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Familia Retroviridae

VIROLOGA MEDICA

RETROVIRIDAE

Retroviridaees
una
familia
devirusque
comprende
losretrovirus. Son virus conenvolturaque presentan un
genoma deARNmonocatenario de carga + y se replican de
manera inusual a travs de una forma intermedia
deADNbicatenario. Este proceso se lleva a cabo mediante
una enzima: la retrotranscriptasa otranscriptasa inversa, que
dirige la sntesis de ADN a travs de ARN y posee una
importancia extraordinaria en la manipulacin gentica. Una
vez se ha pasado de ARN monocatenario a ADN se inserta
dentro del ADN propio de la clula infectada donde se
comporta como un gen ms (vaseCiclo reproductivo de los
virus). Por tanto, se incluyen en elGrupo VIde laClasificacin
de Baltimore.

GNEROS

Alpharetrovirus
Betaretrovirus
Gammaretrovirus
Deltaretrovirus
Epsilonretrovirus
Lentivirus
Spumavirus

GNEROS Y ESPECIES

GneroAlpharetrovirus; especie tipo:Virus de la leucosis aviar.


GneroBetaretrovirus; especie tipo:
Virus del tumor mamario del ratn .
GneroGammaretrovirus; especie tipo:Virus de la leucemia
murina; otra:Virus de la leucemia felina .
GneroDeltaretrovirus; especie tipo:Virus de la leucemia bovina ;
otra:Virus linfotrpico T humano, causante de cncer.
GneroEpsilonretrovirus; especie tipo:
Virus del sarcoma cutneo del Walleye, que afecta a peces.
GneroLentivirus; especie tipo:
Virus de la inmunodeficiencia humana 1 ; otras:
Virus de la inmunodeficiencia del simio ,
Virus de la inmunodeficiencia felina .
GneroSpumavirus; especie tipo:Virus espumoso del chimpanc .

LENTIVIRUS

El termino de lentivirus se lo deben a que son virus


lentos para producir patologas, prcticamente todas
en animales. Los virus de la inmunodeficiencia
humana fueron clasificados en este grupo.

LENTIVIRUS

Son virus de 120nm, esfericos de doble cubierta


RNA en dos copias y varias copias de transcriptasa
inversa y dos acidos ribonucleicos de transferencial
El genoma viral esta dividido en tres genes
principales: Gag, (antgeno especifico de grupo), Pol
(de polimerasa) y Env (de envoltura)

CLASIFICACIN (HIV)

Grupo:VI (Virus ARN monocatenario retrotranscrito)


Familia:Retroviridae
Gnero:Lentivirus
Especies VIH Tipo 1, VIH Tipo 2

HIV-1 Y HIV-2

Existen dos tipos del VIH, llamados VIH-1 y VIH-2. El


primero de ellos corresponde al virus descubierto
originalmente, que recibi los nombres de LAV y
HTLV-III por parte de los dos equipos que estaban
investigando el agente etiolgico del sida durante la
primera mitad de ladcada de 1980. El VIH-1 es
ms virulento e infeccioso que el VIH-2y es el
causante de la mayora de infecciones por VIH en el
mundo. El VIH-2 es menos contagioso y por ello se
encuentra confinado casi exclusivamente a los
pases defrica occidental.

ESTRUCTURA DEL HIV

El VIH comparte con losretroviruslas caractersticas esenciales de esa


familia. Elvirincontiene informacin gentica bajo la forma de cido
ribonuclico (ARN), protegido por una envoltura de membrana. Los
retrovirus insertan su informacin gentica en las clulas hospedadora
por accin de latranscriptasa inversa.7
Un virin del VIH tiene una forma aproximadamente esfrica con un
dimetro de 80-100nm. Est constituido por tres capas. La exterior es
una bicapalipdica. Posee 72 prolongaciones formadas por las
glicoprotenasgp120y gp41que actan en el momento de la unin del
virus a la clula hospedadora. La capa intermedia est constituida por la
nucleocpsideicosadrica. la capa interior tiene forma de un cono
truncado. Est constituida por el ARN viral y la nucleoprotena. La cadena
gentica del VIH est constituida por unARN de cadena simple
compuesto por dos filamentos idnticos. El ARN contiene varios genes,
cada uno de los cuales codifica las diversas protenas que el VIH necesita
para reproducirse tambien puede ser eucariota.8

GENOMA Y COMPOSICIN

Genoma del VIH-1.


Los genomas del VIH-1 y VIH-2
son muy similares. Ambos
estn compuestos por los tres
genes bsicos de la familia de
los retrovirus. Se trata de los
genesgag,polyenv. Cada uno
de estos genes codifica
protenasque ayudan a la
reproduccin del virus. El
genoma del VIH posee otros
seis genes adicionales:tat,rev
,vpu(vpxen el caso del VIH2),vifynef.

GENES ESTRUCTURALES

Las protenas estructurales son codificadas por los genesgag,polyenv, y su secuencia cubre
la mayor parte del genoma viral, quedando slo una parte menor para el resto de los genes.
Elgen gages traducido a una protena precursora, la p55, que luego se asocia, durante la
gemacin por la que se liberan nuevas partculas vricas desde de la clula infectada, a dos
copias del ARN viral, para el que presenta una regin afn, y a otras protenas virales y
celulares. Unaproteasa, producto del genpolcorta durante la maduracin del virin la p55 en
cuatro protenas que se incorporan a sus lugares respectivos:
La protena p24 forma la cpside.
La protena p17 constituye la matriz, situada bajo la envoltura, a la que estabiliza. Una parte
de las protenas se unen al complejo molecular que acompaa al ADN viral al interior del
ncleo. En la superficie de la protena existe una regin carioflica (literalmente afin al ncleo)
que es reconocida por la maquinaria molecular de importacin nuclear. ste es el mecanismo
que permite al VIH infectar clulas diferenciadas, no destinadas a dividirse, algo que no
ocurre en ningn otro retrovirus.
Las protenas p6 y p7 ( p9) forman la nucleocpside. La regin de la p55 correspondiente al
polipptido p6 es responsable de la incorporacin de la protena accesoria Vpr (producto de la
traduccin del genvpr) al virin en formacin y de la interaccin con la membrana de la
clula que hace posible la gemacin. La p7 (p9) es responsable del reconocimiento y la
incorporacin del ARN al virin y adems interviene en la transcripcin inversa facilitndola.

GENES ESTRUCTURALES

Dentro de la cpside, adems de las dos copias idnticas del ARN viral hay ejemplares de tres
enzimas necesarias para la multiplicacin del virus: una transcriptasa inversa, una integrasa y
una proteasa. Estas enzimas, as como una ARNasa se producen a partir de la protena Pol,
despus del corte de una protena precursora mixta derivada de la cotraduccin, una de cada
20 veces, de los genesgagypol. La propia proteasa vrica rompe la protena anterior, con
una eficiencia limitada, para obtener las protenas Gag (p55) y Pol. Luego la protena
precursora Pol es cortada a su vez para formar las cuatro protenas funcionales citadas:
Laproteasa(p10). Se trata de una aspartil-proteasa cuya forma funcional es un dmero del
que se conoce la estructura tridimensional. Acta cortando las piezas de las protenas Gag, Pol
y de la Gag-Pol. Una parte de los frmacos empleados contra el VIH son
inhibidores de su funcin.
Latranscriptasa inversa(p50) cuya funcin es la sntesis del ADN de doble cadena del
provirus usando como patrn la cadena singular del ARN viral. Es una ADN-polimerasa que
puede actuar como dependiente del ADN tanto como del ARN. Una vez formada la primera
cadena de ADN, complementaria del ARN viral, la ARNasa lo separa de l, lo que permite a la
transcriptasa inversa ejecutar la sntesis de la segunda cadena de ADN tomando como molde
la primera que se form. As pues, para la sntesis de la primera cadena la actividad de la
transcriptasa inversa es ARN-dependiente, pero para la de la segunda es ADN-dependiente.
Tambin existen mltiples frmacoscontra la actividad de la transcriptasa inversa.

GENES ESTRUCTURALES

LaARNasa(p15), que como se ha dicho separa las cadenas de ARN de las de la ADN durante la transcripcin
inversa.
Laintegrasa(p31) realiza la insercin del ADN proviral en el genoma de la clula husped. No se requiere
ATP para su actividad y debe cumplir sucesivamente tres funciones:
Con una actividadexonucleasacorta dos ncletidos del extremo 3' de cada una de las dos cadenas del
ADN proviral.
Con una actividadendonucleasa(de doble cadena) corta el ADN del husped en el punto de integracin. No
hay un lugar fijo en el genoma para que esto se realice, sino que ocurre en cualquier regin muy accesible
de la cromatina, lo que se supone que favorece la expresin del provirus, al coincidir esas regiones del
genoma con las ms transcritas.
Por ltimo, con una actividadligasael ADN proviral es soldado, mediante slo un enlace covalente en cada
extremo, en el ADN celular.
En la actualidad existe un frmaco comercializadocontra la actividad de la integrasa, elraltegravir.La
envoltura se basa en una bicapa lipdica, lo mismo que cualquier membrana biolgica, y sus componentes
estructurales bsicos proceden de la membrana plasmtica de la clula parasitada. Pero la envoltura porta
adems regularmente espaciadas 72 espculas, que son complejos proteicos integrados en la membrana
formados por protenas virales codificadas por el genenv. Cada espcula est formada por una pieza de la
protena gp41, integral en la membrana, y una cabeza externa formada por la protena gp120, esencial para
el acoplamiento con el exterior de ciertas clulas previo a su invasin. Entre los dos componentes de las
espculas existe una unin nocovalente. Las protenas gp41 y gp120 se sintetizan como una sola
poliprotena, gp160, con la informacin del genenvantes de que sea cortada por una proteasa de la clula.
La protena Env existe como trmero en la superficie de los viriones y las clulas infectadas.
Losfrmacos inhibidores de la fusinfuncionan contra la protena gp41, para evitar su unin a loslinfocitos.

PROTENAS REGULADORAS

Tat
La protenaTatexiste en dos formas, una larga, de 101 restos
aminocidos de longitud, y otra ms corta, de slo 72. La segunda
se produce cuando en fase temprana se produce una edicin
completa del ARNm viral, la primera cuando en una fase ms tarda
slo
se
realiza
una
edicin
parcial.
La
protena
Tat
(portransactivator) es imprescindible para la produccin de nuevos
viriones, que promueve activamente. La protena se une a una
regin de 59 nucletidos situada en el extremo 5' del ARN viral
llamada TAR (Transactivator Active Region) y acta como un
transactivador, algo excepcional, puesto que stos suelen unirse al
ADN, no al ARN. En cuanto este extremo inicial del genoma viral ha
sido transcrito desde el ADN proviral, la protena Tat se une a l y
promueve su elongacin favoreciendo la transcripcin del resto de
la cadena.

PROTENAS REGULADORAS

Rev
La protenarevregula la expresin del ARN viral controlando el ritmo de exportacin del
ARNm.10
Tat y Rev: accin conjunta
La accin sinergstica de Tat y Rev fuertemente incrementa la expresin de protenas
virales. Los papeles que Tat y Rev desempean en la regulacin transcripcional del VIH-1
y en la expresin de protenas estructurales, respectivamente, hacen Tat y Rev esenciales
para el ciclo de vida del VIH. Sus funciones facilitan la expresin de protenas virales en
dos etapas. Despus de la integracin del ADN proviral y de su transcripcin en un nivel
basal, solamente los RNAms de 2 KB se transportan al citoplasma. Esto permite la sntesis
de Tat, Rev y de Nef. Tat y Rev entonces son transportadas al ncleo, donde actan para
aumentar la transcripcin del ADN del provirus (Tat) y del transporte de todos los RNAms
virales al citoplasma (Rev). La expresin de protenas codificada por las clases de RNAm
de 9 KB y 4 KB (Gag, Gag-Pol, Env, Vpr, Vif, y de Vpu) puede entonces ocurrir. Estudios
donde se han mutado genes virales han determinado que Vif, Vpr, Vpu y Nef no son
esenciales para la produccin de partculas infecciosas en cultivos celulares "in-vitro". Sin
embargo, la conservacin de dichas protenas accesorias en el genoma del VIH sugiere
que todas desempean papeles importantes durante el ciclo infeccioso en el husped. Los
roles de estas protenas sern descritos a continuacin.

PROTENAS ACCESORIAS

Vif: incremento en infectividad y proteccin del genoma viral


Vif es una protena de 193 aminocidos que est presente en bajos niveles adentro de
los viriones, e interacta con en RNA genmico viral. La divisin de esta protena
reduce la infectividad del VIH-1 en cultivos celulares y en modelos animales de
patognesis. No obstante, el mecanismo de accin de Vif se ha empezado a entender
recientemente. La ausencia de Vif en partculas infecciosas no puede ser compensada
con la expresin de Vif en las clulas infectadas. Estudios recientes han demostrado
que Vif es requerida para eliminar la accin del factor ApoBEC3G, la cual es una
deaminasa de citidinas, que convierte la citosina en uracilo, y emplea como sustrato
elADNde cadena sencilla. Adems, esta enzima posiblemente acta durante el ciclo
de la transcriptasa inversa, modificando as la cadena negativa del DNA, porque esta
es la fase en la cual elADNde cadena sencilla est disponible. ApoBEC3G es
selectivamente incorporada dentro de las partculas de VIH, resultando en un alto
nivel de mutaciones en el genoma viral. Dado que estos altos niveles de mutacin
son perjudiciales para la viabilidad del virus, VIH ha evolucionado una estrategia para
abolir esta poderosa barrera. Sin embargo, estudios recientes sugieren que
ApoBEC3G no requiere su accin enzimtica para tener efecto. Estudios ms
recientes han implicado que ApoBEC3G tiene un rol en la inhibicin de ciertas fases
en el ciclo de la transcriptasa inversa.

PROTENAS ACCESORIAS

Vpu: facilita el desprendimiento de viriones en clulas infectadas


Vpu es una protena de 81 aminocidos que es insertada en membranas va su terminal
nitrogenado. Vpu se acumula en el aparato de Golgi y en endosomas celulares. Vpu es nica en
HIV-1 y no hay homlogos en lentivirus relacionados como el VIH-2 y el VIS. A Vpu se le han
atribuido dos actividades.
Degradacin de la protena CD4
En la ausencia de Vpu, la protena CD4 interacta con la protena viral gp160 recin sintetizada
para formar un complejo insoluble, el cual retiene gp120 dentro de laclula. La regin
citoplsmica de Vpu se puede unir con CD4 y con la protena -TrCP. Esto induce la
ubiquitinizacion de CD4 y su subsiguiente degradacin por elproteasoma, incrementando as la
expresin de gp120 en la superficie celular.
Realza en el desprendimiento de viriones de la membrana celular
Esta actividad depende de la regin transmembranal de Vpu. En la ausencia de Vpu, los viriones
se acumulan en la superficie celular en un estado parcialmente desprendido. Expresin de Vpu
resulta en la liberacin facilitada de viriones de la membrana celular. Remarcablemente, este
efecto no est restringido solamente al VIH-1; Vpu tambin facilita el desprendimiento de otros
virus no relacionados. El mecanismo por la cual esto ocurre es desconocido. Se ha sugerido que
Vpu facilita la fluidez de la membrana celular por medio de un canal de cationes. Tambin se ha
sugerido que Vpu causa disrupcin de interacciones entre protenas del VIH y de la superficie
celular; esto previene la endocitosis de viriones recientemente desprendidos de la clula...

MECANISMOS DE TRANSMISIN DEL VIRUS

El VIH slo se puede transmitir a travs del contacto


entre fluidos corporales que poseen una alta
concentracin viral. El virus no se transmite de
manera casual. De acuerdo con los CDC de Estados
Unidos, no se han encontrado casos en que abrazos,
besos secos o saludos con las manos hayan sido
causantes de infeccin. El virus ha sido aislado en
lasaliva, laslgrimas, laorina, elsemen, ellquido
preseminal,
los
fluidos
vaginales,
ellquido
amnitico,
laleche
materna,
ellquido
cefalorraqudeoy lasangre, entre otros fluidos
corporales humanos.

MECANISMOS DE TRANSMISIN DEL VIRUS

Las tres principales formas de transmisin son:


Sexual(acto sexual sin proteccin). (infeccin de transmisin sexual). La transmisin se
produce por el contacto de secreciones infectadas con la mucosa genital, rectal u oral de la
otra persona.
Parenteral(por sangre). Es una forma de transmisin a travs de jeringuillas contaminadas
que se da por la utilizacin de drogas intravenosas o a travs de los servicios sanitarios, como
ha ocurrido a veces en pases pobres, no usan las mejores medidas de higiene; tambin en
personas, como hemoflicos, que han recibido una transfusin de sangre contaminada o
productos contaminados derivados de la sangre; y en menor grado trabajadores de salud que
estn expuestos a la infeccin en un accidente de trabajo como puede ocurrir si una herida
entra en contacto con sangre contaminada; tambin durante la realizacin depiercings,
tatuajes y escarificaciones.
Vertical(de madre a hijo). La transmisin puede ocurrir durante las ltimas semanas del
embarazo, durante el parto, o al amamantar al beb. De estas situaciones, el parto es la ms
problemtica. Actualmente en pases desarrollados la transmisin vertical del VIH est
totalmente controlada (siempre que la madre sepa que es portadora del virus) ya que desde
el inicio del embarazo (y en ciertos casos con anterioridad incluso) se le da a la embarazada
un Tratamiento Anti-Retroviral de Gran Actividad (TARGA) especialmente indicado para estas
situaciones, el parto se realiza por cesrea generalmente, se suprime la produccin de leche,
y con ello la lactancia, e incluso se da tratamiento antiviral al recin nacido.

PATOGENIA

El virus se adhiere a la superficie celular, mediante al


reconocimiento del receptor CD4 con la GP 120, despus se
fusiona con la membrana nuclear y penetra en la clula
dejando el revestimiento (se desnuda)

En el citoplasma celular la transcriptasa inversa del


virus transcribe el ADN y lo hace ADN doble cadena
de tal manera que puede circular sin acoplarse al
genoma celular. Otra opcin es que se integre
mediante la enzima integrasa al ADN de la clula,
formndose lo que se conoce como provirus.
El ADN viral integrado o provirus es transcrito en
ARN, que puede constituirse como genoma de
nuevos virus o funcionar como ARN mensajero para
la sintesis de productos virales

A continuacin se establece una dinmica que dura aos en la que se


infectan nuevas clulas, se destruyen virus, mueren clulas infectadas
y se producen nuevas clulas. Este proceso se mantiene en el interior
de los ganglios linfticos , hasta que aos despus el aparato
inmunolgico sufre una especie de cansancio que se le conoce como
Fatiga biolgica, disparndose la produccin viral apareciendo los
primeros sntomas del SIDA:
Las personas que viven con VIH pueden sentirse y verse
completamente bien. No obstante, es posible que sus sistemas
inmunolgicos estn daados. Es importante recordar que una vez que
alguien est infectado con VIH puede transmitir el virus de forma
inmediata, incluso si tal persona se siente saludable.
Si una persona que est infectada con VIH no realiza un tratamiento
antirretrovrico eficaz, el VIH debilitar su sistema inmunolgico con el
pasar del tiempo. En consecuencia, se volver ms vulnerable a las
infecciones oportunistas.

Estas infecciones son provocadas por grmenes que nos rodean


todo el tiempo, pero que normalmente pueden ser combatidos
por un sistema inmunolgico sano. Cuando el sistema
inmunolgico est lo suficientemente debilitado, tales
infecciones se desarrollarn y producirn una amplia variedad de
sntomas, algunos de los cuales pueden manifestarse con
intensidad. Algunos tipos de cncer tambin pueden volverse
ms comunes cuando el sistema inmunolgico est debilitado.
Tales sntomas, no obstante, no pueden interpretarse como
signos definitivos de infeccin por VIH o SIDA. Un diagnstico de
SIDA requiere de signos que manifiesten una deficiencia
inmunolgica importante y cuya aparicin no puede ser
explicada por ningn otro factor excepto el VIH. Para ello, suele
ser necesaria una prueba de deteccin del VIH.

Algunas personas que estn infectadas con VIH no advierten ningn


cambio inmediato en su salud. Sin embargo, algunos padecen
gripes cortas a las pocas semanas de infectarse o bien desarrollan
sarpullidos y se les inflaman los ganglios. Estos sntomas no indican
el desarrollo de SIDA y, en general, desaparecen a los pocos das o
semanas.
Muchas enfermedades presentan los sntomas de la gripe o
provocan la inflamacin de los ganglios. No se puede contraer VIH a
menos que se haya estado expuesto directamente al virus. El VIH
puede transmitirse durante las relaciones sexuales con una persona
infectada, a travs del contacto con sangre o leche materna
infectada o bien, durante la aplicacin de inyecciones o la
realizacin de procedimientos mdicos poco seguros.
La nica manera de saber si est o no infectado con el VIH es a
travs de una prueba de deteccin de este virus.

Elisa
Wester blot