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ATEROESCLEROSIS:

De la fisiopatologa a la
medicina basada en evidencia

RELACIN ENTRE LA REDUCCIN PROPORCIONAL EN


EVENTOS Y LA MEDIA DE REDUCCIN DEL C-LDL A 1 AO
Metanlisis prospectivo de la informacin de 90,056 individuos de 14
estudios de estatinas1

Una reduccin de 1 mmol/L (39 mg/dL) en LDL se asoci con ..

40

Reduccin Proporcional en
la tasa de eventos (%EE)

Reduccin Proporcional de
la tasa de eventos (%EE)

50

. 23% reduccin en los


principales eventos coronarios

30
20
10
0
-10

0.5
1.0
(19) (38)

1.5
(58)

2.0
(77)

Reduccin en
c-LDL mmol/L (mg/dL)

1. CTT Collaborators. Lancet 2005;366:12671278.

50

. 21% reduccin en los


Principales eventos cv

40
30
20
10
0
-10

0.5
(19)

1.0
(38)

1.5
(58)

Reduccin en
c-LDL mmol/L (mg/dL)

2.0
(77)

El Continuum Vascular Aterosclertico

Libby P. Sci Am. 2002;286:4655.

ATEROESCLEROSIS

OBSTRUCCION PARCIAL

OBSTRUCCIN TOTAL
Y EVIDENCIA DE TROMBO

CONSECUENCIAS DEL
COLESTEROL ELEVADO
Aterosclerosis

Placa coronaria rica en lpidos

EI LDL-C aumentado, interviene en la


gnesis, crecimiento, progresin y
complicaciones de la placa
ateroesclertica

Adaptado de Ross R. In Hursts The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1139-1159;
Davies MJ.
In Hursts The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1161-1173.

FACTORES LIPIDICOS
Colesterol Total, LDl Colesterol
( nativo y oxidado) HDL Colesterol,
Triglicridos Apo B, Apo A
FACTORES

CELULARES

Linfocitos, Macrfagos, Plaquetas,


Clulas musculares, Clulas
endoteliales.
FACTORES HUMORALES:
CItoquinas, Interleukinas, PCR, MMP.
Factores de coagulacin, Factor tisular,
PAI-1.

Efectos Directos de la Dislipidemia


Acumulacin de lpidos modificados
Activacin de clulas endoteliales
Migracin de clulas inflamatorias
Activacin de clulas inflamatorias
Reclutamiento de clulas de msculo liso
Sntesis y proliferacin de matriz
Formacin de cpsula fibrosa
Ruptura de la placa
Agregacin de plaquetas
Trombosis

Dislipidemia

Desarrollo de la placa de ateroma

Enfermedad progresiva, de inicio


temprano en la vida, asintomtica en etapas
iniciales

La enfermedad aterosclertica afecta


diferentes territorios
*CAPRIE study (n=19,185)

EVC

EAC
7.4%

24.7%

29.9%

3.3%
11.8%

3.8%

19.2%

EAP
Coccheri S. Eur Heart J 1998;
19(suppl):1268.

Progresin de la aterosclerosis

Evolucin:

cardiopata isqumica,
enfermedad cerebrovascular,
enfermedad vascular perifrica.

Inflamacin y Ateroesclerosis

Dnde ocurren la mayora


de los infartos
68%
68%

IAM(%)

60

40
18%
18%

20

<50%

14%
14%

50%70%
>70%
% Estenosis

Falk et al.Circulation.1995;92:657671.
.1995;92:657671.

HIPTESIS DE REMODELADO CORONARIO


DE GLAGOV
Progresin
Expansin compensatoria
preserva dimetro de
lumen

Normal

Enfermedad leve

Enfermedad
moderada

Estrechamiento de
lumen

Enfermedad
severa

Reproduced with permission from Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86:12H-17H; Glagov S, et al. N Engl J Med. 1987;316:1371-1375.

El Infarto de Miocardio es producido a menudo por


Placas que producen Estenosis Leve a Moderada
14%
18%

>70%

120

50-70%
<50%

160

68%

80
40

Total de pacientes con IM

Grado de Estenosis previa al IM

200

0
Falk et al. Circulation 1995;92:657-71

LA PLACA VULNERABLE

Capa fibrosa
delgada
Ncleo lipdico

Reproduced with permission from Falk E, et al. Circulation. 1998;92:657-671.

PATOGNESIS DE LA PLACA
ATEROESCLERTICA
Dao endotelial
Respuesta protectora
produccin de molculas de adhesin celular

nocitos y linfocitos T se adhieren las clulas endotelia


Migran a travs de la pared arterial hacia el
espacio subendotelial
Macrfagos atrapan LDL C oxidada
Clulas espumosas ricas en lpidos
Estra grasa y placa

ACTIVACIN DEL
ENDOTELIO
Endotelio activado
citokinas (IL-1, TNF-)
quimiokinas (IL-8)
Factores de
crecimiento (PDGF)

Monocitos y linfocitos T
son atrados y se adhieren
a las clulas endoteliales

MOLCULAS DE
ADHESION
CELULAR

Proliferacin celular
y estado
protrmbotico
Koenig W. Eur Heart J 1999;1(Suppl T);T19-26.

DISFUNCIN ENDOTELIAL EN
ATEROSCLEROSIS
Autoregulacin
endotelial
Molculas de adhesin

Adhesin de
leucocitos

Aumento de la
permeabilidad
endotelial

Migracin de
leucocitos
hacia la pared
arterial

Ross R.
:115126.
R. N Engl J Med 1999;362
1999;362:115126.

FORMACIN DE LA ESTRA
GRASA
Adherencia y
entrada de
leucocitos

Migracin de
Clulas
musculares
lisas

Formacin
de clulas espumosas

Activacin de clulas T
Adherencia y agregacin de las plaquetas

Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126.

PLACA ATEROESCLERTICA
AVANZADA
Formacin
de
la capa
fibrosa

Acumulacin de
Macrfagos

Formacin del centro


necrtico

Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126

Ruptura de la capa fibrosa con liberacin de sustancias


lipdicas al torrente circulatorio, y con posibilidad de
producir la formacin de un trombo.
(Microscopio electrnico)

Composicin de las Placas Inestables


Gran contenido lipdico
Alto contenido de clulas inflamatorias
Incremento de la Actividad y Expresin de los productos
de Macrfagos y Linfocitos T
Bajo contenido de clulas de msculo liso vascular y de
colgeno
Aumento de la apoptosis de las clulas de msculo liso
vascular
Disfuncin y apoptosis de clulas endoteliales
Falta de accin vasodilatadora
Estado Pro-coagulante

Caractersticas de una placa vulnerable


(inestable)
Reduccin
de CMLV

Aumento de
los
Macrfagos

RIESGO

Acumulacin
de Lpidos

Cpsula Fibrosa
Delgada

CMLV: Clulas de Msculo Liso Vascular


Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis.
The Paul Dudley White lecture 1995. Circulation 1996; 94:2013-2020.

Factores de Riesgo vs Enfermedad


Numerosos
Factores de Riesgo
LDL elevado
HDL bajo
PA alta
Diabetes
Tabaquismo
Sind. Metablico
Lp (a)
Homocisteina
PCR
Lp-PLA2
ApoB/ApoA
Historia familiar
Vida sedentaria
Obesidad
Estrs

?
Mas de 200
factores de riesgo
han sido
reportados

Grosor de Intima-Media de Cartida


Medida por Ultrasonido
Pruebas de
Estructura
Placas arterial
artica y cartida
Detectada por MRI

Calcio Coronario
Medido por CT

ndice tobillo
brazo
Vasorreactividad braquial
por Ultrasonido
Complicacin vascular
Medida por Tonometria Radial
Pruebas de
Funcin arterial
Reactividad microvascular
Medida por Tonometra del dedo
Naghavi M et al. Am J Cardiol 2006;98 (suppl):2H-15H

Mejorando la estabilidad de la placa


Reducir el componente celular inflamatorio
Aumentar el contenido de clulas de msculo liso vascular
Reducir el contenido de lpidos de la placa
Mejorar la funcin de las clulas endoteliales
Reducir la funcin (agregacin) plaquetaria
Anti-coagulacin (anti-trombtico)

ENFERMEDAD VASCULAR
ATEROESCLERTICA
Normal

Estra
Grasa

Placa
Fibrosa

Placa
Obstructiva

Ruptura
De Placa
& Trombosis

Angina
Preinfarto

2000s:
1960s: Proceso Controlable
Irreversible
IAM

Muerte
Coronaria
ACV

Clnicamente Silente

Angina de
Pecho

Enfermedad
Vascular
Perifrica

Incremento de la Edad
P Ganz.

26

LOS NIVELES DE COLESTEROL LDL SE


CORRELACIONAN CON LA PROGRESIN
ANGIOGRFICA
0,06
PLAC-1

0,05
LCAS-1

0,04
Disminucin
del DML
(mm/a)

REGRESS

PLAC-1

0,03
0,02

CCAIT
MARS

CCAIT
MARS

0,01
0
2,1
80

LCAS
2,6
100

MAAS
Tratamiento
Placebo

REGRESS
MAAS
3,1
120

3,6
140

4,1
160

Colesterol LDL (mmol/L, mg/dl)


LDL=colesterol de lipoprotenas de baja densidad; DML=dimetro mnimo
de luz r2=0,71; p=0,0005
Adaptado de Ballantyne CM et al. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 354361

4,7
180

REGRESIN DE LAS PLACAS


ATEROMATOSAS
Estudios clnicos :

Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS )


Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS)
Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS)
Lifestyle Heart Trial (LHT)
The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)*

LA ANGIOGRAFA SUBESTIMA LA CARGA


ATEROSCLERTICA
Pacientes (n=44) con sospecha de EAC
y angiogramas normales

ateroma en USIV

Sin ateroma en USIV

52%

EAC=enfermedad arterial coronaria; IVUS=ultrasonido intravascular


Erbel R et al. Eur Heart J 1996; 17: 880889

48%

LA TCNICA DE IMGENES CORONARIAS POR USIV


Transductor giratorio

Anatoma coronaria normal

Imgenes cortesa del Laboratorio Central de Ultrasonido Intravascular de la Clnica Cleveland

CONSIDERACIONES EN ESTUDIOS
IMAGENOLGICOS
Los estudios angiogrficos indican que se necesitan
reducciones sustanciales en el colesterol LDL (40%) para
disminuir la progresin de la estenosis arterial.
Aunque se ha usado la angiografa coronaria cuantitativa (ACC)
para medir el estrechamiento de la luz, sta puede subestimar
la carga aterosclertica.
El USIV permite medir el volumen de ateroma dentro de la
pared arterial, al combinar una serie de imgenes seccionales
cruzadas del vaso sanguneo en un segmento predefinido.
El USIV ha emergido como la medida ms sensible de la
progresin de la enfermedad coronaria, y como un mtodo
apropiado para evaluar los efectos de la disminucin intensiva
de lpidos sobre la progresin/reversin de la aterosclerosis.

DETERMINACIN POR USIV DEL REA DEL


ATEROMA
La planimetra precisa de la MEE y bordes del luz permite el clculo del rea
transversal del ateroma
Area de MEE

Area de
luz

(Area de MEE Area de


luz)
Imgenes cortesa del Laboratorio Central de Ultrasonido Intravascular de la Clnica Cleveland

MEE = Membrana Elstica Externa

La tcnica del USIV puede detectar


ateromas angiogrficamente silenciosos
Angiograma
Sin evidencia
de
enfermedad

USIV
Poca
evidencia de
enfermedad

ateroma

USIV=ultrasonido intravascular
Nissen S, Yock P. Circulacin 2001; 103: 604616

Estudio REVERSAL
(Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)

VALORES LIPDICOS FINALES Y PORCENTAJE DE


CAMBIO
Valores
lipdicos
(mg/dL)

Pravastatina (n=249)

Atorvastatina
(n=253)

Valor P*

Valor
final

Cambio
(%)

Valor
final

Cambio
(%)

Colesterol total

188 32

-28.4

151 39

-34.1

<0.0001

Colesterol LDL

110 26

-25.2

79 30

-46.3

<0.0001

Colesterol HDL

45 11

+5.6

43 11

+2.9

0.06

Triglicridos

166 92

-6.8

148 95

-20.0

0.0009

*Prueba t de Student no pareado

Nissen SE. JAMA 2004;291:1071-80

Estudio REVERSAL
(Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)

Variable primaria: Cambio en Volumen de Ateroma


4
3,5
3

Progresin (p=0.001*)

2,7

Cambio (%)

2,5
2

p=0.02** entre grupos

1,5
1
0,5

-0,4

0
-0,5

NS (p=0.98*)

-1
Pravastatina
*Test Wilcoxon signed rank; **Test Wilcoxon rank sum.

Atorvastatina
Nissen SE. JAMA 2004;291:1071-80

Cambio en el volumen de
ateroma mm3

REVERSAL: Reduccin en LDL y Reduccin &


Cambio en el Volumen de Ateroma
15

Ambos grupos(N=502)

10
5
0
-5
-10
-15

-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0


% Cambio en LDL

Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80.

10 20

RADIANCE 1 : RESULTADOS
N=904; 2 aos; HDL-C: 81.5 mg/dL torce-atorva, 52.4 mg/dL atorva,
LDL-C 115.1 mg/dL torce-atorva y 143.2 mg/dL atorva.
SBP 2.8 mm Hg ms alta en torce-atorva.
Progresin GIMC en todas las mediciones del grupo torcetrapib-atorvastatina

Cambio anualizado, mm/y


Atorvastatina +
torcetrapib

Atorvastatina
sola

GIMC Max en12 sitios

+0.0047

+0.0053

.87

GIMC Max en 4 sitios

+0.0040

0.0042

.02

GIMC medio en 4 sitios

+0.0038

0.0014

.005

End Point

Kastelein JJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:1620-1630.

ASTEROID
Un estudio para evaluar el efecto de
Rosuvastatina en la carga del ateroma
coronario evaluado mediante ultrasonido
intravascular

Referencia: Nissen S et al. Efecto de la terapia de estatinas de muy alta intensidad sobre la reversin de la
aterosclerosis coronaria. El estudio ASTEROID. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

DISEO DEL ESTUDIO ASTEROID


Pacientes con
EAC, sometidos a angiografa
coronaria
Arteria coronaria objetivo: 50%
de reduccin en dimetro de luz de
un segmento 40 Mm.

Rosuvastatina 40 mg
(n=349 evaluados en una serie de exmenes con USIV)

Sin criterio de colesterol de ingreso


18 aos
Visita:
Semana:

1
6

USIV

2
0

3
13

4
26

5
39

6
52

7
65

8
78

9
91

10
104

Valoracin de lpidos
USIV
lpidos Tolerabilidad lpidos Tolerabilidad
Elegibilidad
Tolerabilidad lpidos
Tolerabilidad
Tolerabilidad
Tolerabilidad

EAC=enfermedad arterial coronaria; ICP=intervencin coronaria percutnea; USIV=ultrasonido intravascular

OBJETIVOS
DEL
ESTUDIO
Primario
Objetivos duales valorados por USIV:

Cambio en VPA en todo el segmento de arteria coronaria


valorado
Cambio en VTA en el segmento de 10 mm ms gravemente
enfermo de la arteria coronaria
Secundario
Cambio en VTA dentro de todo el segmento valorado con
USIV
Cambio en el porcentaje desde el basal, en los niveles de
lpidos y lipoprotenas
VPA = volumen porcentual de ateroma, VTA = volumen total de ateroma

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

La edad promedio de los pacientes


fue 58.5 aos

84% de los pacientes


CARACTERSTICAS BASALES
estaban tomando aspirina

70% de los pacientes fueron


hombres
97% eran blancos

El ndice promedio de Masa Corporal


(BMI) fue 28.4
96% de los pacientes tenan historial
de hipertensin
13% de los pacientes tenan historial
de diabetes
17% de los pacientes tenan historial
de sndrome coronario agudo
25% de los pacientes tenan historial
de infarto al miocardio

53% de los pacientes


estaban tomando IECA
18% de los pacientes
estaban tomando
bloqueadores de receptores
de Angiotensina
85% de los pacientes
estaban tomando nitratos
orgnicos
84% de los pacientes
estaban tomando
betabloqueadores

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Promedio de cambio desde la base(%)

CAMBIO PORCENTUAL# EN LDL, HDL, CT


Y PROPORCIN DE LDL/HDL
30

LDL

HDL

CT

LDL/HDL

20

15%

10
0
-10
-20
-30
- 34%

-40
-50
-60

- 53%

- 59%

LDL=colesterol de lipoprotenas de baja densidad; HDL=colesterol de lipoprotenas de alta densidad; CT=colesterol


total
#

promedio ponderado del tiempo a travs de la duracin de la terapia; * p<0.001

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

ANLISIS DE OBJETIVO: CAMBIO EN EL PORCENTAJE


PROMEDIO DE VOLUMEN DEL ATEROMA

Cambio desde nivel basal (%)

Porcentaje promedio del volumen del ateroma


0
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
-0,5
-0,6
-0,7
-0,8
-0,9

- 0,79%

*p<0,001 por diferencia desde los niveles basales. Prueba de escala signada de Wilcoxon

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Anlisis de objetivo: Cambio en los parmetros


claves de USIV

Cambio desde la base (%)

Volumen promedio del ateroma


en el subsegmento de 10mm Promedio del Volumen Normalizado
ms enfermo
Total del ateroma
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-9
-10

- 6,8%

*
- 9,1%

*p<0,001 por diferencia desde los niveles basales. Prueba de escala signada de Wilcoxon

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Nmero (%) de pacientes que mostraron


reversin, medida por cada parmetro de USIV

Volumen normalizado total del ateroma (VTA)

Parmetro
medido con
USIV

Volumen del ateroma en el subsegmento de


10 mm ms enfermo

78 %

Porcentaje de volumen del ateroma (PVA)

10

20

30

40

50

78 %

60

64 %

70

80

90

Porcentaje de pacientes que mostraron reversin

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

100

En ASTEROID, la rosuvastatina 40 mg fue tomada por ms


TOLERABILIDAD
de 500 pacientes en este estudio de 2 aos.
Rosuvastatina 40 mg fue bien tolerada, con un perfil de
seguridad consistente con la extensa base de datos sobre
seguridad existente
Los aumentos en ALT* fueron bajos (0.2%)
No hubo incrementos clnicamente significativos en CK #
observados en el laboratorio central, y no hubo casos de
rabdomilisis
El nmero de eventos clnicos en el estudio fue demasiado
pequeo para cualquier anlisis importante de la relacin
entre tasa de progresin y morbilidad o mortalidad
*ALT>3xULN en dos visitas consecutivas
#

CK >10 ULN

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

REGRESIN DE
ATEROSCLEROSIS:
Cambio promedio en volumen
total de ateroma mm3 mm3

METAANLISIS DE 4 ESTUDIOS PROSPECTIVOS


1455 PACIENTES C/ IVUS (18/24 M)

LDL-C
Mejor
HDL-C Mejor

nc
e
d
n
Te

Mejor
Peor

JAMA 2007; 297:499-508

ia

00
.
0
<
p

Peor
Mejor

Peor
Peor

<87.5
mg/dL
>7.5%

47

Relacin entre LDL promedio y el cambio en el


porcentaje de volumen de ateroma (PVA) en
2
estudios de USIV
REVERSAL5

1.5

pravastatina

CAMELOT4
placebo

1
Cambio en
porcentaje
de
0.5
volumen
de
ateroma*
0
(%)

ACTIVATE1
placebo

REVERSAL

placebo

atorvastatina

50

60

70

80

90

Media de LDL (mg/dL)

-0.5
-1

A-Plus2

100

Progresin
110

120

Reversin

ASTEROID3

rosuvastatina

ASTEROID y REVERSAL investigaron el tratamiento con estatinas activas; A-PLUS, ACTIVATE y CAMELOT investigaron terapias sin
estatinas, pero incluyeron brazos con placebo que recibieron terapia base con estatinas (62%, 80% y 84% respectivamente).
*El cambio medio en PVA de ASTEROID y REVERSAL; LS cambio medio en PVA de A-PLUS, ACTIVATE y CAMELOT
1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulacin 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al.
JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 22172225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:10711080

MEDICIN DEL GIMC CON ULTRASONIDO B-MODO

Imagen ultrasonogrfico de la arteria


cartida

Medicin del grosr de la


pared ntiima media.

GIMC: TASA DE PROGRESIN


MARCADOR DE RIESGO AUMENTADO DE
EVENTOS
CLAS: Prev. Sec., Varones, Colestipol/Niacina vs Placebo
La tasa de progresin del GIMC
estuvo directamente asociada
con un mayor riesgo de IM y
muerte coronaria a futuro

No se ha generalizado como
estudio para fines pronsticos
de riesgo CV.
No existe suficiente
estandarizacin para su
aplicacin rutinaria en la
prctica clnica.

P< 0.001
Riesgo ECC

Mtodo todava poco


difundido.

2.8
2.3

1.6
1

<0.011 mm/a

0.00110.017 mm/a

0.0180.033 mm/a

>0.033 mm/a

Hodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262-269.

50

ESTUDIOS DE IMGENES
Ensayo

Principales factores de riesgo

METEOR

Hipercolesterolemia

ARBITER

Nivel alto de enfermedad coronaria, nivel alto de


hipertensin e hipercolesterolemia

ASAP

Hipercolesterolemia familiar

CAIUS

Hipercolesterolemia, placa en la cartida

KAPS

Hipercolesterolemia, fumadores

LIPID

Con infarto al miocardio

PLAC-II

Enfermedad arterial coronaria, placa en las cartidas,


hipercolesterolemia

ACAPS

Hipercolesterolemia, placa en la cartida

MARS

Enfermedad arterial coronaria

ESTUDIOS DE REGRESIN: CAMBIOS


ANGIOGRFICOS MNIMOS, GRAN
REDUCCIN DE EVENTOS
FATS
(cido nicotinico
+
+ colestipol)
fluvastatina)

FATS
(lovastatin

STARS
HARP
(dieta + resina)

LCAS
(dieta

+ colestipol)

+% stenosis*
Event reduction
(%)

* As defined by the comparison between the change in the treated group


vs the change in the control.
Brown BG et al. Circulation. 1993;87:1781-1791.

52

ARBITER 3: GIMC A 24 MESES LUEGO DE


PASAR A ESTUDIO ABIERTO C/ AC.
NICOTNICO ER 1 G/DIA
N=130

Total 24 meses
104 pacientes
completados a 2 aos

Resultados de
Laboratorio
HDL-C total 9.5
mg/dL

*
Cambios IMT (mm)

Estudio abierto, 12meses de observacin

R
E
G
R
E
S
I
O
N

Placebo/nico ER
Nico ER/nico ER

LDL-C 81 mg/dL
No efectos glicmicos

*P < 0.05
vs basal

Basal

Taylor AJ et al. Circulation 2005;112:II-179.

12 meses

53

P
R
O
G
R
E
S
I
O
N

24 meses

METEOR
Measuring Effects on Intima Media
Thickness: an Evaluation Of
Rosuvastatin
(Medicin de los efectos en el grosor de
la intima media: una evaluacin de la
rosuvastatina)

Crouse JR III, et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in lowrisk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial.
JAMA 2007;297:1344-1353

DISEO DEL ESTUDIO METEOR


Pacientes (n=984)
Asintomticos para EAC
IMT mxima 1.2<3.5 mm
Hipercolesterolemia media
Hombres (45-70)
Mujeres (55-70)
1
Visita:
Semana: 6

2
4

3
2

Tiempo de estudio
/ elegibilidad

rosuvastatina 40 mg (n =~702)

placebo (n~282)

4
0

5
6

Seguridad
lpidos

6
13

7
26

8
39

9
52

10
65

Seguridad Seguridad Seguridad Seguridad


lpidos
lpidos
CIMT
CIMT

11
78

12
91

Seguridad
CIMT

CIMT= grosor de la intima media de la cartida


Adaptacin de Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238 con permiso de Springer

13
104

Seguridad
CIMT
Lpidos

PUNTOS FINALES DEL ESTUDIO


Primario

Rango de cambio en mm por ao de la mxima medida de GIMC, basado en 12


segmentos de la cartida (pared cercana y lejana en los lados izquierdo y
derecho de la arteria cartida comn (ACC), bulbo de la cartida y la arteria
cartida interna (ACI)

Secundarios

Rango de cambio (en mm por ao) en la medida mxima del GIMC de las
paredes cercanas y lejanas en los lados izquierdo y derecho de:
Arteria cartida comn

Bulbo de la cartida

Arteria cartida interna

Rango de cambio (en mm por ao) en la media del GIMC de las paredes
cercanas y lejanas en los lados izquierdo y derecho de la arteria cartida comn.

Cambios en lpidos y lipoprotenas en comparacin con los datos iniciales.

Seguridad

Adaptado de Crouse III JR et.al.Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238, con permiso de Springer.

PUNTO FINAL PRIMARIO DE METEOR:


RANGO DE CAMBIO DE LA MEDIDA MXIMA DE IMT EN LOS 12
SITIOS DE LA CARTIDA

Interno

Bulbo
Comn

Para cada
segmento

Mxima IMT

La medida mxima de
IMT en cada una de los
12 sitios de la cartida
fue evaluado durante
los 2 aos que dur el
estudio. La tasa de
cambio est calculada.

Tiempo

Izquierda

Adaptado de Crouse III JR et.al.Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238, con permiso de Springer.

Derecha

METEOR CARACTERSTICAS BASALES DE


LOS PACIENTES
Rosuvastatin
(n=702)

Placebo
(n=282)

Sexo Masculino, n (%)

421 (60)

167 (59)

Edad media (SD), aos

57 (6.2)

57 (6.0)

27.1 (4.0)

27.5 (4.0)

223 (32)

111 (39)

Fumadores, n (%)

22 (3)

16 (6)

Hipertensos, n (%)

138 (20)

58 (21)

PromMax del GIMC, 12 sitios


(SD), mm

1.15 (0.19)

1.17 (0.20)

LDL-C, promedio (SD) mg/dL

155 (24.1)

154 (24.2)

IMC promedio (SD), kg/m2


2+ factores de riesgo
cardiovascular, n (%)

Caractersticas basales de la poblacin randomizada, excepto el GIMC y el LDL-C. Estos ltimos


calculados a partir de la poblacin ITT.
SD=desviacin estndar (siglas en ingls); IMC=ndice de masa corporal; PromMax= medida mxima del GIMC. GIMC=
grosor de la ntima media carotidea; LDL-C=colesterol de baja densidad

Crouse JR, et al. JAMA 2007;297; 1344-1353.

METEOR PORCENTAJE DE CAMBIO# EN LDLC, HDL-C, TG, TC Y HDL-C


Mean change from baseline# (%)

20

LDL-C

HDL-C

TG

2.8

Non HDL-C

10.1

8.0

10

TC

0.3

-0.3

-10
-15.7

-20

-30
-33.7

-40
-50
-60

Rosuvastatina 40mg n=624


-48.8

Placebo n=252

Mnima media de los cuadrados ponderada por cambio a travs del tiempo
*p<0.001 vs placebo
#

Crouse JR, et al. JAMA 2007;297344-353.

-45.1

METEOR PUNTO FINAL:

+0.03

Placebo
+0.0131 mm/ao
(n=252)

+0.02

1
0.00

-0.01

Rosuvastatin 40 mg
-0.0014 mm/ao
(n=624)

Tiempo
(aos)

P=NS
(CRESTOR vs. pendiente cero

Regresin

P<0.0001
(CRESTOR vs. placebo)

+0.01

Progresin

Cambio en GIMC en 12 sitios (mm)

TASA DE CAMBIO MAXIMO EN EL GIMC


EN 12 SITIOS DE LA CAROTIDA
ROSUVASTATINA VS PLACEBO

Placebo; Cambio en GIMC (95% CI)

Rosuvastatina 40 mg; Cambio en GIMC (95% C


Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:344-353.

CAMBIO EN EL GIMC
ROSUVASTATINA Y PLACEBO VS ESTADO BASAL
Punto Final

Rosuvastatina
Valor de P
(mm/ao;95% CI) Rosuvastatin
n=624
vs baseline

P value
Placebo
(mm/ao;95% CI) Placebo vs
baseline
n=252

-0.0014

0.32

+0.0131

<0.001

-0.0038

0.004

+0.0084

<0.001

-0.0040

0.11

+0.0172

<0.001

- sitios de la ACI

+0.0039

0.11

+0.0145

0.002

Promedio de GIMC
de 4 sitios de la ACC

+0.0004

0.64

+0.0088

<0.001

10;Max GIMC en 12
sitios de la arteria
carotdea.
0
2 ; MAX GIMC en cada
uno de los 4 sitios:
- sitios de la ACC

- Sitios del bulbo


carotdeo

(-0.0041 to
0.0014)

(-0.0064 to
-0.0013)

(-0.0090 to
0.0010)

(-0.0009 to
0.0088)

(-0.0011 to
0.0019)

(0.0087 to
0.0174)

(0.0043 to
0.0124)

(0.0094 to
0.0251)

(0.0068 to
0.0221)

(0.0064 to
0.0112)

GIMC=grosor de la intima medica carotdea; ACC=arteria cartida comn; ACI=arteria cartida


interna
Crouse JR, et al. JAMA 2007;297344-353.

TOLERABILIDAD

La Rosuvastatina, en el estudio METEOR, a dosis de 40 mg fue


ingeridad por ms de 600 pacientes por un perodo de 2 aos
de estudio..
40 mg de Rosuvastina fueron bien tolerados con un perfil de
seguridad similar al placebo.
En el estudio existi una frecuencia similar de evetos adversos y evenos
adversos serios en el grupo placebo y en el grupo con rosuvastatina
No se reportaron casos de rabdomiolisis, hepatitis ofalla renal
Las elevaciones de la ALT > 3 x sobre el lmite superior normal; tuvieron
frecuencias similares. 0.6% vs 0.4%, rosuvastina y placebo, respectivamente
La enzima CPK se elev en similar frecuencia > 10 x sobre el lmite superior
normal; 0.1%* vs 0.7% for rosuvastatin and placebo respectively
La evidencia de proteinuria tuvo una similar frecuencia ; 0.3% vs 0.4% de
rosuvastatina vs placebo respectivamente.

* Asociado a ejercicio

aumento de proteinuria evaluada por estudio cualitativo con tirilla reactiva en la orina,
comparada vs la medicin base en 2+ durante el estudio.

Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:344-353.

Estudio ENHANCE
The Ezetimibe aNd simvastatin in
Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis
rEgression

Pacientes de 35-75 aos de edad con Hipercolesterolemia familiar


(FH):
Genotipo heterocigoto confirmado y LDL >210 mg/dl
Diagnstico clnico con LDL >210 mg/dl y
Xantomas tendinosos.
Clara historia familiar (menor o hermano con la
enfermedad / autosmico dominante.
ALTO RIESGO DE EVENTOS CV

Objetivo
Evaluar los efectos de la inhibicin de sntesis y absorcin de
colesterol (ezetimibe-simvastatina) en aterosclerosis medida
por GIM carotdeo.

Kastelein et al., Am Heart J 2005;149.

ESTUDIO ENHANCE
Periodo I

Periodo II

Pre-randomizacin

Screening/
Lavado de Lavado
Placebo/
fibrato

Tratamiento (doble ciego)


(N~725)

Ezetimiba/simvastatina 10/80 mg/d

frmaco

Simvastatina 80 mg/d
GIM carotidea
Periodo
de tiempo 10

6 1

a 7
Semanas

12

15

18

21

24

Meses

Kastelein et al., Am Heart J 2005;149.

LDL-colesterol
Cambio porcentual de lnea de base

10
0
10
20
-

P<0.01

30
40
50
60
70

-16.5 %
reduccin

1
Meses
2

1
8

2
4

Simva
EzeSimva

ENHANCE: GIMC

CAMBIOS LDL VS
GIMC CHANGES EN
ESTUDIOS CON TX
HIPOLIPEMIANTES
METEOR (C)

ENHANCE
(S)

ENHANCE
(S+E)
METEOR (A)

Amarenco et al.Stroke. 2004;35:2902

Perspectiva clnica

ENFERMEDAD
TEMPRANA

PROGRESIN DE
LA ENFERMEDAD A TRAVS DEL
TIEMPO

ENFERMEDAD
ESTABLECIDA