Diabetes Mellitus tipo 2: Un

sndrome multifactorial
Dra. Lina Patricia Pradilla S.
MD Internista - Endocrinloga
Docente Medicina Interna UDES
IDF Diabetes Atlas.
www.eatlas.idf.org

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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes
DIABETES TIPO 2
Funcin de Clula Beta
Insulinoresistencia
Otros defectos
liplisis
Liberacin de cidos Grasos No Esterificados
Produccin heptica de glucosa
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.
Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
Patologa de DM2
Insulinoresistencia Funcin de Cl. Beta
Glucemia
Respuesta a la insulina
Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2
Adecuada Inadecuada
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.
Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Insulinoresistencia
Ocurre cuando los tejidos no responden a la
insulina y la glucosa no es captada por las clulas.
Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las
clulas
Como compensacin, inicialmente se produce ms
insulina.
Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e
hiperglucemia
Progresin de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia
Produccin
Insulina
Glucemia
Tiempo
No-
diabetes
Pre-
diabetes
DM2
Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
Mecanismos de Insulinoresistencia
Pancreas
y captacin de Glc en grasa y
disminuye en msculo
Insulina
Insulinoresistencia interfiere con la
sealizacin de la insulina
Aumenta salida de Glucosa
del hgado
Hgado Grasa
Msculo
Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.
Incrementa salida
de FFA
DM2: Progresin y defectos
subyacentes
Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.
Insulina: Insulina: Enfermedad
Sensibilidad Secrecin Macrovascular

30% 50% 50%

50% 70%-100% 40%

70% 150% 10%


100% 100%
Diabetes
tipo 2
IOG
Alteracin en
Metabolismo de
la Glucosa
Metabolismo Normal de la
Glucosa
Fisiopatologa de DM2
Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.
Hgado
Pncreas
Tejidos Perifricos
(Msculo y Adiposo)
Incremento en
produccin de glucosa
Glucosa
Alteracin en secrecin
de insulina
Defectos
Receptor + postreceptor
Insulino-
resistencia
Tejido sin Receptor de
insulina
Intolerancia a la
glucosa
Caractersticas
adicionales
Msculo NO
Obesidad moderada,
insulinoresistencia
Hgado SI
IR severa, disfuncin
heptica
Grasa NO Flaco, larga vida
Neurona NO Hiperfagia, obesidad
Clula B pancretica SI
Defecto en secrecin de
insulina
Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572,
Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329,
Mecanismos celulares
El receptor de insulina es tirosinkinasa
Autofosforilacin
Fosforilacin de protenas IRS
Fosforilacin de IRS en serina/treonina bloquea su
accin corriente-abajo
Internalizacin de RI
Degradacin de IRS:
Miembros de la familia de supresores de sealizacin
de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Papel del adipocito: NEFA
Inhibe metabolismo de GLC inducido por
insulina y estimula gluconeognesis
heptica
Activa isoformas atpicas de PKC al
aumentar DAG
Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y
fosforilacin Ser/Tre de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Adipocito: Citoquinas
proinflamatorias
Aumenta liplisis.NEFA
Bloqueo de TNF en roedores reversa IR
Humanos??
IL-6: Inhibe sealizacin de insulina por
aumento de expresin de protenas SOCS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares

Adipocito: Adiponectina
Accin por AMP kinasa
Suprime gluconeognesis heptica
Captacin de glucosa en msculo esqueltico
ejercitado
Oxidacin de AG
Inhibe liplisis
AMP-K se ha implicado en mecanismo de
accin de MTF y posiblemente de TZD
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
NF y actividad de IKK
NF se mantiene inactivo en condiciones
basales por unin a su inhibidor (I)
Fosforilacin de I por su kinasa (IKK) conduce
a su degradacin
NF transloca al ncleo
Participa en transcripcin de genes involucrados en
respuesta inflamatoria
Manipulacin genetica de IKK revirti IR
inducida por NEFA en msculo
esqueltico..fosforilacin Tyr de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Defectos mitocondriales
Sugeridos por depsito anormal de lpidos
(TAG) especialmente en hgado
DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y
mitocondrias pequeas en msculo esqueltico
Co-activador-1 PPAR est disminudo en
sujetos jvenes, delgados e IR, hijos de padres
DM
Es factor de transcripcin de genes involucrados en
oxidacin mitocondrial de AG y sntesis de ATP
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Grnulos
de insulina
La glucosa estimula la secrecin
de insulina
Clula Pancretica
ATP/ADP
Transportador de
glucosa
Canal de
K/ATP
Canal de Ca
2+
voltaje-
dependiente
Ca
2+
Liberacin de
insulina
Gromada J. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512
Falla de clula beta pancretica
Glucotoxicidad: Dao a la clula beta
producido por la exposicin prolongada a
hiperglucemia
En promedio ocurre a los 10 aos del
diagnstico
Glucotoxicidad
Metabolismo oxidativo de GLC produce
especies reactivas de oxgeno
Detoxificacin por catalasa, dismutasa superxido,
glutatin peroxidasa
Hiperglucemia daa componentes celulares:
Prdida de pncreas duodeno homeobox-1
En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia
ERO aumenta la actividad NF que potencialmente
induce apoptosis de clulas B

Lipotoxicidad
Obesos DM y no DM tienen aumento de
NEFA
AG inducen secrecin de insulina de
forma aguda, pero exposicin mayor de
24h la inhiben
GLC inhibe oxidacin de AG en clula B y
se acumula Acil-CoA de cadena larga
Abre canales de K en clula B e inhibe
secrecin de insulina
Lipotoxicidad 2
Aumento de la expresin de protena
desacopladora-2
Reduce la formacin de ATP
Apoptosis de la clula B
Sntesis de ceramida inducida por TAG
Generacin de NO

Islotes de polipptido amiloide
Amilina: cosecretada con insulina (10-)
Funcin????
Inhibe accin y secrecin de insulina
Inhibe secrecin de glucagn
Agregados sugeridos como citotxicos por
produccin de radicales
Descritos como hallazgo postmortem
Amilina
No se encuentra en todos los casos de
DM
Consecuencia de hiperinsulinemia en
etapas tempranas de la enfermedad?
Gentica
Enfoque del gen
candidato:
Examina genes
especficos con un
papel plausible en la
enfermedad
Se evala la
asociacin estadstica
de un alelo dado y un
fenotipo en sujetos no
relacionados
Gentica 2
Enfoque de vnculo (linkage)
No se basa en supuestos sino que localiza
genes en su posicin genmica
Se basa en el racional que miembros de una
familia que comparten un fenotipo especfico,
compartirn tambin regiones cromosmicas
alrededor de un gen involucrado
Genes candidatos

Gen candidato
Polimorfismos de:
IRS-1 y 2
Receptor B3 adrenrgico
TNF-
Adiponectina
SUR1
KIR6.2
No reproducidos, excepto
Gen candidato: PPAR
Factor de transcripcin activado por
ciertos cidos grasos, prostanoides, TZD
PPAR1: Ubicuo
PPAR2: Especfico de tejido adiposo
Papel clave en diferenciacin adipognica
Polimorfismo Pro12Ala PPAR: 75% de
sujetos blancos
Genotipo alanina conlleva a mayor
insulinosensibilidad
Enfoque linkage
Tambin han fallado en reproducir
hallazgos
Calpaina-10: Afecta IS y secrecin de
insulina
HNF4A: Su anormalidad produce diabetes
juvenil de aparicin en la madurez
(MODY-1).
Requiere confirmacin

Enfoque linkage 2
Imprinting en el gen de insulina??
Repeticiones tndem de nmero variable
del alelo clase III cerca al gen de insulina
pueden relacionarse con DM2 PERO solo
el transmitido paternalmente
Alelo clase III se asoci con disminucin en
mRNA de insulina
SOLO EN UN ESTUDIO
El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Media EE; N = 6; *P .05; 0
1
-0
2
= tiempo de infusin de la glucosa.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
G
l
u
c
e
m
i
a

V
e
n
o
s
a

(
m
m
o
l
/
L
)

Tiempo (min)
P

p
t
i
d
o

C

(
n
m
o
l
/
L
)

11
5.5
0
0
1
60 120 180 0
1
60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (min)
0
2
0
2
Efecto Incretina
Glucosa Oral
Glucosa IV
*
*
*
*
*
*
*
Las dos incretinas principales son
GLP-1 y GIP
Se han identificado dos incretinas principales:
Pptido 1 tipo glucagn (GLP-1)
Sintetizada y liberada desde las clulas L del leo
Mltiples sitios de accin: clulas y pancreticass, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazn
Las acciones son mediadas por receptores

Polipptido insulinotrpico glucodependiente (GIP)
Sintetizada y liberada desde las clulas K del yeyuno
Sitio de accin: predominantemente las clulas pancreticas;
tambin acta sobre los adipocitos
Las acciones son mediadas por receptores

El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto
incretina

Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens
B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
El Efecto Incretina se ve reducido en
pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
I
n
s
u
l
i
n
a

(
m
U
/
L
)

0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
*
*
*
*
*
*
*
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
*
*
*
*P .05 comparado con el valor respectivo despus de la carga oral.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Pacientes con Diabetes Tipo 2
Sujetos Control
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
500
Los niveles de GIP son normales tras la administracin de
glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Pacientes con
Diabetes Tipo 2

G
I
P

(
p
g
/
m
L
)

Tiempo (min)
0
500
1000
1500
2000
2500
60

120

180

0
2
Media EE; N = 22; 0
1
-0
2
= tiempo de infusin de la glucosa.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Tiempo (min)
0
1000
1500
2000
2500
60

120

180

Sujetos Control
0
1
0
2
0
1
Glucosa Oral
Glucosa IV
* *
*
*
*
*
*
Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven
reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
20
15
10
5
0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
Comida
G
L
P
-
1

(
p
m
o
l
/
L
)

Media EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Efectos del GLP-1 en humanos: Descripcin
del Rol Glucorregulador de las Incretinas
Estimula la saciedad y
reduce el apetito
Clulas beta:
Mejora la secrecin de
insulina dependiente de
glucosa
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Hgado:
reduccin de la
produccin heptica de
glucosa
Clulas alfa:
Secrecin
posprandial de glucagn
Estmago:
Ayuda a regular el
vaciado gstrico
GLP - 1 segregado ante
la ingesta de alimentos