecanismos que tiene el organismo para evitar la
enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y
perpetan las anomalas en su descendencia.

TIPOS DE CNCER
CARCINOMA: Es el tumor maligno que se origina en la
capa que recubre (clulas epiteliales) los rganos.
SARCOMA: Se trata de un tumor maligno que se origina
en los tejidos conectivos, tales como los cartlagos, la
grasa, los msculos o los huesos.
LEUCEMIA: Popularmente conocido como cncer de la
sangre
LINFOMA: Se denomina as al cncer del sistema
linftico.

 El objetivo de la gentica del cncer es comprender la

va mutacional y selectiva de mltiples pasos que
permiti que una clula somtica normal originara una
poblacin de clulas cancerosas proliferantes e
invasoras.

 Las clulas se encuentran bajo una presin selectiva

potente para evolucionar a clulas tumorales
La evolucin de una clula somtica normal en un tumor
maligno ocurre durante toda la vida de una persona y
tiene que comenzar de nuevo con cada nuevo individuo.
Para que una clula normal se convierta en un tumor
maligno, se requiere que seis defensas independientes
sean incapacitadas por mutaciones.

 Genes que son blanco de estas mutaciones:

Oncogenes: genes cuya actividad normal promueve la
proliferacin celular. Las mutaciones de ganancia de
funcin en clulas tumorales crean formas que muestran
actividad excesiva inapropiada. Las versiones no mutantes
se denominan con propiedad protooncogenes
Genes supresores de tumor (ST): Los productos de los
genes ST inhiben acontecimientos que conducen al cncer.
Las versiones mutantes en las clulas del cncer perdieron
su funcin.

ONCOGENES
Descubiertos cuando ciertos canceres de animales eran
causados por virus
Algunos virus tenan genomas DNA complicados pero
otros eran retrovirus de transformacin aguda con
genomas RNA simples.
Genoma de retrovirus estndar posee tres unidades de
transcripcin:
Gag: protenas de codificacin interna
Pol: codificacin de polimerasa
Env: codificacin de protenas de envoltura

 El descubrimiento de que las propiedades

transformantes de los retrovirus que se transforman en
forma aguda se deba por completo a que posean un
gen extra, el oncogen.
Algn tiempo despus los investigadores descubrieron
que los oncogenes virales eran copias de genes
celulares normales, los protooncogenes, que se
incorporaron de manera accidental a las partculas
retrovirales.

 Los protooncogenes son genes incluidos en el genoma

humano que regulan el crecimiento y la diferenciacin
celular. Sus protenas se expresan en diferentes
momentos del ciclo y son imprescindibles para su
regulacin
Determinados cambios estructurales y/o funcionales en
los protooncogenes contribuyen a la malignizacin de la
estirpe celular, convirtindolos en oncogenes. Estos
oncogenes originarn protenas con expresin/funcin
alterada que favorecern el crecimiento y/o la
invasividad tumoral.

ACTIVACIN DE LOS
PROTOONCOGENES
Comprende una ganancia de funcin que puede ser
cualitativa o cuantitativa
Activacin por amplificacin: las clulas eucariotas estn
formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos
copias de cada gen. En determinadas circunstancias una
de las copias puede multiplicarse miles de veces,
aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la
amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms
habitualmente implicados en la carcinognesis

 Activacin por mutacin de punto: sustitucin de un

par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por
ejemplo G:C por A:T.

 Activacin por translocacin: Cuando una parte de un

cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de
cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a
una alteracin en la transcripcin del DNA.

GENES SUPRESORES DE
TUMOR
Genes que controlan el ciclo celular evitando el
crecimiento excesivo
Cuando se produce una mutacin en estos genes, sus
protenas no se expresan o dan lugar a protenas no
funcionantes, lo que favorece la aparicin del proceso de
carcinognesis, ya que no existe un control de la
proliferacin celular.
Para que estos genes supresores adquieran su
capacidad oncognica, necesitan sufrir mutaciones
independientes en ambos alelos.

 Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin

regulacin, producindose una proliferacin
descontrolada que puede conducir a la formacin de
tumores. Es decir, la alteracin se manifiesta con
carcter recesivo

 Tambin puede ser heredada esta alteracin en la lnea

germinal, lo que explicara el carcter hereditario de
determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en
una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se
hereda alterado, por lo que slo se necesita una
mutacin en el otro alelo, para que se manifieste la
enfermedad.

EJEMPLOS DE GENES ST
GEN DEL RETINOBLASTOMA:
Primer gen en el que se descubri su relacin con el
cncer.
Codifica una protena nuclear, pRB, cuya funcin es la de
bloquear el ciclo celular ante una lesin del DNA. pRB se
une al factor de transcripcin E2F, impidiendo la progresin
del ciclo celular
Si se produce una mutacin en el gen RB se favorecer la
proliferacin incontrolada de la clula.

 GEN P53:
La funcin del P53 en estado normal es la de regulacin del
ciclo celular ante un dao del DNA, por lo que se le ha
denominado "guardin del genoma.
La alteracin de la protena P53 produce inestabilidad
genmica, siendo las clulas incapaces de evitar la
proliferacin o activar la apoptosis, cuando est
comprometida la integridad del ADN, de manera que son
capaces de acumular las mutaciones para completar la
carcinognesis.

 GENES DE SUCEPTIBILIDAD DE DESARROLLAR

CNCER DE MAMA Y OVARIO:
BRCA-1: Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que
conllevan un riesgo elevado de padecer cncer de mama y
tambin de ovario, sobre todo en relacin con edad precoz
(45%) y con historia familiar (90% de los casos).
BRCA-2: Presenta mutaciones en el 40% de los cnceres
de mama de aparicin precoz.

 GEN DEL TUMOR DE WILMS:

Existen 2 tipos:
WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalas
genitourinarias. El gen responsable se encuentra en el
cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos
alelos.
WT-2: presenta anomalas en el cromosoma 11p15 y da
lugar al llamado sndrome de Becwith-Weidemann.

 POLIPOSIS COLNICA
ADENOMATOSA
El gen responsable es el APC, que
se encuentra situado en el
cromosoma 5q21. Presenta
mutaciones, como deleciones,
sustituciones de aminocidos y
prdidas de heterocigocidad. Este
gen se expresa en distintos tejidos,
pero slo produce tumores de
colon. Se utiliza como marcador de
riesgo para cncer de colon
familiar.