Antibiticos y Quimioterpicos Antibaterianos

Ctedra de Qumica Medicinal Facultad de Farmacia y Bioqumica Universidad de Buenos Aires

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Tienen como funcin Inhibir el crecimiento de clulas, diferentes a las constitutivas del organismo husped, o virus

Compuestos de origen natural

Compuestos de origen netamente sinttico

Antibiticos

Quimioterpicos

Antibiticos y Quimioterpicos

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Clasificacin de acuerdo al tipo patgeno que atacan:

Antibacterianos. Antifngicos. Antihelmnticos.

Antiprotozoarios. Antivirales. Antineoplsicos.

Antimalricos.

Clasificacin de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan: Inhibidores de la biosntesis de la pared celular. Inhibidores de la sntesis proteica. Inhibidores de la sntesis de cido tetrahidroflico. Compuestos que actan sobre la membrana plasmtica. Compuestos que actan sobre cidos nucleicos. Compuestos que actan sobre la replicacin. Antimetabolitos de cidos nucleicos. Otros inhibidores enzimticos. Inhibidores de la respiracin celular. Generadores de radicales libres.

Inhibidores de la sntesis de la pared celular

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

La pared celular bacteriana

gram positivas

gram negativas

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

El esqueleto de la pared celular bacteriana est constituido por un heteropolmero:

Peptidoglicano

El mismo, y las enzimas que intervienen en su sntesis, son una caracterstica general de todas las eubacterias. Las arqueobacterias no poseen peptidoglicano.

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

PEP Fase 2: Ensamble y unin al bactoprenol

Fosfomicina
UDP-NAG Fase 1: Sntesis de precursores: NAM, NAG y peptido

Fase 3: Translocacin del monmero y transglucosidacin con la cadena naciente de peptidoglicano

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Fase 4: Entrecruzamiento del peptidoglicano. Transpeptidacin.

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Inhibidores de la sntesis de la pared celular

Antibiticos betalactmicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems, Monobactamas.

Antibitico antimetabolito de la D-alanina: Cicloserina.

Antibitico inhibidor de la reaccin de transglucosidacin: Vancomicina. Antibitico inhibidor de la condensacin reductora del UDP-NAG con el PEP para dar UDP-NAM: Fosfomicina.

Antibitico inhibidor de la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosinttico del PG (bactoprenol): Bacitracina A.

NAG = N-acetilglucosamina, PEP = Fosfoenolpiruvato, NAM = N-acetilmurmico

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

O HO O P OH HO O CH2

HO P HO

O CH3 O

cido Fosfoenolpiruvico

Fosfomicina

O H2N C CH OH CH3

O H2N NH O

D-Alanina

Cicloserina

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

HN O HN O O H2N
O O NH S N CH3

OH

HN Cl

CH3 COOH

Penicilina
OH O O OH

O HN O HN O HN OH OH O HO O N H HO Cl

H2N
OH NH 2 O

S
O OH

O HN NH2

OO H N

O OH NH O N NH O N H

OH

O NH O NH

H N

O O HN H2N N H NH N H O

Vancomicina

HO O

Bacitracina A

Antibiticos betalactmicos Ncleo estructural Penm Ejemplo

S N O

Penicilina G

Cefn

S N O

Cefalosporina C

Carbapenem

Tienamicina

N O
Oxacefn

O N O

Moxalactam

Clavm
N O

cido clavulnico

Monobactam
NH O

Aztreonm

Antibiticos betalactmicos
Todos los antibioticos betalactamicos son bactericidas sobre bacterias en crecimiento. Inhiben irreversiblemente el sistema enzimtico implicado en la reaccin de transpeptidacin. (transpeptidasa o PBP) Procesos que promueven: Acumulacin de precursores del PG, sin ensamblar. Activacin de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro.

Enzima PBP 1a y PBP 1b

Funcin Elongacin del cilindro celular.

Accin penicilina Lisis rpida.

PBP 2

Condiciona la forma de la clula.

La clula se redondea y muere.

PBP 3

Formacin del septo transversal.

Filamentacin y muerte.

PBP 4, PBP 5, PBP 6

Eliminan la D-ala terminal del pentapptido (maduracin PG).

No letal.

Antibiticos betalactmicos

Las penicilinas tienen la capacidad de ingresar al sitio activo o en un sitio alosterico de las PBP por su similitud con el dipeptido D-ala-D-ala. El anillo de betalactama Tiene una reactividad particular como pro-acilante en ciertas condiciones: dentro de la PBP acila irreversiblemente la misma y queda inactivada. Las betalactamasas (degradan penicilinas), a diferencia de las transpeptidasas, pueden regenerarse.

R HN O N O S CH3 CH3 COOH X

Resonancia impedida por la geometra

O HN R N O S CH3 CH3 COOH

Antibiticos betalactmicos

Antibiticos betalactmicos Similitud de una penicilina con el dipeptido D-ala-D-ala comparado por superposicin

Penicilina

D-ala-D-ala

Antibiticos betalactmicos

Antibiticos betalactmicos

Inhibicin por reaccin en sitio activo

Inhibicin por reaccin en sitio alostrico

Antibiticos betalactmicos El grupo comn a todas las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico (6-APA). Es producida por hongos del gnero Penicillium principalmente.

NH2
Cambio de H por un distintos restos acilos = distintas penicilinas.

S N

CH3 CH3

COOH

Las distintas penicilinas se pueden obtener por dos mtodos: Uno de biotecnolgico y otro qumico. Mtodo biotecnolgico: Consta de agregar en el medio de cultivo los precursores que den productos de acilacin adecuados. Mtodo qumico: Se prepara acilando directamente el 6-amino libre del cido 6aminopenicilnico. Para eso se requiere del cido 6-APA: Va de fermentacin: cultivando el hongo en medio carente de cidos grasos Va qumica: Partiendo de penicilina G y digirindola con amidasas especficas que producen el 6-APA.

Antibiticos betalactmicos

Fermentacin

O C HN R N O

CH3 CH3

Va biotecnolgica

COOH

Amidasas

H2N N O

CH3 CH3

R-Acilante Va qumica

O C HN R N O

CH3 CH3

COOH 6-APA

COOH

Antibiticos betalactmicos - PENICILINAS Primer penicilina: Es la penicilina-G (bencilpenicilina), en la que el radical acilo es el grupo fenilactico. Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes: Tiene un espectro estrecho (solo Gram +). Es sensible a cidos, por lo que no puede ser administrada va oral. Es susceptible a b-lactamasas producidas por muchas bacterias. Se elimina rpidamente por la orina. En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad.

O NH

Farmacomodulacin de Penicilinas
Soluciona limitaciones:
1) 2) 3) Qumicas Farmacocinticas Farmacolgicas

S O N

CH3

CH3 COOH

Penicilina G (Bencilpenicilina)

Antibiticos betalactmicos Limitaciones Qumicas

Antibiticos betalactmicos - Farmacomodulacin

Penicilinas resistentes al medio cido Penicilinas con espectro ampliado Penicilinas resistentes a betalactamasas

Cambio por OCH3 aumenta resistencia a betalactamasas pero reduce su espectro hacia los microorganismos Gram +

Grupo amido: determina propiedades farmacodinmicas y de resistencia qumicas

H2N H N O

CH3 CH3

Grupo carboxilo requerido para la actividad. Profrmacos del carboxilo determina propiedades farmacocinticas.

COOH

Anillo de betalactama esencial para la actividad. Debe estar acompaado del anillo de tiazolidina para tener reactividad adecuada.

Sales de liberacin sostenida (parenterales). Sal procanica con efecto anestsico adicional. Profrmacos que mejoran absorcin GI.

Penicilinas resistentes al medio cido

R X HN O N O S CH3 CH3 COOH

O
X: sustituyente atractor de electrones. Ejemplos: NH2, OH, Halgeno, Carboxilo. Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

O HN O N S CH3 CH3 COOH

Penicilinas resistentes al medio cido

OH

H2N HN O N O S CH3 CH3 COOH

H2N HN O N O S CH3 CH3 COOH

Ampicilina

Amoxicilina

La introduccin del grupo amino en posicin alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una molcula con carcter anfotrico que como consecuencia se encuentra como zwitterin, disminuyendo la absorcin intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos implicados.

Penicilinas de amplio espectro

La presencia del grupo amino en posicin alfa, aumenta la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el tamao de la misma permitiendo de esta manera el pasaje del frmaco a traves de los poros hidroflicos presentes en la membrana externa de los microorganismos Gram ampliando el espectro.

OH

H2N HN O N O S CH3 CH3 COOH

HN O N O O O N O HN HN S CH3 CH3 COOH

La presencia del grupo uredo en posicin alfa, si bien no aumenta mucho la estabilidad en medio cido, amplia el espectro de accin hacia pseudomonas.

O R C HO HN O N O

CH3 CH3

Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la ampicilina, pero con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

COOH

Penicilinas resistentes a -lactamasas

R HN O N
R = Grupos voluminosos.

CH3 CH3

COOH

La introduccin de grupos voluminosos en la cadena lateral protegen al anillo de betalactama de la accin de las betalactamasas. En un caso particular cuando el resto es un isooxazolilo adems le confiere estabilidad en medio cido. La consecuencia negativa de estos compuestos es disminuir su actividad.

NaOOC O HN OCH3 S N O CH3 CH3 COOH

6-Metoxipenicilinas: Aumenta la resistencia a las -lactamasas, Disminuye la actividad frente a gram +.

Penicilinas resistentes a -lactamasas

Penicilinas resistentes a -lactamasas

OCH3 H3CO O N O HN S

S
CH3 CH3

CH3 CH3 COOH

HN H2N O O

COOH

Meticilina

Naftilpenicilina

Cl

CH3 H N S N O

CH3 CH3 COOH

Flucloxacilina

Penicilinas: profrmacos y sales

H2N HN O N O O O CH2 C O H3C H3C CH3 S CH3 CH3 O

H2C N HN O N O S CH3 CH3 COOH

Pivampicilina: pivaloil ester de la ampicilina

Metampicilina: formiimida de la ampicilina

Penicilinas: profrmacos y sales

Las sales de bases orgnicas de las penicilinas dan compuestos lipfilos que prolongan la duracin de accin por liberacin sostenida cuando se administra por va IM. Las sales de bases inorgnicas de hidrlisis alcalina dan compuestos muy hidrosolubles.

R NH 2 O N O S CH3 CH3 COO

R HN O N O O O
NH2

CH3 CH3

COO NH

NH2

H2N
Penicilina procanica

Penicilina benzatnica

Inhibidores de -lactamasas - Penem y Clavam

O N O COOH

OH
N O

O O S CH3 CH3 COOH

Acido clavulnico (derivado del clavam)

Sulbactam (derivado del penem)

Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por las -lactamasas. Inhiben irreversiblemente a la enzima -lactamasa inactivndola. Se utilizan en combinacin con penicilinas sensibles a b-lactamasas.

Inhibidores de -lactamasas - Penem y Clavam

Antibiticos betalactmicos - Derivados del Cefm

Primer cefalosporina: Cefalosporina C Desventajas Baja absorcin por va oral (muy polar) Corta vida media Menor potencia Ventajas

Farmacomodulacin de cefalosporinas
Soluciona limitaciones.

Espectro mas amplio que las penicilinas Menos alergenicidad Mayor resistencia al medio cido y b-lactamasas
Introduccin de sustituyentes en 7 : Cefamicinas
O HO H NH2 O H HN N S OCOCH3 COOH

Distintos restos: Normalmente metilos o cloro.

Posicin 7, cambio por distintos restos: Voluminosos y atractores de electrones en posicin a la amida.

Se obtienen profrmacos.

Clasificacin de las cefalosporinas

Generacin 1

Caractersticas Solo activos a gram +

Cambio realizado Posicin 7 y 3 modificada. Posicin 7 y 3 modificadas.

Ejemplos Cefalotina, Cefalexina.

Activos a gram + y algunos gram -

Cefaclor

Resistentes a blactamasas, mayor potencia a gram -

Posicin 7 modificada: a la funcin amida se sustituye por una funcin oximina.

Cefotaxima

Mayor duracin de accin. Mayor efecto antibitico.

Posicin 7 y 3 modificadas. Tambin en a la funcin amida se sustituye por una funcin oximina.

Cefepime

Cefalosporinas, modificadas en posicin 7

H N H N

O S S OCOCH3 COOH N

H N H N O

S OCOCH3 COOH

Cefalotina (1 generacin)

Cefapirina (1 generacin)

La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a b-lactamasas pero disminuye la actividad. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida aumenta la resistencia al medio cido.

Cefalosporinas, modificadas en posicin 7 y 3

NH2 HO H N H O O N S CH3 COOH

H3CO H2N S N

N H N H O O COOH N O N S S CH3 N NH O

Cefadroxilo (2 generacin): Derivados del 3-metilo y 3-cloro aumentan la absorcin oral.

Ceftriaxona (3 generacin): Uso parenteral.

La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupos atractor de electrones en posicin alfa a la amida.

Cefalosporinas, modificadas en posicin 7

Cefoxitina: Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia gram (-).

HN N O

O
OCH3 S O COOH O NH2
La presencia del grupo carbamoiloxi disminuye la velocidad de hidrlisis y por lo tanto la inactivacin.

Cefalosporinas, oximino cefalosporinas.

H3CO H2N S N

N H N H O O COOH N S H3C N

Cefepime (4 generacin) Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia gram (-) Mayor duracin de accin. Mayor efecto antibitico. Como poseen carga fija no pueden ser utilizadas por va oral.

Antibiticos betalactmicos - Derivados del monobactam

R1 HN O

R2 N

R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas.

R4 R3

R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas. R3: Corresponde a un grupo sulfnico. Tambin pueden ser carboxilos. R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustitudo.

NH2 N S O H H3C H3C O N C OH O HN N O O S OH CH3

Aztreonam

Antibiticos betalactmicos - Derivados del carbapenem

Son anlogos de la penicilina. Baja absorcin oral. Amplio espectro de accin. Resistente a betalactamasas. Es inactivado por la ECA (dipeptidasa renal). Se lo administra concomitantemente con un inhibidor de sta enzima para aumentar el tiempo de vida media: Cilastatina. Se postula que el mecanismo de accin es distinto al de las otros betalactmicos.

H OHH H3C N O

S COOH

NH2

H OHH H3C N O

S COOH

NH NH

H OHH H3C N O

S COOH NH

O CH 3 N CH3

Tienamicina

Imipenem Meropenem Profrmaco, con menos toxicidad y Introduccin del grupo mayor estabilidad. voluminosos aumenta resistencia a la dipeptidasa renal.