Antiinflamatorios No

Esteroideos
Manuel Crisstomo Sols
Jimnez

Introduccin
Las enfermedades degenerativas
como la artritis reumatoide y
osteoartritis son problemas de salud
prevalentes y significativos
actualmente
Afectan a >15% de la poblacin

Introduccin
El producto de dichas enfermedades:
Alrededor de 100 000
hospitalizaciones/ao
Consumo de 2.5% en recursos directos o
indirectos
Los AINEs son dl 3% de la prescripcin
de EUA
Son el principal tratamiento a pesar de
sus complicaciones

Introduccin
Consumidos por >30,000 000 de
personas en EUA
Ventas mundiales >$6 000 000 000
000 al ao
>8 000 000 de recetas anuales
Alrededor de 80 000 hospitalizaciones
y 8 000 muertes anuales.
Slo sintomticos

Introduccin
Los AINEs COX-2 selectivos (Coxibs)
reducen el riesgo de sangrado 1 a 2% en
comparacin con los no selectivos
Tambin han sido identificados como
agentes nefrotxicos
Se ha documentado retencin de sodio,
edema y falla renal aguda.
El riesgo en AINEs selectivos y no
selectivos es similar para falla renal

Historia
Corteza de sauce
cido acetilsaliclico
Inhibicin de la ciclooxigenasa

Historia
Egipto 1,500 a de C
Hipcrates 470-433 a de C
Zumos de hojas de lamo y corteza de sauce

Edmund Stone 1763

los buenos resultados obtenidos con la
corteza del sauce para curar las fiebres

Leroux 1829
Salicina
Antipiresis

1875
Fiebre reumtica, efectos uricosricos

Historia
Hoffman (Bayer) 1853
cido acetilsaliclico

Heinrich Dreser 1899

Aspirina
Demuestra efectos antiinflamatorios

Otros derivados siglos XX

Fenilbutazona 1er AINE 1949

Mecanismos de accin
-Desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa
-Desplazamiento de los pptidos endgenos antiinflamatorios de su
unin a protenas plasmticas
-Inhibicin de la liberacin de enzimas lisosmicas
-Inhibicin de la activacin del complemento
-Antagonizan la produccin o actividad de las quininas
-Inhibicin de la ciclooxigenasa
-Inhibicin de la lipooxigenasa
-Inhibicin de radicales libres
-Agregacin y adhesin de los neutrfilos
-Funcin de los linfocitos
-Actividades de la membrana celular
-Transporte transmembrana
-Captacin de precursores de prostanoides
-Enzimas (NADPH oxidasa, fosfolipasa)
-Sntesis de xido Ntrico

Mecanismo de accin
Insulto
Tensin local y
mayor
permeabilidad
capilar

Una fase
subaguda tarda
que se identifica
ms bien por
infiltracin de
leucocitos y
fagocitosis

Una fase
proliferativa
crnica en que
se advierten
degeneracin y
fibrosis tisulares

-Movilizacin y
activacin de PMN
-Induccin y
produccin de
CICLOOXIGENASA
y LIPOOXIGENASA

IL-1,
IL-1,FNT
FNT
-Sueo
-Sueo
-Fiebre
-Fiebre
-anorexia
-anorexia

-Expresin de molculas de
-Expresin de molculas de
adhesin
adhesin
- Activacin de LB y LT
- Activacin de LB y LT
-Efectos en inflmacin crnica
-Efectos en inflmacin crnica
-Expresin de genes por medio de
-Expresin de genes por medio de
factores de transcripcin; NFkB y APfactores de transcripcin; NFkB y AP1
1

Reclutamiento celular:
-Interacciones con
mediadores solubles
-C5a, Leucotrieno B4
-Interleucilnas: 1, 2, 6, 8
-GM-CSF
-FNT
-Factores de Crecimiento

Mecanismo de accin
PGE2

PGI2

Edema
Incremento de flujo sanguneo
local
Antagoniza vasoconstrictores
Estimulan la movilizacin de
leucocitos

Mecanismo de accin

Mecanismos de accin
Estmulo
nocivo
Radicale
s libres:

Fosfolipasa A2

cido
araquidnico

O2-, H2O2,
etc.

PGH2

Ciclooxigenasa - 2

Ciclooxigenasa - 1
PGG2

endoperoxidaci
n

PGH2

Isomerasa
Tromboxan
o sintetasa

Reductasa

Isoformas COX-1, COX-2

Antiinflamatorios No
Esteroideos

Isoformas COX-1 y COX-2

COX-1 preferencial
(ratio 1)

Indometacina
Naproxeno
Piroxicam
Aspirina
Ibuprofeno

Equipotentes para
COX-2, COX-1

COX-2 Preferencial
(ratio 1)

Diclofenaco

Meloxicam
Nimesulida
Etodolaco

COX-2 Selectivos
(ratio 1)

Celecoxib
Rofecoxib

Otros mecanismos

Propiedades de los AINEs

cidos dbiles
Variabilidad de respuesta
Dependiendo de conversin
enantimera
Activo S (Naproxeno)
Inactivo R (derivados de c propinico)

Unin a protenas >90%

Efectos antiinflamatorios
Eficacia antiinflamatoria demostrada
a principios de los 60s
Fiebre reumtica, AR, espondilitis
anquilosante, gota, osteoartritis, LES
No bien demostrado en: Reiter,
Artritis psorisica, bursitis aguda y
crnica y tendinitis

Efectos Analgsicos
Disminuyen el dolor a dosis ms
bajas que para lograr efecto
antiinflamatorio
Posible bloqueo de transmisin del
dolor o su percepcin en SNC y
mdula espinal en los COX-2

Efectos antipirticos
IL-1

rea preptica del

hipotlamo anterior

rgano vasculoso
de la lmina
terminal

PGE
2

FIEBRE

Antiinflamatorios no
Esteroideos

Otros efectos
Antiagregacin plaquetaria
Depende de la concentracin en la
plaqueta
Aspirina: acetila la COX plaquetaria
Efecto dura 4 a 6 das

Control de dismineorrea
Cierre del conducto arterioso
Sulindaco: elimina plipos rectales

Efectos Teraputicos

Efectos Indeseables

Efectos indeseables

PGE2: favorece flujo

sanguneo hacia la
mdula

PGE2: altera
permeabilidad al agua
y respuesta a ADH

PGE2, PGI2: incrementan o

mantienen flujo renal

sanguneo y excrecin de
agua, incrementan excrecin
de NaCl y secrecin de
renina

PGE2, PGI2: incrementan o mantienen

flujo renal sanguneo y excrecin de
agua, incrementan excrecin de NaCl y
secrecin de renina

PGF2, TXA2: disminucin de

funcin renal en glomerulonefritis

y rechazo al trasplante

PGI2 regula flujo

sanguneo

Efectos Indeseables

Efectos indeseables
En riesgo:

ICC
LES
GMNC
Insuficiencia heptica con ascitis
Tratamiento con diurticos

Necrosis papilar
K+: DM, IRC, Tx B, IECAs, ahorradores
Reaccin idiosincrtica: proteinuria
masiva, nefritis intersticial aguda

Efectos indeseables
Hepatotoxicidad
El 5.4% de pacientes con AR + aspirina
El 2.9% tratados con otros AINEs
Elevacin de Transaminasas
Esteatosis
Dao heptico reversible

Efectos Indeseables
Hipersensibilidad
Rinitis vasomotora
Edema angioneurtico
Urticaria generalizada
Asma bronquial
Edema larngeo
Broncoconstriccin
Hipotensin y choque

En 25% de los pacientes.

Efectos indeseables
Cutneos:
Piroxicam, zomepirac, sulindaco,
miclofenamato sdico, benoxaprafeno
Eritema multiforme, Stevens-Johnson

Hematolgicos
Antiagregacin plaquetaria
Anemia aplsica, agranulocitosis,
trombocitopenia
16 muertes:1 000 000 de pacientes

Efectos indeseables
SNC
Cefalea, vrtigo, confusin, depresin,
somnolencia, alucinaciones, convulsiones
Meningitis asptica
LES, enf mixta del tejido conjuntivo
Ibuprofeno, sulindaco, tometn, naproxeno

Sobredosis (Ibuprofeno >40mg)

Depresin de SNC, convulsiones, apnea,
nistagmos, visin borrosa, diplopa, cefalea,
tinnitus, bradicardia, hipertensin, dolor
abdominal, nuseas, vmitos, hematuria,
IRA, coma, muerte

Seleccin de AINEs

Interacciones farmacolgicas de los AINEs

Interacciones farmacolgicas de los AINEs

Interacciones farmacolgicas de los AINEs

AINES
Vida media Larga
Aquellos >12h
Dosis: 1 o 2 veces al da
Cinco dosis hasta llegar a estado
estable.
Equilibrio plasma:lquido sinovial

t larga
Fenilbutazona
No se usa frecuentemente
Eliminado en EUA
Efectos secundarios mortales
Aplasia medular, hepatopata,
agranulocitosis

AR, Espondilitis, OAD, gota

t larga
Naproxeno
Se metaboliza como glucurnido
Eficaz en
AR, Espondilitis anquilosante, tendinitis,
bursitis, gota, ARJ, dismenorrea

250 a 500mg c/12h con comidas

Irritacin gstrica

t larga
Sulindaco
Derivado pirrolactico relacionado co
nindometacina, profrmaco
Baja incidencia de efectos GI (no
suprime COX gstrica),
Previene toxicidad renal

t larga
Piroxicam
No tiene efecto sobre lipooxigenasa
Metabolismo heptico
UP dosis >20mg/da
AR, gota, OAD, trastornos
musculoesquelticos, lesiones
deportivas

t corta

De 6h o menos
De 3 a 4 veces/da
Niveles estables de 24 a 42h
Efectos biolgicos ms largos

t corta
Indometacina
cido indolactico relacionado con el
sulindaco
Inhibe FLA Y FLB del PMN y su COX
Reduce migracin de PMN e incrementa
la de NK, disminuye respuesta prolif de
los LT y LB
Conducto arterioso
Antagoniza actividad de renina perifrica

t corta
Ibuprofeno
Se usa con seguridad en lactancia
Protege COX plaquetaria de la aspirina
400 a 1200mg/d
Sin receta

t corta
Ketorolaco

Pirrolopirrol
IM
AINE en la extensin de la palabra
El 72 a 77% de dosis oral se elimina en orina
De 30 a 90mg es superior que 50mg de
meperidina, y 6mg de morfina.
Dosis mxima 120mg/da en 4 inyecciones
cada 6h
No ms de 5 das

t corta
Diclofenaco
Derivado del cido fenilactico
Inhibe potentemente COX
Supresin del Lsinovial 8 a 12h
AR 100 a 150mg al da
EF GI en 21% y SNC 6.4%
OAD, espondilitis, gota, reumatismo
extraarticular y dolor

COX 2 preferentes y selectivos

Meloxicam
cido enolcarboxamida familia oxicam
Inhibidor preferente de la COX-2
Lq sinovial 40 a 50% ligado del plasma
Citocromo P450-2C9
Aclaramiento 7 a 8mL/min
Eliminacin media 15 a 20h
AR, OAD, Espondilitis

Meloxicam
Equivalente 7.5 a 15mg/da a:
Diclofenaco 100mg/da
Naproxeno 750mg/da
Piroxicam 20mg/da
MELISSA: 28d Meloxicam vs Diclofenaco
Menos toxicidad GI, nuseas, vmitos y
diarrea

OAD 7.5mg/da
AR 15mg/da

CELECOXIB
4-[5-(4-metilfenil)-3(trifluorometil)-yl]
benzenosulfonamida.
Aclaramiento 500mL/min (30L/h)
La t de eliminacin plasmtica 10
a 12h
Se absorbe ms lento por la tarde

CELECOXIB
Eliminacin urinaria 19%, fecal 54%
Hidroxilacin P450-2C9
Ha demostrado su eficacia y pocos
efectos GI en estudios
placebo/controlado
lceras Cele vs Napro vs placebo
En: 4 a 6% vs 26% respectivamente

CELECOXIB
Abandono: Diclo vs Cele
En: 16% vs 6%, con 15% y 4% de lceras

Tableta 100 y 200mg

AR 100 a 200mg c/12h, OAD 200mg/d
Contraindicaciones
Hipersensibilidad, sulfas, asma, urticaria,

ROFECOXIB IAM OUT

(4-[4-metilsulfonil]fenil) 3 fenil
2(5-H)-furona)
COX-2 >1,000 veces in vitro
Biodisponibilidad del 93%
Metabolismo heptico: Hidroxilacin
Niveles de estabilizacin en 4d con
25mg/d

ROFECOXIB
Diclofenaco vs rofecoxib
No diferencias en cuanto a dolor
Abandono: diclofenaco

Roefecoxib 800mg vs ibuprofeno 2400mg

En OAD, 736 pac
Efectos adversos y abandono similares

Rofe, Ibup, Aspir, placebo

lceras: rofecoxib = placebo

ROFECOXIB
Tableta de 12.5 y 25mg
En OAD
Precaucin en
Alrgicos a aspirina, otros AINE
tradicionales
NO mujeres embarazadas

Aplicaciones COX-2
Beneficios
Enfermedades malignas
Enfermedad de Alzheimer

Riesgos
Huesos
Tracto gastrointestinal
Funcin ovrica y uterina